抑郁障礙臨床研究的基本科學(xué)問題

李凌江

（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，湖南 長沙 410011）

重性抑郁障礙（Major depressive disorder，MDD）俗稱抑郁癥，是抑郁障礙最主要的一個亞類，目前無論國際還是國內(nèi)都對此高度關(guān)注。中國腦計(jì)劃中的疾病腦第一期研究主要涉及三個疾?。豪夏耆税V呆、成年人抑郁癥和青少年孤獨(dú)癥，可見抑郁癥的重要性。那么，抑郁癥的主要問題是什么？從宏觀角度講，幾乎和所有的精神障礙一樣，包含三個問題：第一，缺少客觀診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前抑郁癥的診斷還是根據(jù)現(xiàn)象學(xué)、即臨床表現(xiàn)來診斷，在對臨床表型的判斷中，會混雜很多主觀因素，信度不足。第二，缺少根治方法。當(dāng)前的治療方法主要是對癥，雖然有效，但結(jié)局并不令人滿意。第三，病理機(jī)制不清。這是最根本的問題，為什么會患抑郁癥？大腦中究竟發(fā)生了什么？目前尚不清楚，假說很多，但都還沒有最后的結(jié)論［1］。以上三個問題導(dǎo)致目前抑郁癥的臨床診治面臨重重困擾。在此重點(diǎn)討論抑郁癥診斷和治療這兩個領(lǐng)域中目前比較前沿的觀念、研究結(jié)果及困擾。

1 診 斷

目前國際上大多數(shù)國家公認(rèn)的主流精神疾病診斷分類有兩大體系，一是美國的DSM系統(tǒng)，另一個是WHO的ICD系統(tǒng)。這兩個系統(tǒng)在精神障礙診斷分類中基本相同，但唯有一個大類不一樣，即情緒障礙或者稱為心境障礙。在DSM-5中，情緒障礙一個是雙相障礙，一個是抑郁障礙，二者是完全分開的兩個大類，就是說它們在類別上幾乎是獨(dú)立的；但在ICD-11中，抑郁障礙與雙相障礙同歸于心境障礙，即抑郁障礙是心境障礙中的一個亞類。這說明抑郁障礙是一類非常有爭論性的障礙，同樣也說明按照癥狀學(xué)來診斷，抑郁障礙在診斷歸屬上也容易產(chǎn)生分歧。2019年的一項(xiàng)研究顯示［2］，20世紀(jì)70年代到90年代主要是從神經(jīng)生化的角度研究生物標(biāo)記物的分類，20世紀(jì)90年代以后，就擴(kuò)展到從心理學(xué)特質(zhì)、影像學(xué)、遺傳學(xué)的角度來研究分類，并希望找到一些穩(wěn)定的標(biāo)記物作為診斷依據(jù)，但至今為止還沒有最后的結(jié)論。2015年以后，影像學(xué)研究越來越多，2016年的一項(xiàng)研究［3］提出，根據(jù)靜息態(tài)下6種神經(jīng)環(huán)路的模式將抑郁障礙分成8個亞類，且作者認(rèn)為這樣的分類下疾病的臨床表現(xiàn)也不一樣。這個問題值得思考，如果磁共振將來能夠作為診斷工具，那么有可能其信度就比根據(jù)癥狀來分類更穩(wěn)定、一致性更好。2017年的一篇文章［4］報(bào)道，使用fMRI評估1 188例抑郁癥患者，根據(jù)影像學(xué)特點(diǎn)，采用機(jī)器學(xué)習(xí)分類方法將其分成4個類型，這4個類型的臨床表型也不一樣。最重要的是根據(jù)TMS治療的反應(yīng)，作者發(fā)現(xiàn)第一類和第三類患者的治療反應(yīng)較好，第二類和第四類患者的治療反應(yīng)較差。說明這種分型確實(shí)是有類別的特點(diǎn)，否則患者的治療反應(yīng)應(yīng)該是一樣的，或者邊界是模糊的。這也提示，磁共振或其他的影像學(xué)工具可能有助于在臨床工作中找到一些具有診斷意義的標(biāo)記物，來提高分類的精準(zhǔn)性。但是根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果進(jìn)行分類仍存在很多問題，目前有一些瓶頸沒有突破。第一，特異性不明顯，比如抑郁癥、雙相障礙、焦慮癥有很多共同特點(diǎn)，包括前額葉、邊緣系統(tǒng)、海馬杏仁核等都存在問題。第二，分析方法不穩(wěn)定，采用不同的方法分析同一個資料，結(jié)果不一致。不同參數(shù)、不同設(shè)備、不同時(shí)間得出的結(jié)果存在差別，這種對結(jié)果穩(wěn)定性的干擾因素目前尚無法完全排除。且目前尚無公認(rèn)的判斷正常大腦的標(biāo)準(zhǔn)，更何況抑郁障礙本身就有異源性，如有的抑郁障礙患者伴焦慮，有的伴有精神病性癥狀，有的是憂郁型特點(diǎn)，還有患者抑郁障礙特征不典型，有很多不同的亞類。這些臨床表型的混雜性也給尋找診斷標(biāo)記物帶來困擾［1］。當(dāng)然，臨床工作是希望不管磁共振還是其他影像學(xué)都能夠有穩(wěn)定的分析方法，故尋找一些診斷標(biāo)記物可能是有意義的。如果診斷的問題未解決，研究樣本的異質(zhì)性高，實(shí)際上也會影響機(jī)制研究和新藥開發(fā)等。

