從“糖毒損絡(luò)”角度初探糖尿病足發(fā)病機(jī)制與特點

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糖尿病足是糖尿病發(fā)展進(jìn)程中最為嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，是導(dǎo)致我國糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一，也是造成社會沉重負(fù)擔(dān)的重大公共衛(wèi)生問題[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，糖尿病足是糖尿病日久累及肢體各級血管的一類并發(fā)癥，其發(fā)病與糖尿病并發(fā)血管病變、神經(jīng)病變、感染及多種誘因有關(guān)[2]。吳以嶺[3]以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，基于中醫(yī)脈與西醫(yī)血管、脈絡(luò)與中小血管、脈絡(luò)末端之孫絡(luò)與微血管、微循環(huán)之間的密切相關(guān)性，提出“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”新概念。由此可見，糖尿病足的發(fā)病機(jī)制與中醫(yī)絡(luò)病的形成轉(zhuǎn)歸有相似之處。曾有學(xué)者提出“糖絡(luò)病”的概念來闡述糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制[4]，所以，絡(luò)病學(xué)說在糖尿病的各種并發(fā)癥尤其是血管并發(fā)癥中有重要的理論價值。高血糖狀態(tài)屬于中醫(yī)學(xué)新興概念之“糖毒”[5]，目前尚無學(xué)者將“糖毒”理論與絡(luò)病學(xué)說相結(jié)合以闡述糖尿病足的發(fā)病機(jī)制，筆者認(rèn)為可能是糖尿病高血糖狀態(tài)下的“糖毒”損傷絡(luò)脈導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生，現(xiàn)作一探討。

1 “糖毒”理論探源

《素問·六微旨大論》云“亢則害”“物之能害人者，謂之毒”。在中醫(yī)文獻(xiàn)中，關(guān)于“毒”的稱謂眾多。古人論毒，有的泛指藥物或藥物的毒性、偏性和峻烈之性，有的指病因，如熱毒、寒毒、瘀毒等; 有的指病名，如臟毒、疔毒、丹毒等。近年來，“糖毒”這一概念已被中西醫(yī)界廣泛認(rèn)可，其為一種內(nèi)生之毒，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“糖毒”為體內(nèi)水谷精微過剩，不能為機(jī)體所用，堆積于體內(nèi)的病理產(chǎn)物，同時又是導(dǎo)致其他疾病的致病因素?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，“糖毒”為體內(nèi)升高的血糖及由此產(chǎn)生的各種病理產(chǎn)物。對于其產(chǎn)生的病因及致病特點，岳仁宋等[6]認(rèn)為“糖毒”是由稟賦不足、嗜食肥甘、情志失調(diào)、久坐少動等原因?qū)е屡K腑受損、功能失調(diào)而蘊(yùn)生的一種停積于三焦、脈絡(luò)，具有強(qiáng)烈侵襲性、損傷性、難于根除的毒邪。既是病理產(chǎn)物，又是新的致病因素，一是影響氣血津液運(yùn)行，日久則致其虧損；二是逐步損及經(jīng)絡(luò)、臟腑、骨髓、四肢百骸。劉蕊蕊等[7]提出“糖毒”是不為臟腑所用，反為臟腑所累之“精”，由于先天或后天因素等導(dǎo)致臟腑功能失調(diào)，影響精微物質(zhì)的正常生成，此時營運(yùn)至血脈的精微物質(zhì)，其產(chǎn)生、疏布、質(zhì)量存在異常，澀滯于脈絡(luò)，不僅需臟腑氣化代謝，亦需消耗臟腑本身氣血。

