基于腸道菌群調節(jié)理論探討從脾胃論治血管性認知障礙

駱守真，鄭 艷，常 誠

（江蘇省中醫(yī)院，南京 210029）

隨著人口老齡化以及生活習慣的改變，認知功能障礙的患病率不斷升高。2016年，中國癡呆患者已達到1 042.7萬。血管性認知障礙（VCI）是腦血管病變及其危險因素導致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷引起的認知損害，包括從輕度認知障礙到癡呆[1]。其治療以控制各種危險因素、治療原發(fā)病、膽堿酯酶抑制劑等改善認知的藥物為主，但目前尚沒有各國指南一致推薦的治療藥物，且無有效的治療方法能改變癡呆的基礎病程，給社會、家庭帶來了沉重的負擔[2]。因此，如何預防血管性認知障礙的發(fā)生、延緩病情進展、緩解癡呆癥狀是目前急需解決的問題。臨床研究[3]表明，中醫(yī)藥對于治療認知障礙療效顯著，但其作用機制方面仍有待進一步研究。腸道菌群是近年來的研究熱點，菌群失調與動脈粥樣硬化、糖尿病、高血壓病、認知障礙等多種疾病密切相關。多項研究已證實，作用于脾胃的中藥，在調節(jié)腸道菌群平衡方面有其獨特的優(yōu)勢。本研究正是以調節(jié)腸道菌群為切入點，探討從脾胃論治血管性認知障礙，為癡呆的防治提供新的思路。

1 腸道菌群與血管性認知障礙的關系

腸道菌群是寄居于宿主腸道內的多種微生物群落的總稱，充分參與了宿主生理、生化、病理和藥理的整個過程及能量的提取與儲存。大量研究證據表明，腸道菌群與認知功能緊密相關。粘液菌、擬桿菌和薩特菌的豐度與認知能力呈負相關，克里斯滕森菌科與認知能力呈正相關。癡呆患者的類桿菌（腸型I）數量較低，“其他”細菌（腸型III）數量高于非癡呆患者。這種菌群特征與癡呆獨立且強烈相關，且這些關聯性強于傳統的癡呆生物標志物[4]。動脈粥樣硬化對于血管性認知障礙的發(fā)生發(fā)展，起到了關鍵作用。癥狀性動脈粥樣硬化患者腸道有益菌含量減少，而有害菌含量増高，且其腸道基因組內富含編碼肽聚糖合成的基因[5]。來自于腸道微生物群的化合物，通過激活巨噬細胞，使其處于致動脈粥樣硬化的促炎狀態(tài)，從而加速腦血管疾病和血管性認知障礙的發(fā)展。

2 從脾胃論治血管性認知障礙

血管性認知障礙屬中醫(yī)學癡呆范疇。歷代醫(yī)家對于癡呆的病機多從本虛和標實進行論述，本虛責之于腎精虧虛，脾虛失運，髓減腦消，神機失用；標實歸之于痰濁瘀血，濕毒痹阻，腦竅失養(yǎng)。通過對古籍中治療癡呆方藥的挖掘整理，可以看出古代對癡呆的治療以補益臟腑為主[6]，主要集中在心、脾、腎三臟。從心腎論治者尤多，認為腎虛髓虧，痰瘀上蒙，熱擾心神，腦絡失養(yǎng)為發(fā)病機理[7]。但近年來，從脾胃論治癡呆亦越來越受到重視。

脾胃為后天之本，化生氣血，充養(yǎng)髓海，是人體思維活動的基礎。脾胃虧虛，氣血生化乏源，則清竅失養(yǎng)，髓海失充[8]；脾虛失運，水濕內停，痰濁內生，瘀毒阻竅，則神機失用。王清任有“靈機記性在腦者，因飲食生氣血，長肌肉……化而為髓”的論述。近代醫(yī)家在此基礎上亦多有闡述。胡玉萍等[9]認為，脾胃在血管性癡呆的發(fā)生發(fā)展過程中起主導作用；陳旺琨等[10]從“脾胃”立論，認為脾胃虛弱，痰濕內阻、氣血失和、氣機逆亂而發(fā)呆證；閔冬雨等[11]認為“脾藏意”，可導致情志異常，在血管性癡呆發(fā)病過程中尤為重要。張思超等[12]根據“年長則求之于腑”的理論，提出了“腦腸相通”學說。

