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    預(yù)充注射器相關(guān)產(chǎn)品的評(píng)價(jià)重點(diǎn)

    2021-12-04 21:28:42
    醫(yī)療衛(wèi)生裝備 2021年5期
    關(guān)鍵詞:灌裝硅油注射器

    任 英

    (國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心,北京100081)

    0 引言

    目前,預(yù)充注射器相關(guān)產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)外醫(yī)療領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。預(yù)充注射器是指在注射器中灌裝藥液、凝膠等灌注物,醫(yī)護(hù)人員或患者可以直接使用的一類(lèi)新型產(chǎn)品,又稱(chēng)為預(yù)灌封注射器。預(yù)充注射器使用簡(jiǎn)便,使用時(shí)無(wú)需進(jìn)行傳統(tǒng)配藥操作,有助于降低配藥劑量差錯(cuò),提高用藥的準(zhǔn)確性和療效。對(duì)于小劑量使用的疫苗等產(chǎn)品來(lái)說(shuō),還可以提高藥物使用率,減少藥液浪費(fèi)。

    從產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成和給藥途徑來(lái)看,預(yù)充注射器產(chǎn)品不僅與藥液長(zhǎng)期接觸,還直接或間接接觸人體血液、組織等,用于疫苗、生物制品、美容產(chǎn)品等方面,涉及眼科、婦科、骨科等多個(gè)科室,是一類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療產(chǎn)品。因此,預(yù)充注射器產(chǎn)品的有效性和安全性問(wèn)題是評(píng)價(jià)的關(guān)注重點(diǎn)。本文主要對(duì)預(yù)充注射器的裝載性能、注射功能、生產(chǎn)工藝等方面的重點(diǎn)評(píng)價(jià)項(xiàng)目進(jìn)行介紹,并對(duì)其發(fā)展趨勢(shì)進(jìn)行展望[1-2]。

    1 預(yù)充注射器的裝載性能評(píng)價(jià)

    預(yù)充注射器的主要功能為裝載和注射。一方面,預(yù)充注射器與灌注的物質(zhì)直接接觸,其質(zhì)量、安全性能、與灌注物之間的相容性等都對(duì)產(chǎn)品具有十分重要的影響。同時(shí),預(yù)充注射器還在貯存、運(yùn)輸、使用等環(huán)節(jié)起到保護(hù)作用,以確保灌注物的穩(wěn)定性。另一方面,預(yù)充注射器具有注射功能,需要在推注作用力、劑量準(zhǔn)確性等方面進(jìn)行嚴(yán)格把控,才能滿(mǎn)足其使用性能。

    1.1 相容性

    溶液劑、注射液與包裝發(fā)生相互作用的可能性較高,風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)高,因此應(yīng)特別注意進(jìn)行灌注物與包裝的相容性研究。與傳統(tǒng)的藥品包裝材料不同,預(yù)充注射器與灌注物直接接觸的組件和材質(zhì)更為復(fù)雜和多樣,灌注物與預(yù)充注射器的相容性研究是此類(lèi)產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)和技術(shù)審評(píng)中的重點(diǎn)內(nèi)容[3]。

    玻璃是一種常見(jiàn)的預(yù)充注射器管身材料,主要以Ⅰ型硅硼玻璃較為常見(jiàn)。在開(kāi)展相容性研究時(shí),首先應(yīng)明確玻璃的成分,其通常含有二氧化硅、三氧化二硼、三氧化二鋁、氧化鈉、氧化鉀、氧化鈣、氧化鎂等。為了調(diào)整玻璃的耐熱性、力學(xué)性能、光學(xué)性能等,還會(huì)添加氧化鋅、氟化物、氧化銻以及鐵、錳、鈦等過(guò)渡金屬氧化物等。除此之外,還需考慮玻璃注射器在生產(chǎn)加工過(guò)程中產(chǎn)生的其他雜質(zhì)。例如在注射器前端圓錐頭的成型過(guò)程中,為了使孔保持敞開(kāi)并固定內(nèi)徑,在加工過(guò)程中插入鎢釘。隨著鎢釘?shù)哪p,氧化鎢等雜質(zhì)會(huì)留存在注射器表面。有研究表明氧化鎢會(huì)與灌裝的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用,引起蛋白質(zhì)變性失活[4]。