加強(qiáng)區(qū)域流域水資源水環(huán)境承載能力和經(jīng)濟(jì)社會用水結(jié)構(gòu)研究，分析區(qū)域流域虛擬水貿(mào)易狀況，通過政府政策和水價調(diào)整，發(fā)揮市場配置資源的重要作用，調(diào)整產(chǎn)業(yè)布局和結(jié)構(gòu)，水資源豐富區(qū)域可多生產(chǎn)耗水量大產(chǎn)品，整體貿(mào)易以輸出水量為主；缺水地區(qū)以生產(chǎn)低耗水量產(chǎn)品為主，整體貿(mào)易以輸入水量為主；達(dá)到人與自然和諧共生。

綜上所述，糖毒系因先天稟賦不足或七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)或久病體衰等導(dǎo)致機(jī)體臟腑功能失調(diào)，水谷精微代謝異常所生成的一種蓄積不解的毒邪，具有耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血的特點，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中的晚期糖基化終末產(chǎn)物沉積、氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)、動脈粥樣硬化、微血栓形成等密切相關(guān)。

2 絡(luò)病理論與糖尿病足發(fā)生機(jī)制的關(guān)系

絡(luò)病理論是中醫(yī)理論體系的一個重要組成部分，在中醫(yī)藥發(fā)展史上經(jīng)歷了3個里程碑式的發(fā)展階段，吳以嶺在臨床和實驗的基礎(chǔ)上進(jìn)一步系統(tǒng)歸納了絡(luò)病的病機(jī)，他指出絡(luò)氣郁滯(或虛氣留滯)為絡(luò)病發(fā)病始動因素，與血管內(nèi)皮功能障礙具有高度相關(guān)性，由此發(fā)展演變的絡(luò)脈瘀阻(動脈粥樣硬化)、絡(luò)脈絀急(血管痙攣)、絡(luò)脈瘀塞(血管閉塞)成為其共性病理環(huán)節(jié)[8-9]，并提出絡(luò)病學(xué)說的理論框架—“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”，初步建立了“絡(luò)病證治”體系，首次形成了系統(tǒng)的絡(luò)病理論[10]。

糖尿病足的發(fā)生與絡(luò)病關(guān)系密切。朱建新等[11]認(rèn)為，糖尿病足的病理基礎(chǔ)是絡(luò)脈瘀阻，氣陰兩虛為本，濕熱壅盛、瘀血阻絡(luò)為標(biāo)。胡錦慶等[12]認(rèn)為，糖尿病足發(fā)生的根本原因為絡(luò)氣郁滯，血瘀痰凝、腐邪阻絡(luò)是其發(fā)病的關(guān)鍵。吳以嶺以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，基于中醫(yī)脈與西醫(yī)血管、脈絡(luò)與中小血管、脈絡(luò)末端之孫絡(luò)與微血管、微循環(huán)之間的密切相關(guān)性，提出“脈絡(luò)—血管系統(tǒng)病”新概念，其認(rèn)為“脈絡(luò)”運(yùn)行全身氣血津液，濡養(yǎng)臟腑及肢體，而糖尿病足是糖尿病日久累及微血管病變而發(fā)生的一種并發(fā)癥，屬于“絡(luò)脈—血管系統(tǒng)疾病”范疇，其病因主要為氣陰兩虛、脈絡(luò)瘀阻所致[3]。

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糖尿病足的發(fā)生與血管病變、神經(jīng)病變及感染三大因素密切相關(guān)，而“糖毒損絡(luò)”作為致病機(jī)制與病機(jī)轉(zhuǎn)變的關(guān)鍵階段，與糖尿病足的病機(jī)特點高度相似。因此可基于 “糖毒損絡(luò)”從以下3個方面歸納糖尿病足的發(fā)病特點。

基于物質(zhì)的保留時間、紫外吸收、分子離子峰和二級碎片離子信息(表1)，對13個抗氧化活性物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定.