對于癡呆的治療當以補益脾胃為主，使脾胃得運，氣血得生，腦髓得以充養(yǎng)；健脾運濕，使痰無所生，氣血通暢，則神機得用；對于腑氣不通、瘀毒閉竅者，則需通腑泄?jié)?，醒腦開竅。宋代醫(yī)家嚴用從補益心脾著手，所創(chuàng)歸脾湯為治療勞傷心脾、健忘怔仲的代表方。清代醫(yī)家陳士鐸以健脾益氣、祛痰立法，自擬還神至圣湯、轉呆丹等治療癡呆[13]。現代醫(yī)家荊素華等[14]運用強脾益智湯調補脾胃，能夠明顯提高癡呆患者的認知生活能力和社會功能。李鵬等[15]以益氣健脾化痰為法，自擬溫脾益神湯治療老年性癡呆，取得了較好的療效。楊慧丹等[16]應用加味溫脾通絡開竅方治療癡呆，改善患者的認知。

3 腸道菌群與脾胃

3.1 腸道菌群對飲食物的消化吸收與脾胃相類似

脾胃為后天之本，吸收飲食中的水谷精微、運化輸布全身，使人體氣血充旺，百病不生。中醫(yī)的氣血，類似于西醫(yī)學的營養(yǎng)物質、能量，都是由脾胃將食物消化、吸收、轉運而來。這一過程與腸道細菌參與宿主的食物消化吸收、能量提取攝入相類似。腸道內的有益菌還能合成人體必需的多種維生素、氨基酸，特別是參與維生素K的吸收和合成，維持體內正常的凝血功能，正是體現了“脾主統血”。研究證實，腸道細菌促進了白血病的發(fā)生[17]。

3.2 腸道菌群對免疫系統的調節(jié)功能與脾胃相類似

“脾為之衛(wèi)”“四季脾旺不受邪”，均說明脾氣具有抵御外邪的作用。若脾氣虛弱，則衛(wèi)氣不足，腠理不固，外邪易侵。這就和腸道菌群對宿主的保護作用相類似。腸道常駐菌在宿主腸道內黏附、定植和繁殖，與宿主構成了一個相互影響的微生態(tài)環(huán)境，是對抗病原體入侵的重要保護屏障[18]?！熬浩琳稀保梢詭椭拗髅庖呦到y識別和祛除各種異物，和中醫(yī)學的“衛(wèi)氣”相類似。而腸道菌群失調會導致腸-屏障功能損害及免疫紊亂，誘發(fā)多種疾病。

3.3 腸道菌群對神經系統的調控與脾相類似

脾藏意，“心有所憶謂之意”，與人體的記憶、思維密切相關。腸道菌群也參與了精神、記憶、行為活動。菌群紊亂可導致記憶力減退、認知功能下降，與抑郁癥、自閉癥等精神類疾病的發(fā)生均有關。

由此可見，腸道菌群與脾胃在生理、病理上十分相似。已有研究指出，脾陽虛證與腸道菌群失調密切相關，脾陽虛證患者中腸道厚壁菌門增多、擬桿菌門減少，且這一菌群變化干預了血漿和尿液中多個代謝通路[19]。健脾治療對脾虛小鼠腸道菌群失調及免疫功能失衡有恢復作用[20]。脾虛大鼠腸道菌群多樣性下降，而四君子湯、理中湯和補中益氣湯等健脾中藥在改善脾虛大鼠癥狀的同時，還能調節(jié)腸道菌群失衡狀態(tài)[21]。健脾治療的有效性也能從側面證實腸道菌群的脾胃屬性。如果說腎為先天之本，即與人體基因組相似，那么腸道菌群作為人體的“第二基因組”，與遺傳沒有顯著關聯，更易受到后天環(huán)境的影響[22]，與后天之本脾胃相似，參與人體各種生命活動，維持機體正常生理功能。

4 中藥或可通過調節(jié)腸道菌群治療血管性癡呆

應用調節(jié)腸道菌群方法治療血管性認知障礙，目前仍處于起步階段。研究發(fā)現，丁酸梭菌能通過調節(jié)腸-腦軸，明顯減輕血管性癡呆小鼠的認知功能障礙和組織病理學改變[23]。其他實驗也證明丁酸梭菌能緩解雙側頸總動脈夾閉的糖尿病小鼠的認知損傷，提高腸道菌群的多樣性。這些研究均提示益生菌能通過恢復菌群平衡以及改變神經生化因子，修復宿主的血管源性認知功能損害。

