性別在射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭中的差異及相關(guān)機(jī)制

鄧哲 梁鳳楚 吳爵非

(南方醫(yī)科大學(xué)附屬南方醫(yī)院心血管內(nèi)科，廣東 廣州 510515)

射血分?jǐn)?shù)保留性心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)是一個日益增長的公共衛(wèi)生問題，約占所有心力衰竭(heart failure，HF)的50%，已成為HF的主要類型，而且隨著人口老齡化和人類疾病譜的演化，其趨勢還在進(jìn)一步加劇[1]。HFpEF的發(fā)病機(jī)制是多因素的，可能與微血管功能障礙、心臟功能、動脈血液動力學(xué)異常、動脈異常擴(kuò)張、炎癥、肺動脈高壓和神經(jīng)內(nèi)分泌激素異常等有關(guān)[2]。男性患射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的風(fēng)險比女性高，男性約占HFrEF患者的60%，而在HFpEF患者中，女性與男性占比約為2∶1[3-4]。在諸多研究中發(fā)現(xiàn)，患HFpEF的女性通常年齡更大，更容易合并肥胖和糖尿病，舒張功能障礙更明顯。但在HFpEF的治療上，相對于男性患者來說，女性患者心血管事件死亡風(fēng)險和住院率往往更低。故文章分析了男女性在病理生理、高危因素、治療和預(yù)后上的差異，以明確HFpEF在性別上的差異個性化治療。

1 HFpEF的發(fā)病機(jī)制

HFpEF的發(fā)病機(jī)制可能是多因素的，心臟以及外周因素都可能與HFpEF發(fā)病相關(guān)。

1.1 心臟結(jié)構(gòu)與功能(舒張功能障礙、向心性重構(gòu))

健康的女性和男性有明顯不同的左心室尺寸和功能，即使在綜合了體表面積也是如此。女性的左心室腔較小，左心室每搏量較低，變時性功能不全可能是導(dǎo)致女性比男性HFpEF患者峰值耗氧量減少的關(guān)鍵因素。女性的收縮期和舒張期左心室硬度也比男性高，這些差異隨著年齡的增長而加劇[5]。在運(yùn)動時，女性左心室舒張期硬度增強(qiáng)，變時性和收縮儲備減少，導(dǎo)致運(yùn)動不耐受。盡管女性的整體射血分?jǐn)?shù)較高，但隨著年齡的增長，其收縮期長軸收縮速度減慢更快，更易發(fā)生舒張功能障礙。

1.2 體循環(huán)(動脈-心室偶聯(lián)、微循環(huán)障礙)

HFpEF患者的全身血管系統(tǒng)存在著性別差異，女性動脈順應(yīng)性較低，動脈硬度更高，脈壓更高[5]。動脈硬化通常伴隨著左心室收縮硬度的增加而增加，以維持動脈-心室偶聯(lián)比和整體心臟效率。男性的動脈-心室偶聯(lián)功能隨年齡的增長而不變，女性隨著年齡的增長而下降[3]；這可能是老年女性對HFpEF易感的原因，因為運(yùn)動時失去動脈-心室偶聯(lián)儲備是HFpEF的一個顯著特征。此外，75%的HFpEF患者存在冠狀動脈微血管功能障礙，女性有更高的冠狀動脈微血管疾病患病率，這不僅會造成全身血管阻力增加，還可能直接導(dǎo)致心肌肥大和纖維化，并影響肺毛細(xì)血管楔壓[6]。

1.3 肺動脈高壓

肺動脈高壓是HFpEF的重要病理生理和臨床特征。女性更易患特發(fā)性肺動脈高壓，患病率是男性的4倍。在一項試驗中發(fā)現(xiàn)[7]，快速生理鹽水負(fù)荷期間，老年女性的肺毛細(xì)血管楔壓比男性增加得更多，其與右房壓力的增加有關(guān)，這可能表明女性的左心室舒張功能相對受損，血流介導(dǎo)的肺動脈擴(kuò)張儲備較小。表明在肺血管重塑和反應(yīng)性方面存在潛在的性別差異。

2 HFpEF的高危因素

2.1 糖尿病與肥胖

糖尿病在HFpEF中的患病率約為45%[8]，糖尿病不僅是HF常見而重要的共病，而且還會引起不良的心血管效應(yīng)，如促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化、心肌重構(gòu)、冠狀動脈微循環(huán)障礙和內(nèi)皮功能障礙等。在Framingham Study中[9]，相對于男性來說，糖尿病是女性發(fā)生HF的一個更重要的危險因素，使女性HF風(fēng)險增加4倍，男性增加2倍。

肥胖是HFpEF更強(qiáng)的風(fēng)險因素，而且在女性中更明顯。中心性肥胖(內(nèi)臟肥胖癥)在絕經(jīng)后的女性中更為普遍，體質(zhì)量指數(shù)每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，發(fā)生HFpEF的風(fēng)險就會增加34%。肥胖和代謝綜合征更易導(dǎo)致女性舒張功能障礙。

