慢性低度炎癥與多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的研究進(jìn)展

郝松莉 侯麗輝 徐 芳 李 妍 孫 淼

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌紊亂性疾病，具有發(fā)病多因性、臨床表現(xiàn)多樣性的特點(diǎn)，與生殖合并癥(月經(jīng)不調(diào)、不孕和妊娠并發(fā)癥)、代謝異常(IR、2型糖尿病和心血管疾病)和心理危險(xiǎn)因素(焦慮和抑郁)等疾病密切相關(guān)。PCOS的病因至今仍不清楚，與遺傳、代謝、環(huán)境和生活方式等因素存在復(fù)雜的關(guān)系[1,2]。近年來(lái)研究表明，PCOS患者處于一種慢性低度炎癥狀態(tài)，且與IR、高雄激素血癥、中心型肥胖等密切相關(guān)。炎性因子能夠通過(guò)多個(gè)方面影響IR[3]。本文基于國(guó)內(nèi)外已有研究，對(duì)慢性炎癥與PCOS-IR的關(guān)系進(jìn)行綜述，梳理慢性低度炎癥狀態(tài)在PCOS-IR的病理生理發(fā)展中的作用。

一、PCOS與IR

IR及其引起的代謝紊亂是PCOS患者重要的病理生理改變，IR是胰島素靶器官如脂肪組織、骨骼肌、肝臟等對(duì)胰島素的敏感度降低的一種狀態(tài)，在這種狀態(tài)下，胰島素調(diào)節(jié)葡萄糖攝取、產(chǎn)生及脂解等代謝作用的能力降低。據(jù)報(bào)道，60%的PCOS患者(包括肥胖和非肥胖人群)存在IR[4]。根據(jù)胰島素調(diào)節(jié)糖代謝過(guò)程的不同環(huán)節(jié)，IR分為受體前水平、受體水平及受體后水平。盡管研究證實(shí)胰島素受體結(jié)合后信號(hào)通路缺陷是IR的主要原因，但PCOS中IR的發(fā)病機(jī)制仍復(fù)雜且尚未完全闡明。

作為IR的代償反應(yīng)，高水平的胰島素通過(guò)刺激卵泡膜細(xì)胞以及激活細(xì)胞色素P450c17α酶活性直接作用于卵巢增加雄激素的產(chǎn)生。高胰島素血癥還具有其他卵巢外多效性作用：①抑制肝臟中胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)結(jié)合蛋白及性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的合成增加雄激素水平；②增強(qiáng)腎上腺對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)的敏感度，刺激腎上腺類(lèi)固醇激素的生成；③增加垂體LH的脈沖釋放，二者協(xié)同作用誘導(dǎo)卵泡膜細(xì)胞分化為產(chǎn)生雄激素的細(xì)胞。高胰島素血癥和高雄激素血癥聯(lián)合作用能夠破壞卵泡的生長(zhǎng)導(dǎo)致卵泡閉鎖，引起月經(jīng)不規(guī)律、無(wú)排卵性不孕癥及卵巢多囊樣改變等PCOS典型的臨床表現(xiàn)。

二、PCOS與慢性低度炎癥

慢性低度炎癥又稱(chēng)為亞臨床炎癥，指循環(huán)中炎性介質(zhì)(包括細(xì)胞因子和急性期蛋白)的濃度增加約2～3倍，無(wú)紅腫熱痛等急性炎癥的局部和全身癥狀，發(fā)展緩慢且起源不容易被識(shí)別。在正常生理情況下，白細(xì)胞介素-6(IL-6)是炎癥和免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子，調(diào)節(jié)各種細(xì)胞因子的分泌并在卵泡成熟和受精卵著床過(guò)程中起著重要作用。卵泡中分泌的IL-1β可以調(diào)節(jié)顆粒細(xì)胞合成前列腺素并控制膠原酶活性，這是排卵過(guò)程中的關(guān)鍵步驟。TNF-α可刺激并增殖卵泡膜細(xì)胞，并在卵泡和黃體發(fā)育階段參與調(diào)節(jié)卵巢的正?；顒?dòng)。