中藥多以湯劑口服為主，其進入人體需要通過胃腸道的消化吸收，與寄生于人體腸道黏膜上的微生物之間關系密切[24]。中藥能夠通過選擇性地抑制或者促進不同種類腸道微生物生長來實現對菌群結構和功能的調節(jié)，改善微生態(tài)環(huán)境；腸道菌群也可作為中藥作用靶點，通過對中藥的代謝轉化發(fā)揮療效[25]。通過糾正腸道菌群的失衡狀態(tài)，達到扶正驅邪的目的，可能是中藥治療認知障礙的機制之一。目前，研究已發(fā)現多種中藥具有調節(jié)腸道菌群結構，維護腸黏膜屏障的作用[26]。

已有多項研究證實，作用于脾胃、具有改善認知功能的中藥與腸道菌群存在雙向調節(jié)作用。健脾中藥可以通過調節(jié)腸道運動、抑制炎癥因子、保護腸黏膜、促進有益菌生長等多途徑調節(jié)腸道菌群[27]。銀杏葉入脾、胃經，功善燥濕、溫中，其制劑目前已廣泛應用于血管性癡呆的治療，優(yōu)于胞二磷膽堿等內科常用藥物[28]。張磊藝等[29]發(fā)現銀杏葉提取物能促進腸道中雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌的生長，抑制大腸埃希菌等有害菌。健脾益氣藥黃芪有免疫增強和免疫調節(jié)的作用，可改善腦灌注，對于癡呆具有治療作用。XU等[30]研究發(fā)現黃芪能逆轉腸道微生物菌群失衡狀態(tài)，顯著增加有益菌的豐度，恢復腸道微生物的多樣性?！叭藚?茯苓”是中醫(yī)治療老年癡呆的核心藥對之一，具有健脾益氣、開心益智的功效[31]。研究發(fā)現，茯苓對腸道正常菌群有扶植作用，能提高雙歧桿菌的黏附性[32]。在胃液和腸道微生物的共同作用下，人參皂苷能被轉化為疏水型化合物，并表現出更有效的神經保護作用[33]。四君子湯可顯著提高模型大鼠糞便短鏈脂肪酸含量、腸道菌群多樣性指數和相似性系數，促進脾虛大鼠腸道菌群恢復[34]，明顯改善SAMP8小鼠的學習記憶能力。由此可見，調節(jié)腸道菌群或是從脾胃論治血管性癡呆的作用途徑。

5 展望

通過對中醫(yī)“從脾胃論治癡呆”和西醫(yī)“調節(jié)腸道菌群”的研究分析，可以發(fā)現這兩者之間關系密切?；凇捌⑽笇W說”，中藥通過調節(jié)脾胃運化，補氣健脾、化痰通絡，促進機體陰陽平衡，使髓海得充、神機得用；而腸道菌群作為人體內部的微生態(tài)系統，影響中藥的吸收和代謝，通過“腦-腸軸”等途徑進一步改善腦功能，延緩癡呆。目前尚未有基于調節(jié)腸道菌群治療癡呆的中醫(yī)藥研究。調節(jié)脾胃中藥、腸道菌群、血管性癡呆三者之間關系密切，深入探討中醫(yī)藥對腸道菌群以及腸道穩(wěn)態(tài)的調節(jié)作用及其機制，可以為中藥治療血管性癡呆的作用機制提供一種新的研究思路，進而提高中醫(yī)藥治療血管性癡呆的療效，促進中醫(yī)藥現代化發(fā)展。

除了益生菌制劑治療外，應用糞菌移植技術改善腸道菌群、治療疾病也是近年來的研究熱點之一，已應用于潰瘍性結腸炎、糖尿病、肥胖的治療。目前已有將糞菌移植技術應用于癡呆的實驗研究，未來或可將調脾中藥與糞菌移植同時應用于血管性認知障礙的治療，發(fā)揮中藥的協同作用，增加療效，為血管性認知障礙的治療提供新的途徑。