2.2 高血壓

中國HF的病因中，原發(fā)性高血壓比重逐漸升高[10]。在一項隊列研究中，高血壓女性患HF的風(fēng)險比男性高(女性升高三倍，男性升高兩倍)[11]。女性的外周和中心血壓比男性更高，這導(dǎo)致了包括左心室肥厚在內(nèi)的更大的終末器官損害，女性向心性肥厚更多。

2.3 缺鐵與貧血

缺鐵與貧血在HF中很常見，缺鐵會影響免疫反應(yīng)、心肌細(xì)胞新陳代謝和氧化應(yīng)激，并且與HF患者的癥狀和預(yù)后相關(guān)。在一項1 197例HF患者的研究中[12]，缺鐵的總患病率為53%，缺鐵的患者出現(xiàn)HF住院的風(fēng)險和全因死亡率顯著更高。貧血與較高的住院和長期死亡率以及HF患者的生活質(zhì)量下降有關(guān)。在COACH研究的亞分析中，女性貧血的發(fā)生率是男性的兩倍多(56% vs 26%)[13]；在一項前瞻性觀察研究中，女性是缺鐵的獨立預(yù)測因子[14]。

2.4 免疫功能與炎癥

HFpEF患者表現(xiàn)出慢性心肌炎癥的跡象，而炎癥被認(rèn)為是HFpEF重要病理生理改變，血清炎癥因子的升高預(yù)示著臨床預(yù)后的惡化[15]。已有大量研究表明炎癥與人類舒張功能障礙和HFpEF相關(guān)。在自身免疫性疾病中，特別是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中可發(fā)現(xiàn)免疫反應(yīng)增強(qiáng)與HFpEF易感性有關(guān)。此外，女性能建立更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，其缺點是女性的促炎基因表達(dá)較高，炎性細(xì)胞因子水平較高，總體上全身炎癥加劇，女性的C反應(yīng)蛋白水平高于男性[16]。此外，大量偏向于女性的基因編碼心臟組織中的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致女性心肌中炎癥途徑的增強(qiáng)。

2.5 性激素

女性絕經(jīng)后，雌二醇和性激素結(jié)合球蛋白突然下降，睪酮下降較為緩慢。較高的睪酮/雌二醇比值與發(fā)生心血管疾病、冠心病和HF事件的風(fēng)險增加相關(guān)[16-17]。在一項隨訪9年的研究中發(fā)現(xiàn)[18]，雄激素水平越高，左心室質(zhì)量增加越多，女性的質(zhì)量體積比增加更多[左心室結(jié)構(gòu)的改變，如左心室向心性重構(gòu)(即質(zhì)量體積比增加)，是發(fā)生HFpEF的危險標(biāo)志]。雌二醇可拮抗雄激素所引起的向心性重構(gòu)，因此絕經(jīng)時雌二醇的突然丟失可能是老年女性左心室向心性重構(gòu)和增加HFpEF風(fēng)險的重要因素。

2.6 女性特殊疾病

女性還面臨著獨特的生理挑戰(zhàn)，特別是懷孕，這會影響心肌的結(jié)構(gòu)和功能。懷孕是一種心血管系統(tǒng)的“壓力測試”，既可能暴露潛在的心血管疾病，也可能改變女性的心血管系統(tǒng)、內(nèi)皮功能和炎癥狀況，從而更容易發(fā)生HF。在對710例婦女進(jìn)行的多變量logistic回歸分析中，生育次數(shù)與舒張功能障礙之間存在相關(guān)性，當(dāng)生育次數(shù)>4胎，左心室舒張功能不全發(fā)生率是未生育組的21倍[18]。這一證據(jù)可能提示，反復(fù)妊娠后心肌或動脈重構(gòu)的內(nèi)在因素可能易導(dǎo)致未來的舒張功能障礙。

子癇前期與重大的長期心血管疾病有關(guān)，特別是會使未來的HF風(fēng)險增加4倍[19]。左心室重塑和舒張功能障礙是先兆子癇的公認(rèn)特征。產(chǎn)后6～12個月可持續(xù)左心室重塑和舒張功能障礙，會使隨后2年內(nèi)發(fā)展為高血壓的風(fēng)險增加15倍[20]。

3 治療與預(yù)后

在藥代動力學(xué)和藥效學(xué)方面存在重要的性別差異，導(dǎo)致藥物對HF的治療存在不同反應(yīng)。藥理學(xué)研究表明，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑和β受體阻滯劑的最大血漿濃度在女性中可高達(dá)男性的2.5倍。女性較高血漿濃度的藥代動力學(xué)性別差異可能與身體成分的差異有關(guān)，體脂比例較高和體表面積較小導(dǎo)致較低的腎小球和肝臟濾過率，這會減緩藥物清除，并進(jìn)一步提高血漿濃度[21]。藥代動力學(xué)性別差異不僅導(dǎo)致女性血藥濃度升高，而且在藥效學(xué)參數(shù)上也可觀察到臨床效果的不同，如在β受體阻滯劑的研究中，即使男性和女性使用相似的劑量，女性的心率和血壓的下降幅度也更大[22]。