綜上所述，糖尿病足屬于本虛標(biāo)實證，《難經(jīng)·八難》中有言: “氣者，人之根本也”，蓋精血陰陽皆可由氣所化，氣足則無頑疾，氣虛則百病叢生，百病皆生于氣。王清任在《醫(yī)林改錯》亦指出: “元?dú)饧忍?，必不能達(dá)于血管，血管無力，必停留而瘀”，由于久病消渴，臟腑功能失調(diào)，耗傷氣陰，氣虛無以行血，致絡(luò)中氣血運(yùn)行不暢，絡(luò)脈瘀塞，血運(yùn)阻斷，失于榮養(yǎng)見患肢皮膚紫黑、劇烈疼痛，或日久化熱見患肢皮膚破潰腐爛、膿水惡臭。

3 從“糖毒損絡(luò)”探討糖尿病足的病機(jī)特點

3.1 從“糖毒損絡(luò)”認(rèn)識糖尿病周圍神經(jīng)病變 在疾病發(fā)展過程中，患者可以表現(xiàn)為肢體無力麻木如有蟻行，肢末時痛，多呈刺痛，下肢為主，入夜痛甚，神疲倦怠，氣短懶言，動則汗出，舌質(zhì)淡暗，或有瘀點，苔薄白，脈細(xì)澀。這與“糖毒損絡(luò)”的特點不謀而合，糖毒致臟腑經(jīng)絡(luò)氣血虧虛，絡(luò)脈瘀滯，肢體失于濡養(yǎng)，不通則痛，故見上述臨床表現(xiàn)。而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)亦從側(cè)面證實這一病理的發(fā)生，目前對糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，大多學(xué)者認(rèn)為與代謝紊亂、氧化應(yīng)激損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、血管損傷微循環(huán)障礙等因素有關(guān)，其中高血糖狀態(tài)是導(dǎo)致發(fā)病的主要原因，也是治療的關(guān)鍵[13]。有研究證實，長期暴露于高晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGEs)水平下的外周神經(jīng)細(xì)胞通過自分泌的方式產(chǎn)生大量血管內(nèi)皮生長因子 (VEGF) 和 TGF-β，造成供養(yǎng)神經(jīng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜肥厚，影響相應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞血供導(dǎo)致 DPN[14]。

采用案例教學(xué)法，可以調(diào)動學(xué)習(xí)的積極性和激發(fā)學(xué)習(xí)的熱情，促使學(xué)生主動參與，激發(fā)潛能，促使學(xué)生產(chǎn)生動力和靈感，積極引導(dǎo)學(xué)生帶著問題聽課，有助于學(xué)生注意力的集中，提高學(xué)習(xí)的目的性和主觀能動性。使用案例教學(xué)法，能將復(fù)雜抽象的理論簡單化、具體化和形象化，提高學(xué)習(xí)的興趣，避免學(xué)生產(chǎn)生厭學(xué)情緒，通過這種方法，在案例中將抽象的問題具體化，加深學(xué)生對問題的認(rèn)識和理解，培養(yǎng)學(xué)生理論聯(lián)系實際的能力，讓學(xué)生充分認(rèn)識到認(rèn)真學(xué)習(xí)好基礎(chǔ)理論知識，對畢業(yè)后所從事的專業(yè)非常有用。在案例分析過程中鞏固所掌握的理論知識，將理論與實踐結(jié)合起來。

結(jié)合糖毒致病的機(jī)制特點及“絡(luò)病”理論的特點，筆者提出了“糖毒損絡(luò)”這一理論，久病消渴，糖毒蘊(yùn)結(jié)體內(nèi)，耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血，氣虛致絡(luò)中氣血運(yùn)行障礙，氣血凝滯，絡(luò)脈痹阻，瘀滯不通，即為“糖毒損絡(luò)”。