Kelly等[5]在2001年首次提出PCOS患者處于慢性低度炎癥狀態(tài)，慢性低度炎癥被認(rèn)為是內(nèi)皮功能障礙，動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病的危險(xiǎn)因素，并且與IR和腹部肥胖有關(guān)。盡管已證明在正常體重的受試者中也存在慢性低度炎癥，但是肥胖可能加重PCOS患者的炎癥狀態(tài)，并增加遠(yuǎn)期心血管疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，與年齡和(或)體重指數(shù)(BMI)匹配的對(duì)照組比較，PCOS患者循環(huán)中炎癥的多種標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、IL-18和TNF-α等明顯增加，以及氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能障礙增加，這些表現(xiàn)都是PCOS伴有低度全身炎癥的證據(jù)[6,7]。

三、IR與慢性低度炎癥

胰島素為胰島β細(xì)胞分泌的一種蛋白質(zhì)類(lèi)激素，胰島素受體(INSR)是由兩個(gè)細(xì)胞外α亞基和兩個(gè)跨膜β亞基組成的四聚體蛋白。在生理情況下，胰島素與α亞基的結(jié)合引起INSR構(gòu)象變化和β亞基的活化，從而導(dǎo)致INSR的酪氨酸自磷酸化。之后細(xì)胞內(nèi)的對(duì)接蛋白如胰島素受體底物1和2(IRS-1和IRS-2)、Src同源膠原(SHC)等與INSR結(jié)合并被磷酸化，繼而激活兩條主要的信號(hào)通路：磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)通路及RAS-絲裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路。其生理過(guò)程中任一環(huán)節(jié)發(fā)生障礙均可能引起IR的發(fā)生，其中低度炎癥通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常是引起IR的重要原因之一。多種炎性因子通過(guò)干擾胰島素信號(hào)通路、促進(jìn)脂肪分解、降低過(guò)氧化物酶增殖受體γ(PPARγ)等作用途徑降低胰島素敏感度，誘導(dǎo)IR。

1.CRP與IR：CRP是一種主要在肝臟合成的急性期反應(yīng)蛋白，流行病學(xué)研究顯示，CRP與急性心肌梗死、腦卒中等心血管疾病的發(fā)生密切相關(guān)[8]。由于受到IL-6和TNF-α等促炎性細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，其在機(jī)體炎癥過(guò)程中的表達(dá)顯著增加。在大多數(shù)臨床和科學(xué)研究中，CRP通常使用ELISA或熒光化合物或抗體包被的聚苯乙烯珠標(biāo)記的抗體測(cè)量，被稱(chēng)為超敏CRP(hs-CRP)，其在反應(yīng)炎癥感染方面較傳統(tǒng)CRP的測(cè)定更敏感[9]。CRP與IR的形成密切相關(guān)，其通過(guò)激活補(bǔ)體蛋白并增加與受損血管細(xì)胞膜結(jié)合的血栓形成成分而促進(jìn)血管炎癥，進(jìn)而推動(dòng)IR的發(fā)展；此外，CRP還可通過(guò)促進(jìn)TNF-α的分泌從而干擾胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)致IR發(fā)生。

2.白細(xì)胞介素(IL)與IR：IL-1β是IL-1家族中研究最多的成員，因?yàn)樗诮閷?dǎo)自身炎性疾病過(guò)程中發(fā)揮重要作用。IL-1β通過(guò)削弱周?chē)M織和巨噬細(xì)胞中的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)促進(jìn)IR，從而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞的敏感度降低。高血糖狀態(tài)時(shí)各種細(xì)胞中的IL-1β水平均明顯升高，IL-1β在T2DM中對(duì)啟動(dòng)和維持炎癥誘導(dǎo)的器官功能障礙也起著至關(guān)重要的作用。此外，IL-1β可能會(huì)增加全身性炎癥并抑制主要胰島素靶細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)中的胰島素作用繼而引起IR。