    相比玻璃注射器,塑料注射器具有質(zhì)量輕、易于注塑成型、不易破碎等優(yōu)點(diǎn)。環(huán)烯烴聚合物(cyclo olefin polymer,COP)和環(huán)烯烴共聚物(copolymers of cycloolefin,COC)材料的疏水性很強(qiáng),可以避免灌注物在注射器內(nèi)壁附著。此外,聚丙烯(polypropylene,PP)等材料也被用于預(yù)充注射器的制造。但是由于價(jià)格高昂、生產(chǎn)工藝復(fù)雜等因素,塑料注射器尚未完全取代玻璃注射器。因此,在研究塑料注射器與灌注物的相容性時(shí),一般在一定條件下開(kāi)展遷移試驗(yàn),以獲得浸出物信息[5]。在分析浸出物種類(lèi)和含量的基礎(chǔ)上開(kāi)展必要的安全性分析,若浸出物種類(lèi)不能完全確定,則可以通過(guò)毒理學(xué)關(guān)注閾值評(píng)估相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)[6]。同時(shí),還需關(guān)注注射器對(duì)灌注物相關(guān)成分的吸附風(fēng)險(xiǎn)。

    除注射器的主要材質(zhì)外,還應(yīng)關(guān)注活塞、針座、針尖等直接與灌注物直接接觸材質(zhì)的相容性。例如用于注射器活塞制造的橡膠、活塞涂層[7]、用于預(yù)充注射器潤(rùn)滑的硅油及用于針尖粘接的黏合劑等。以硅油為例,硅油是調(diào)節(jié)預(yù)充注射器啟動(dòng)力和滑動(dòng)力的主要物質(zhì),硅油的成分、含量和分布是影響產(chǎn)品最終性能的重要因素。一般通過(guò)在灌注物中添加硅油,利用監(jiān)測(cè)微米級(jí)顆粒的形成、界面張力、Zeta電位等手段研究硅油和灌注物之間的相互作用。此外,可以通過(guò)工藝調(diào)整等途徑提高硅油與預(yù)充注射器、灌注物的相容性。例如,使用可移動(dòng)噴嘴式生產(chǎn)工藝代替固定噴嘴式生產(chǎn)工藝進(jìn)行硅油涂布,可以將硅油使用量降低15%以上,還可以提高硅油的均勻程度[8]。

    1.2 密封性

    良好的密封性是保證預(yù)充注射器產(chǎn)品安全有效的必要條件,泄漏問(wèn)題將導(dǎo)致嚴(yán)重的產(chǎn)品缺陷。泄漏可能導(dǎo)致灌注物蒸發(fā)、液體滲出等產(chǎn)品損失,也可能導(dǎo)致灌裝成分被污染、無(wú)菌性喪失,還可能對(duì)產(chǎn)品處理人員造成接觸傷害。對(duì)于預(yù)充注射器,泄漏通常發(fā)生在組件裂縫、組件針孔、密封件缺陷等處。

    產(chǎn)品的密封性驗(yàn)證應(yīng)貫穿包裝開(kāi)發(fā)驗(yàn)證、常規(guī)生產(chǎn)和已上市產(chǎn)品監(jiān)測(cè)等過(guò)程,覆蓋產(chǎn)品的全部生命周期。傳統(tǒng)的驗(yàn)證方法為微生物挑戰(zhàn)方法和染料浸入方法。這2種方法簡(jiǎn)便易行,但是均為破壞性方法,不能完全檢出小于20μm的小尺寸缺陷。故在密封性驗(yàn)證方面可以采用高壓放電法、真空衰減法和激光頂空分析法等無(wú)損、定量、高精度的新型密封性驗(yàn)證方法。在開(kāi)展密封性驗(yàn)證時(shí),可以結(jié)合注射器材質(zhì)、結(jié)構(gòu)和最大容許泄漏量綜合選擇適用的驗(yàn)證方法。此外,還應(yīng)關(guān)注預(yù)充注射器受到的側(cè)向、軸向和正向壓力以及負(fù)壓條件下活塞或密封圈處出現(xiàn)泄漏的可能性[9]。

    2 預(yù)充注射器的注射功能評(píng)價(jià)