2 治 療

2.1 藥物治療

目前抑郁癥的治療有三大方法，其中最重要的是藥物治療。不管是輕度、中度還是重度抑郁，均可使用藥物治療。2009年的一項(xiàng)研究［5］對20世紀(jì)80年代到2007年抑郁障礙臨床藥物研究進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，20世紀(jì)80年代和90年代均有50%的患者治療有效，2000年以后依然還是有50%的患者治療有效，三十多年間，安慰劑效應(yīng)從30%上升到了40%，但其中有一個穩(wěn)定的結(jié)果，就是藥物治療有效率高于安慰劑，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明藥物治療是有效的。2017年美國的一項(xiàng)研究［6］把FDA的200項(xiàng)研究（包括發(fā)表和未發(fā)表的文獻(xiàn)）進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，接受目前所有的藥物足療程治療后，三分之一以上的患者對現(xiàn)有的藥物治療甚至包括認(rèn)知治療均無反應(yīng)。這些患者有什么特點(diǎn)？為什么治療無反應(yīng)呢？是神經(jīng)遞質(zhì)的問題，還是病理機(jī)制不同？這些問題值得思考。這項(xiàng)研究還有一個結(jié)果，可能對臨床醫(yī)生有所啟迪：初始治療有效的平均時(shí)間是5.7周，臨床治愈的平均時(shí)間是6.7周，所以在臨床工作中切勿“急于求成”，如治療兩周就換一種藥，甚至一周就換一種藥，最后可能導(dǎo)致的后果是，即使把所有的藥都嘗試了，卻也找不到一種有效的藥。這就是為什么現(xiàn)在主流的抑郁障礙治療指南基本都提到治療4周以上才調(diào)整治療方案。

2.2 心理治療

目前關(guān)于抑郁障礙心理治療的研究也較多。2021年的一項(xiàng)研究［7］顯示，認(rèn)知行為治療、人際關(guān)系治療、精神動力學(xué)治療以及行動激活療法等幾乎目前所有推薦的抑郁癥的心理治療方法，均優(yōu)于等候治療和一般的關(guān)注，不同方法之間的效果雖有一些差別，但差距并不大，說明心理治療是有效的，而且這些心理治療方法的可接受性差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2020年的一項(xiàng)研究［8］結(jié)果顯示，不管單用心理治療還是單用藥物治療，其效果均不如藥物治療聯(lián)合心理治療。輕中度的抑郁癥患者可以單用心理治療，但對于重度抑郁癥患者，則不太主張單用心理治療。因此，精神科醫(yī)生要學(xué)習(xí)心理治療，心理治療師也需要了解精神醫(yī)學(xué)知識。聯(lián)合治療是一個非常重要的值得關(guān)注的話題。