3.2 從“糖毒損絡(luò)”認(rèn)識糖尿病周圍血管病變 在糖尿病足的整個病程中，血管病變占有非常重要的地位，患者大多表現(xiàn)為患肢(趾)疼痛劇烈，夜難入寐，步履艱難，皮色暗紅或紫暗，趺陽脈搏動消失，舌暗紅或有瘀斑，苔薄白，脈弦澀。糖毒蘊(yùn)結(jié)，一方面耗傷臟腑氣血，致機(jī)體氣血運(yùn)化失常，四末失于濡養(yǎng)，不榮則痛，另一方面耗傷經(jīng)絡(luò)氣血，損傷脈絡(luò)，血行瘀滯，不通則痛，故見上述臨床表現(xiàn)。目前西醫(yī)學(xué)對糖尿病周圍血管病變發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識還未明確，有學(xué)者認(rèn)為，其與機(jī)體代謝紊亂、免疫功能障礙、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和炎性因子損傷及血管內(nèi)皮功能障礙等密切相關(guān)[15]?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，高血糖導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生大量AGEs，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量的活性氧代謝產(chǎn)物(ROS)，從而使機(jī)體處于氧化應(yīng)激狀態(tài)及抗氧化能力降低，并促進(jìn)炎性細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等表達(dá)多種炎性因子，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起凝血纖溶系統(tǒng)和血小板活性增加，進(jìn)而促進(jìn)血栓形成[16-17]。而血栓的形成是導(dǎo)致患者足部出現(xiàn)潰瘍或壞疽的重要致病因素。因此，“糖毒損絡(luò)”在糖尿病周圍血管病變的產(chǎn)生中有著重要的理論價值。

3.3 從“糖毒損絡(luò)”認(rèn)識感染病變 糖尿病周圍動脈病變和糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病足的始動因素，而感染常在此基礎(chǔ)上出現(xiàn)，是導(dǎo)致糖尿病足進(jìn)一步發(fā)展及難愈的的獨(dú)立危險因素。患者表現(xiàn)為患肢腫脹或疼痛、足趾青紫、潰瘍面紅腫、局部膿性分泌物較多、黏稠，肉色不鮮，舌紅，苔黃膩，脈弦數(shù)。糖毒內(nèi)生，耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血，氣虛衛(wèi)外不固，濕、熱、毒等外邪乘虛侵入人體，導(dǎo)致糖尿病足進(jìn)一步加重，從而出現(xiàn)上述諸癥。目前，有研究證實，糖尿病患者多數(shù)年齡較大，自身處于高血糖狀態(tài)，免疫系統(tǒng)防御機(jī)制低于正常人群，更易發(fā)生感染[18]。糖尿病合并周圍神經(jīng)病變時易引發(fā)足部傷口,利于細(xì)菌侵入人體導(dǎo)致感染。若足部感染合并下肢血管病變，組織缺血缺氧，利于厭氧菌生長，致使感染不斷加重，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病足潰瘍的發(fā)生[19]。感染創(chuàng)面對營養(yǎng)物質(zhì)和氧的需求均增加，奪取組織的供應(yīng)，促成、加重糖尿病足。