在HFpEF患者中，結(jié)合CHARM-Preserved、I-PRESERVE和TOPCA T-Americas研究發(fā)現(xiàn)[23]，女性年齡較大，肥胖和高血壓較多，女性的充血癥狀更多，生活質(zhì)量更差。盡管如此，女性的主要結(jié)果風(fēng)險較低，心血管死亡風(fēng)險也較低，但HF首次住院率無差異。

目前規(guī)模最大的HFpEF試驗PARAGON-HF試驗結(jié)果表明在射血分?jǐn)?shù)≥45%的HF患者中，沙庫巴曲纈沙坦鈉[一種血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ANRI)]并不能顯著降低因HF和心血管原因死亡的總住院率[24]。但在亞組分析中[25]，女性比男性受益更大，女性心血管病死亡的可能性和因HF住院的總?cè)藬?shù)減少了27%，但對男性無影響。對于主要結(jié)果，女性的主要結(jié)果風(fēng)險較低(女性：HR=0.73，95%CI0.59～0.90；男性：HR=1.03 95%CI0.84～1.25)，總住院率也較低(女性：HR=0.67，95%CI0.53～0.85；男性：HR=1.07，95%CI0.85～1.34)。ANRI的益處是HF住院時間的減少。ANRI和纈沙坦之間的不良事件在女性和男性中的差異是相似的。與纈沙坦相比，ANRI似乎更能降低女性HF住院的風(fēng)險。即使在調(diào)整了包括左室射血分?jǐn)?shù)在內(nèi)的其他因素后，也存在性別差異。其原因可能如下。

(1)在藥代動力學(xué)上，存在著性別差異。已有藥物研究表明，女性給藥劑量相似時，藥理作用可能更明顯，不能排除是否因為藥物濃度及藥物作用的差異致使女性對治療更敏感，但ANRI引起的不良事件在女性和男性中的差異是相似的。

(2)女性容易出現(xiàn)微循環(huán)障礙，合并肥胖、糖尿病和高血壓較多。腦啡肽酶抑制劑可防止許多血管活性肽的降解，利鈉肽可刺激利尿，促進(jìn)血管擴(kuò)張，可能有抗纖維化的作用，除可引起血壓降低外，還可減少容量負(fù)荷和肺動脈壓。此外，腦啡肽酶抑制劑還包括減少胰高血糖素降解的作用，其對糖尿病具有有益影響。

(3)在相同年齡，女性的收縮期和舒張期左心室硬度也比男性高。在運(yùn)動時，女性左心室舒張期硬度、變時性和收縮儲備減少，女性HFpEF患者可能左心室收縮期功能障礙更明顯，而ANRI已被證實對HFrEF患者有效，特別是射血分?jǐn)?shù)在兩種性別中都隨著年齡的增長而增加，女性表現(xiàn)得更為明顯，女性HFpEF的診斷標(biāo)準(zhǔn)是否應(yīng)該和男性一樣定義為射血分?jǐn)?shù)≥50%也存在爭議。

(4)女性HFpEF患者腎小球濾過率和N末端腦鈉肽前體較男性低。沙庫巴曲代謝為活性產(chǎn)物L(fēng)BQ657抑制腦啡肽酶，增加利鈉肽水平，從而起到治療作用，而52%～68%沙庫巴曲(主要作為LBQ657)經(jīng)尿液排出，女性HFpEF患者腎小球濾過率較低，與輕度腎功能損傷相比，中度和重度的LBQ657暴露量分別為1.4和2.2倍，這可能會導(dǎo)致女性治療效果更好。沙庫巴曲可增加利鈉肽水平，使得作用效果更好，但這需進(jìn)一步研究。

4 總結(jié)

HFpEF表現(xiàn)出明顯的性別差異，不僅體現(xiàn)在流行病學(xué)上，在高危因素以及治療上常表現(xiàn)出更明顯的差異。在診斷HFpEF上，女性射血分?jǐn)?shù)是否應(yīng)界定于≥50%，也是值得探討的，老年女性常常有更高的射血分?jǐn)?shù)。女性患HFpEF概率更高，由于心臟結(jié)構(gòu)和功能、外周血管、內(nèi)分泌激素、懷孕和子癇等因素，使得女性患HFpEF年齡更大(絕經(jīng)后)，肥胖、高血壓和缺鐵較多。女性主要表現(xiàn)在微循環(huán)的改變、舒張功能障礙上，并且女性的充血癥狀更多，生活質(zhì)量更差。但在HFpEF治療上，女性表現(xiàn)出更好的預(yù)后，心血管死亡和再住院率明顯低于男性患者。HFpEF的有效治療尚不明確，而現(xiàn)在很多關(guān)于HF的研究中，常常忽略性別對于治療效果的影響，女性的代表性不足，所以使得在HF患者的管理和治療上往往不如人意。