    2.1 滑動(dòng)性能

    設(shè)計(jì)合適的滑動(dòng)性能是滿(mǎn)足預(yù)充注射器注射功能的重要指標(biāo)。一般來(lái)說(shuō),以恒定速度推動(dòng)注射器的活塞向前運(yùn)動(dòng),通過(guò)記錄施加在推桿上的軸向力來(lái)衡量產(chǎn)品的滑動(dòng)性能?;钊麖撵o止?fàn)顟B(tài)到滑動(dòng)狀態(tài)的初始力稱(chēng)為啟動(dòng)力,具有驟升驟降的特點(diǎn)。在活塞滑動(dòng)過(guò)程中推動(dòng)力較為恒定,一般選擇滑動(dòng)平均力和滑動(dòng)最大力作為性能指標(biāo)。手動(dòng)注射產(chǎn)品和自動(dòng)注射產(chǎn)品、一次注射產(chǎn)品和多次注射產(chǎn)品、帶針產(chǎn)品和不帶針產(chǎn)品在滑動(dòng)性能上的要求有所差異,需要結(jié)合具體產(chǎn)品的臨床用途進(jìn)行確定。注射器的滑動(dòng)性能一般與其公稱(chēng)容量有關(guān),公稱(chēng)容量越小,啟動(dòng)力和平均力越低,同時(shí)還與推注速度、推注液體的黏度、環(huán)境溫度等因素有關(guān)。傳統(tǒng)的手動(dòng)注射器要求體積小于2 mL的注射器在(100±5)mm/min推注速度下最大初始力小于10 N,最大平均力小于5 N。在開(kāi)展預(yù)充注射器相關(guān)產(chǎn)品的滑動(dòng)性能比較研究時(shí),應(yīng)注意不同實(shí)驗(yàn)條件對(duì)最終結(jié)果的影響[9]。

    2.2 適配性

    預(yù)充注射器與共同使用產(chǎn)品的適配性和兼容性風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。當(dāng)出現(xiàn)適配性問(wèn)題時(shí),有可能導(dǎo)致給藥失敗或延遲給藥,對(duì)患者造成嚴(yán)重的甚至不可逆的傷害[10]。

    預(yù)充注射器錐頭部位通常需要與其他產(chǎn)品連接并配合使用,常見(jiàn)的適配產(chǎn)品(例如無(wú)針靜脈輸液系統(tǒng)、針頭等)應(yīng)符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。雖然注射器和接頭的尺寸均執(zhí)行其適用的標(biāo)準(zhǔn),但是兩者在實(shí)際連接過(guò)程中還會(huì)出現(xiàn)針頭堵塞、斷裂、漏液等情況[10]。因此,在預(yù)充注射器尺寸設(shè)計(jì)初期就應(yīng)考慮兼容性要求,推薦采用鎖定式魯爾接頭。此外,還有一類(lèi)預(yù)充注射器需要與特殊的導(dǎo)管、針頭等組件配合使用,此類(lèi)組件產(chǎn)品一般與預(yù)充注射器共同包裝和銷(xiāo)售。

    部分預(yù)充注射器還需要與注射筆配合使用,不僅應(yīng)開(kāi)展裝配性能、抗跌落性能、注射劑量、推注力、注射時(shí)間等驗(yàn)證,還應(yīng)考慮注射過(guò)程中可能存在的針頭與注射器分離等問(wèn)題[11]以及液體黏度、流體受到的阻力和剪切力等是否影響灌注物的性能。

    2.3 劑量準(zhǔn)確性

    注射劑量準(zhǔn)確性是確保預(yù)充注射器產(chǎn)品安全有效的重要技術(shù)指標(biāo),注射劑量不準(zhǔn)確不僅會(huì)導(dǎo)致達(dá)不到預(yù)期療效,甚至可能危及生命。

    手動(dòng)注射的預(yù)充注射器產(chǎn)品對(duì)劑量準(zhǔn)確性要求相對(duì)較低,使用時(shí)一般通過(guò)注射器器身標(biāo)注的刻度標(biāo)尺確定劑量。此類(lèi)產(chǎn)品主要通過(guò)容量允差、殘留容量、分度值等參數(shù)進(jìn)行限定,需注意注射器在豎直正置和豎直倒置條件下活塞推桿等組件不應(yīng)自發(fā)移動(dòng)。

    自動(dòng)注射的預(yù)充注射器產(chǎn)品一般與注射筆或其他產(chǎn)品共同使用,此類(lèi)產(chǎn)品對(duì)劑量準(zhǔn)確性的要求較高,應(yīng)綜合考慮注射部位、使用人群、注射時(shí)間和停留時(shí)間、灌注物黏度、推動(dòng)力、配合的針頭等可能影響劑量準(zhǔn)確性的因素,以滿(mǎn)足臨床需求。

    3 預(yù)充注射器產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的關(guān)注重點(diǎn)