4 從糖毒損絡(luò)探討糖尿病足治療原則

絡(luò)脈是氣血運(yùn)行的通道，因此如何有效地截斷和延緩“糖毒”的損害是防治糖尿病足的關(guān)鍵?；凇疤嵌緭p絡(luò)”的發(fā)病機(jī)制及致病特點，應(yīng)選用具有益氣活血通絡(luò)藥物進(jìn)行治療。林逸軒等[20]研究發(fā)現(xiàn)，益氣活血通絡(luò)方可改善DPN患者血糖水平，促進(jìn)神經(jīng)傳導(dǎo)功能恢復(fù)，明顯緩解臨床癥狀。黃楚燕等[21]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血通絡(luò)功能的補(bǔ)氣通絡(luò)膠囊可降低血清丙二醛(MDA)水平，提高總抗氧化能力(T-AOC)和超氧化物歧化酶(SOD)水平，以提高患者抗氧化能力從而改善糖尿病周圍神經(jīng)病變。張素英等[22]應(yīng)用具有益氣活血通絡(luò)作用的安消通絡(luò)飲治療DPN，可通過減少糖基化終末產(chǎn)物生成，進(jìn)而減少山梨醇在神經(jīng)組織中的蓄積，起到改善神經(jīng)微循環(huán)，提高神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用。張美珍等[23]對益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的有效性進(jìn)行薈萃分析后，認(rèn)為益氣活血通絡(luò)法治療糖尿病周圍神經(jīng)病變可提高臨床療效，改善代謝紊亂癥狀和血液流變學(xué)。目前國內(nèi)大量研究已經(jīng)證實，具有益氣活血通絡(luò)的中藥復(fù)方可以通過其多成分、多途徑、多靶點的綜合作用來改善糖脂代謝、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、炎性因子表達(dá)、微循環(huán)障礙、血管內(nèi)皮損傷等方面，從而發(fā)揮血管的保護(hù)作用以防治糖尿病血管病變[24]。胡艷紅等[25-26]研究發(fā)現(xiàn)，人參、三七、川芎提取物可通過調(diào)節(jié)DM小鼠頸總動脈、胸主動脈骨橋蛋白(OPN)，平滑肌22α蛋白(SM22α)表達(dá)，改善DM小鼠頸總動脈基質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)、p16、p21、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子-2(Runx2)表達(dá)，減輕血管鈣化，延緩血管老化。有研究發(fā)現(xiàn)[27]，具有益氣活血通絡(luò)作用的復(fù)榮通脈膠囊可降低纖維蛋白原、改善脂代謝紊亂，進(jìn)而改善下肢供血。李健等[28]對近年來中藥防治糖尿病性周圍血管病變的處方用藥規(guī)律進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘發(fā)現(xiàn)，益氣活血通絡(luò)法是治療糖尿病性周圍血管病變的首選治法。研究證實，具有益氣活血通絡(luò)作用的藥物可有效促進(jìn)糖尿病足的愈合，改善患者的臨床癥狀。高懷林等[29]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血通絡(luò)作用的通心絡(luò)膠囊聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療糖尿病足，不會導(dǎo)致VEGF、bFGF水平升高引起的病理性促血管生成，可明顯提高臨床療效。李栽栽[30]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血通絡(luò)作用的中藥復(fù)方配合局部外敷復(fù)方黃柏液可以降低血清CRP水平，減輕炎性反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)糖尿病足患者的潰瘍愈合。趙琳等[31]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用益氣活血通絡(luò)作用的中藥復(fù)方可使AGEs和RAGE生成減少，進(jìn)而縮短糖尿病患者皮膚創(chuàng)面愈合時間。王海燕[32]研究發(fā)現(xiàn)，具有益氣活血通絡(luò)功效的通絡(luò)活血湯可有效改善患者血液流變學(xué)，促進(jìn)血清NO表達(dá)、降低ET-1分泌，進(jìn)而改善血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)潰瘍組織愈合。

5 小結(jié)與展望

糖尿病足病屬中醫(yī)學(xué)“脫疽”“消渴”“瘡瘍”等范疇。其發(fā)病機(jī)制可概括為先天稟賦不足或七情內(nèi)傷、飲食不節(jié)、勞逸失調(diào)或久病體衰等致機(jī)體臟腑受損的基礎(chǔ)上，糖毒內(nèi)生，耗傷臟腑、經(jīng)絡(luò)氣血，血行不暢，氣血凝滯，絡(luò)脈瘀阻，進(jìn)而導(dǎo)致糖尿病足的發(fā)生。因此，基于“糖毒損絡(luò)”理論探討糖尿病足的病因病機(jī)，可以更好地理解糖尿病足的發(fā)病特點和臨床癥狀，為臨床中從“糖毒損絡(luò)”角度辨證論治提供參考和啟發(fā)，目前臨床觀察和實驗研究均證實益氣活血通絡(luò)法可有效改善糖尿病足患者的臨床癥狀，今后可基于此理論行進(jìn)一步的機(jī)制研究，逐漸形成糖尿病足發(fā)生發(fā)展的中醫(yī)臨床診療規(guī)律。