2.3 物理治療

物理治療也是目前抑郁障礙研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。在物理治療興起的眾多原因中，一個非常重要的原因就是藥物治療和心理治療有一點(diǎn)“江郎才盡”的感覺，如前所述，有三分之一的患者治療無效，所以，在物理治療領(lǐng)域?qū)ふ倚碌姆椒ǎ苯硬捎靡恍┪锢淼姆椒ㄕ{(diào)控患者神經(jīng)精神的變化，從ECT到現(xiàn)在的TMS、DBS、tDCS、迷走神經(jīng)刺激技術(shù)、三叉神經(jīng)刺激技術(shù)等，都是通過刺激這些神經(jīng)的某些神經(jīng)元、神經(jīng)核團(tuán)或神經(jīng)環(huán)路來改善抑郁癥狀。從臨床研究的證據(jù)來看，這些方法似乎都有效［9］，物理治療成為難治性抑郁障礙最后的“救命稻草”。但真正用于臨床抑郁癥的治療目前主要還是ECT和TMS，后起的這些物理治療方法的效果仍然不如ECT。然而，這些物理治療方法為什么有效？目前并不十分清楚。

關(guān)于物理治療目前有很多高質(zhì)量的研究證據(jù)［4］，如短時(shí)3分鐘采用不同波段進(jìn)行治療等于30分鐘的療效，聯(lián)用不同的物理治療方法對抑郁癥、焦慮癥、強(qiáng)迫癥、睡眠障礙等，尤其是相對偏功能性的輕度精神障礙進(jìn)行治療，效果比較突出。一項(xiàng)關(guān)于tDCS的研究結(jié)果［10］顯示，tDCS的療效優(yōu)于安慰劑，但不如西酞普蘭?？傮w來說，關(guān)于物理治療效果的研究陽性結(jié)果較多，物理治療的神經(jīng)調(diào)控領(lǐng)域值得高度關(guān)注。

3 新藥研發(fā)

如前所述，現(xiàn)有的治療方法對三分之一的抑郁障礙患者效果不佳，所以需要尋找一些作用于新靶點(diǎn)的抗抑郁藥物，如谷氨酸類藥物、阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑、膽堿能調(diào)節(jié)劑、抗炎劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑、加壓素拮抗劑和神經(jīng)再生促進(jìn)劑等［11］。目前已經(jīng)上市的兩個新藥，一是GABAA受體的變構(gòu)劑，有理論認(rèn)為圍產(chǎn)期婦女GABAA受體減少，生產(chǎn)后如果恢復(fù)不及時(shí)，可能導(dǎo)致產(chǎn)后抑郁，GABAA受體的變構(gòu)劑則可用于調(diào)節(jié)。研究結(jié)果顯示其效果明確，靜脈給藥，治療第一天就可產(chǎn)生效果，且療效可維持30天。目前正在研發(fā)GABAA受體變構(gòu)劑的口服劑，起效可能相對較慢［12-13］，其療效差異表現(xiàn)在治療半個月以后，比SSRIs類藥物的治療效果好，且不良反應(yīng)相對較少。二是氯胺酮，20年前的一位精神科醫(yī)生對7名患者靜脈給藥，發(fā)現(xiàn)其起效很快，7名患者在2～3天內(nèi)癥狀改善明顯，且效果優(yōu)于安慰劑組［14-15］。后來右旋氯胺酮被發(fā)現(xiàn)，鼻噴劑于2019年上市，但目前尚未在中國上市，還是很期待的。對于臨床上很多難治性抑郁癥患者和急性期抑郁癥患者，若能夠快速給予有效的抗抑郁治療，可增加患者的治療信心，然后再等待其他的抗抑郁藥物起效。

與免疫系統(tǒng)有關(guān)的抗炎問題，目前有很多研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者炎性因子水平增高［16］，但它與影像學(xué)診斷研究一樣，特異性不強(qiáng)。實(shí)際上所有的疾病都會產(chǎn)生免疫系統(tǒng)的變化，精神分裂癥和雙相障礙患者的免疫系統(tǒng)變化差異不大，沒有特異性，但有一些研究思路值得關(guān)注：如果抑郁癥患者體內(nèi)炎性因子水平增高，如IL-6水平增高，則患者對抗抑郁藥物治療無反應(yīng)的可能性增加［17］，由此引出的問題是：如果對體內(nèi)炎性因子水平增高的抑郁癥患者同時(shí)給予抗炎治療，是否可增加抗抑郁藥的療效呢？Kappelmann等［18］研究表明，抗炎因子確實(shí)可以改善抑郁癥，有低到中等程度的療效。因此，能否采用一些非甾體抗炎藥治療炎性因子水平增高的抑郁癥，從而提高抗抑郁藥的療效？

本文由陳霞編輯根據(jù)李凌江教授在上海市醫(yī)學(xué)會心身醫(yī)學(xué)分會學(xué)術(shù)年會上的演講整理成文。