IL-6是經(jīng)典的促炎性細(xì)胞因子，在炎癥和免疫過(guò)程中均有重要作用，是人類(lèi)T2DM發(fā)生的危險(xiǎn)因素。張汝堅(jiān)[10]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6水平升高與PCOS患者體內(nèi)IR的病理生理狀態(tài)有關(guān)。其通過(guò)激活Janus激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活(JAK-STAT)信號(hào)通路并增加細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑3(SOCS3)(一種已知的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑)的表達(dá)從而減少葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4(GLUT-4)的分泌和抑制IRS-1酪氨酸磷酸化而阻斷胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路引起IR。IL-6還通過(guò)阻斷PI3K途徑并通過(guò)下調(diào)microRNA-200s(miR-200s)的表達(dá)及上調(diào)GATA2轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(FOG-2)的表達(dá)而損害糖原合成，從而誘導(dǎo)IR。

IL-18主要由單核-吞噬細(xì)胞產(chǎn)生，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等多功能生物活性。其通過(guò)激活巨噬細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)CRP、TNF-α等炎性因子的分泌。朱琳[11]研究發(fā)現(xiàn)，肥胖PCOS患者血清IL-18水平高于非肥胖者。Tan等[12]研究發(fā)現(xiàn)在代謝綜合征的大鼠模型中，IL-18的過(guò)表達(dá)加重了IR。然而Netea等[13]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺乏IL-18或其受體會(huì)引起食欲亢進(jìn)、肥胖和IR。因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估IL-18在肥胖和IR發(fā)病機(jī)制中的作用。

3.TNF-α與IR：Lee等[14]在20世紀(jì)90年代對(duì)TNF-α的研究中分析了炎癥與IR之間的關(guān)系。TNF-α通過(guò)自分泌和旁分泌機(jī)制在脂肪組織和骨骼肌中誘導(dǎo)IR，而TNF-α或其受體的缺失可改善肥胖動(dòng)物的胰島素敏感度。TNF-α通過(guò)IRS-1上絲氨酸殘基的異常磷酸化來(lái)干擾IRS蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而刺激脂肪組織的IR。此外，TNF-α可以通過(guò)激活核因子-κB(NF-κB)和c-Jun氨基末端激酶(JNK)信號(hào)通路來(lái)誘導(dǎo)IR。TNF-α除了直接干擾胰島素信號(hào)通路外，還可以改變脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)代謝間接誘導(dǎo)IR。脂聯(lián)素是胰島素敏感度的重要介質(zhì)，其通過(guò)刺激卵泡膜細(xì)胞的增殖和類(lèi)固醇的生成來(lái)影響生殖軸，TNF-α能夠減少脂肪細(xì)胞中脂聯(lián)素的分泌從而降低胰島素敏感度。

4.纖溶酶原激活物抑制物1(PAI-1)與IR：PAI-1是纖維蛋白溶解的主要抑制物，脂肪組織中的脂肪細(xì)胞以及基質(zhì)血管細(xì)胞也可以合成PAI-1，并且在肥胖和IR患者的血漿中水平明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)，PAI-1的缺乏會(huì)降低高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的體重，增加總能量消耗并改善IR；還能夠促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化，增加基礎(chǔ)葡萄糖的攝取以及胰島素刺激的葡萄糖攝取[15,16]。Aziz等[17]報(bào)道了肥胖PCOS患者中PAI-1血清濃度升高，且與高胰島素血癥顯著相關(guān)；PAI-1水平升高還可抑制細(xì)胞外基質(zhì)和纖維蛋白降解，促進(jìn)血管基膜增厚，加速動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成，因此被認(rèn)為可能是PCOS女性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素[18]。

5.單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)與IR：MCP-1是由脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，能夠調(diào)節(jié)單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞等遷移和浸潤(rùn)至炎性病灶介導(dǎo)炎性反應(yīng)。MCP-1是動(dòng)脈粥樣硬化性炎性反應(yīng)的促發(fā)信號(hào)，可與CRP協(xié)同作用，參與機(jī)體動(dòng)脈粥樣硬化性病變及心血管疾病的發(fā)生過(guò)程[19]。MCP-1通過(guò)調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、胰島素敏感度、脂質(zhì)代謝、巨噬細(xì)胞極化和浸潤(rùn)以及細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶-1/2(ERK-1/2)和p38 MAPK的磷酸化而在IR中發(fā)揮作用。C-C基序趨化因子受體2(CCR2)是重要的MCP-1受體，Weisberg等[20]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在CCR2基因敲除小鼠的脂肪組織中，巨噬細(xì)胞含量和炎性特征明顯降低，同時(shí)CCR2缺乏也改善了肝脂肪變性及胰島素敏感度，這也間接地表明MCP-1在炎癥和IR的發(fā)展中都起著至關(guān)重要的作用。