    預(yù)充注射器產(chǎn)品不只是注射器和灌注物的簡(jiǎn)單疊加,在生產(chǎn)加工工藝方面有諸多需要關(guān)注的要點(diǎn)。生產(chǎn)工藝需要依據(jù)產(chǎn)品的臨床預(yù)期用途結(jié)合灌注物本身的穩(wěn)定性、注射器材質(zhì)、灌裝裝量、滅菌方法、生產(chǎn)量等因素綜合確定。實(shí)際上很難找到完美的生產(chǎn)工藝,只有通過(guò)在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和技術(shù)評(píng)價(jià)過(guò)程中識(shí)別相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn),才能最大程度地降低風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性。

    3.1 灌裝工藝

    灌裝工藝是指將溶液性質(zhì)的灌注物封裝在預(yù)充注射器中的過(guò)程,是此類(lèi)產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中的關(guān)鍵工序。值得關(guān)注的內(nèi)容包括灌注速度、灌裝裝量、預(yù)充注射器的排列方式、氣泡消除控制、活塞組裝方法等[12]。

    3.2 無(wú)菌工藝

    預(yù)充注射器相關(guān)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)較高,應(yīng)盡可能以安全為原則,在可接受范圍內(nèi)盡量選擇無(wú)菌保證水平高的滅菌方法。

    如果灌裝物的熱穩(wěn)定性好,能夠耐受濕熱滅菌,則首選終端滅菌,推薦過(guò)度殺滅法。若過(guò)度殺滅法可能影響穩(wěn)定性,則考慮在控制微生物限度的基礎(chǔ)上采用殘存概率法進(jìn)行滅菌。這2種方法均能實(shí)現(xiàn)無(wú)菌保證水平達(dá)到10-6以下。

    對(duì)于不能加熱的灌注物,如蛋白類(lèi)產(chǎn)品,通常使用除菌過(guò)濾法結(jié)合無(wú)菌制造工藝進(jìn)行滅菌。盡管除菌過(guò)濾法的除菌效率可以達(dá)到10-7,但是由于人為操作和環(huán)境因素,灌注物最終的無(wú)菌保證水平一般只能達(dá)到10-3。為了確保最終灌注物的安全性,可以從以下幾個(gè)方面加以控制:與灌注物直接接觸的預(yù)充注射器全部組件、灌注相關(guān)儲(chǔ)罐及管路等均應(yīng)滅菌;灌裝前液體經(jīng)過(guò)過(guò)濾除菌;保持動(dòng)態(tài)環(huán)境的微生物限度;控制預(yù)充注射器裝量,避免裝量過(guò)大;盡量減少人為操作導(dǎo)致的污染[13-14]。

    4 預(yù)充注射器的發(fā)展趨勢(shì)

    預(yù)充注射器材料的選擇既要保證使用的安全性,又要滿(mǎn)足臨床使用中的有效性。玻璃材料的相容性好、價(jià)格低廉,但是易碎;COC和COP材料易于注塑加工,但是生產(chǎn)加工時(shí)需要去除靜電。因此,開(kāi)發(fā)新型塑料材料將有助于此類(lèi)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)。此外,活塞材質(zhì)的更新、硅油潤(rùn)滑劑替代產(chǎn)品的研發(fā)等也將推動(dòng)預(yù)充注射器產(chǎn)品的發(fā)展[15]。

    此外,玻璃材料的預(yù)充注射器破碎、注射器針頭刺傷等銳器刺傷問(wèn)題不僅危害醫(yī)護(hù)人員和患者的身心健康,還會(huì)造成經(jīng)濟(jì)損失。為了減少刺傷風(fēng)險(xiǎn),設(shè)計(jì)帶有防護(hù)裝置的安全型產(chǎn)品成為一種發(fā)展趨勢(shì)。

    未來(lái),更多預(yù)充注射器產(chǎn)品還可能用于微粒制劑,故提高微粒制劑的注射成功率、防止堵塞是設(shè)計(jì)要點(diǎn)。研究人員可以通過(guò)改變注射器的頭端形狀,設(shè)計(jì)出類(lèi)似噴嘴的、尖端逐漸變細(xì)的注射器,從而大大提高微粒的可注射性[16]。

    5 結(jié)語(yǔ)

    預(yù)充式注射器產(chǎn)品自開(kāi)發(fā)以來(lái),已經(jīng)取得了飛速發(fā)展和進(jìn)步。在產(chǎn)品評(píng)價(jià)時(shí),應(yīng)注重以臨床為導(dǎo)向開(kāi)展整體研究,綜合考慮原材料篩選、工藝確定、生物相容性研究以及臨床使用方法等因素。預(yù)充注射器本身并不是孤立存在的,應(yīng)與其他條件如灌注物種類(lèi)、成分和注射方法等一同考慮,才會(huì)發(fā)揮更好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

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