6.抵抗素(resistin) 與IR：抵抗素屬于富含半胱氨酸家族，以三聚體和六聚體的形式參與循環(huán)，有拮抗胰島素、升高血糖的作用。研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素可能在PCOS的病理生理中發(fā)揮重要作用，作為脂肪組織中局部炎癥的決定因素，抵抗素與脂聯(lián)素呈負(fù)相關(guān)，與IR和雄激素過(guò)多呈正相關(guān)。抵抗素通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路刺激人外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和TNF-α而促進(jìn)炎性反應(yīng)[21]。抵抗素還可以抑制3T3-L1脂肪細(xì)胞中胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的多個(gè)步驟，誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞和鼠類(lèi)脂肪組織中SOCS-3的表達(dá)引起IR。此外，抵抗素能夠與下丘腦的Toll樣受體(TLR4)結(jié)合，激活JNK和p38 MAPK信號(hào)通路，JNK炎癥通路在細(xì)胞分化和凋亡、應(yīng)激反應(yīng)等過(guò)程中起著重要作用，從而誘導(dǎo)IR。

7.血管生成素樣蛋白2(ANGPTL2) 與IR：ANGPTL2是脂肪細(xì)胞來(lái)源的炎性介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥和IR。Doi等[22]報(bào)告顯示，循環(huán)中的ANGPTL2水平與人類(lèi)2型糖尿病的發(fā)生呈正相關(guān)，并且這種關(guān)系獨(dú)立于2型糖尿病的其他危險(xiǎn)因素。ANGPTL2能夠激活內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞并通過(guò)整合素介導(dǎo)的信號(hào)通路增加炎性反應(yīng)。此外，炎性細(xì)胞因子如TNF-α通過(guò)PI3K- FOXO1激活反應(yīng)誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細(xì)胞表達(dá)ANGPTL2。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠脂肪組織中ANGPTL2的表達(dá)和循環(huán)中ANGPTL2水平均顯著高于對(duì)照組，并且循環(huán)中ANGPTL2的水平與小鼠的肥胖、IR和炎癥密切相關(guān)[23]。

8.視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4) 與IR：RBP4是由181個(gè)氨基酸組成的相對(duì)分子質(zhì)量為21kDa的單一肽鏈蛋白質(zhì)，屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白超家族。研究表明，血清和脂肪組織的RBP4水平在肥胖誘導(dǎo)的IR中升高，并且在調(diào)整傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后是不良心血管事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[24,25]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)通過(guò)給正常小鼠注射重組RBP4可誘導(dǎo)IR的發(fā)生[26]。RBP4促進(jìn)IR的發(fā)生機(jī)制包括：①抑制酪氨酸磷酸化，降低脂肪細(xì)胞中GLUT4的表達(dá)；②上調(diào)肝臟磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的表達(dá)，增加肝臟葡萄糖輸出，降低胰島素對(duì)肝糖異生的抑制作用；③干擾胰島素信號(hào)通路上多種磷酸酶活性，減弱INSR與IRS的結(jié)合。

四、展 望

綜上所述，大量證據(jù)表明，多種炎性因子參與了IR的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，這些炎性因子還可以用來(lái)預(yù)測(cè)PCOS患者代謝性疾病和心血管疾病等遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此，探討炎性因子與IR的關(guān)系有助于深入了解IR的發(fā)病機(jī)制，還能夠?qū)⒀h(huán)中炎性因子水平的變化作為治療過(guò)程中反映療效的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)指標(biāo)，并且在臨床診斷和治療中將上述炎性因子作為治療的靶點(diǎn)以期為PCOS-IR的干預(yù)提供新思路。