肝功能評估方式及在門靜脈高壓癥圍術期的應用

陳 煒， 卜俊峰

（上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院膽胰外科，上海 200127）

隨著藥物、內鏡和放射介入等治療在臨床的快速發(fā)展與應用，外科手術治療肝硬化門靜脈高壓癥的地位有所下降。但我國肝硬化病人主要為肝炎后肝硬化，不同于歐美國家多以酒精性肝硬化為主，且我國內鏡和介入治療的實際普及程度與西方發(fā)達國家有一定的差距。因此，以賁門周圍血管離斷術或脾腎靜脈分流術為代表的傳統(tǒng)手術在我國仍廣泛開展[1-3]。我國2015年版和2019年版肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識進一步明確了傳統(tǒng)外科治療的地位[4-5]。

肝硬化門靜脈高壓癥病人往往存在血流動力學的改變、肝功能不全以及出凝血功能異常，肝臟儲備功能較差。因此，對門靜脈高壓癥病人行傳統(tǒng)外科手術前，需精準全面地評估肝功能狀態(tài)，才能降低并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。本文評估實驗室血清學指標、影像學檢查和綜合評分系統(tǒng)[Child-Pugh和終末期肝病模型 (model for end-stage liver disease,MELD)]以及吲哚菁綠(indocyanine green,ICG)排泄試驗等來評價肝功能，及其在圍術期的應用價值。術前評估肝功能的諸多方法均有其局限性。因此，對于肝硬化門靜脈高壓癥病人，需結合多種指標綜合分析，才能更精確地評估肝儲備功能，從而改善預后。

肝功能的評估方式

一、實驗室血清學指標

(一)單一血清學指標評估

1.血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶：丙氨酸轉氨酶(alanine aminotransferase,ALT)和天冬氨酸轉氨酶(aspartate aminotransferase,AST)是肝功能檢查中的常用指標，可反映肝細胞的破壞程度。急性肝細胞損害時，ALT最敏感，而反映損傷程度時，AST較敏感。AST大部分存在于肝細胞線粒體中。肝細胞損傷較嚴重時，隨著肝細胞壞死和線粒體崩解，血清AST含量明顯升高。然而，慢性肝損傷或肝硬化期，有功能的肝細胞被嚴重破壞，ALT和AST升高反而不明顯。因此，單用ALT和AST不能反映肝硬化肝功能的損害程度[6-7]。

2.血清白蛋白：肝臟是合成白蛋白(albumin,ALB)的唯一場所，能及時反映肝細胞的功能和機體的營養(yǎng)狀態(tài)。ALB水平降低表明病人的肝功能已有損傷。該水平越低提示肝功能損傷程度越嚴重。肝硬化病人ALB水平顯著低于慢性肝病組和健康對照者。ALB的敏感性和特異性均較高，準確率為89.5%，是判斷肝硬化肝功能損害程度較敏感的指標[8]。

3.血清膽紅素：肝硬化時，肝內毛細膽管排泄功能降低，通透性增加。已形成的直接膽紅素經竇狀隙匯入血流；新生肝細胞形成的直接膽紅素，未能與原有或增生的毛細膽管相接,也回流入血液中。另外，間接膽紅素入肝減少，留在血液中,引起血液間接膽紅素增加。因此,肝硬化病人血清膽紅素會上升，引起黃疸。如黃疸呈持續(xù)或進行性加重，表明肝細胞壞死嚴重，肝儲備功能差。無論是否手術，均提示預后不良[9]。

4.凝血酶原時間和國際標準化比值：肝臟是多種凝血因子的主要合成和加工場所，凝血因子可實時反映肝臟功能狀態(tài)。肝硬化時肝細胞充血水腫、損傷壞死，降低蛋白質的合成能力，進而減少凝血因子合成。肝素酶合成障礙，降低肝素滅活能力，進而提高血肝素含量。肝細胞受損嚴重等會引起維生素K吸收障礙，使多種維生素K依賴性凝血因子轉化成活性凝血因子的過程出現障礙。以上各種因素致使肝硬化病人凝血功能發(fā)生紊亂，最終表現為凝血酶原時間(prothrombin time,PT)延長和國際標準化比值(international normalized ratio,INR)增大。肝硬化程度越嚴重，肝細胞損傷越大，PT延長和INR增大越明顯。PT延長和INR是反映肝功能狀況的良好指標[10]。

5.血清透明質酸：肝硬化往往伴隨膠原組織增生。透明質酸(hyaluronic acid,HA)能提示肝纖維化的嚴重程度。HA是一組分子量變化較大的糖胺多糖,是結締組織基質的重要成分。研究表明，HA是反映肝內皮細胞功能和肝硬化程度的指標。血清HA升高幅度與肝組織纖維化改變呈正相關。付春生等[11]研究發(fā)現，HA與肝功能各項指標，如ALT、總膽紅素、堿性磷酸酶等無明顯的相關關系，說明HA與以上指標升高機制不同，臨床意義亦不同。HA主要反映肝細胞分解能力的功能。研究表明血清HA的含量與肝纖維化的活躍程度呈正相關。因此在診斷早期或輕度肝纖維化時，與常規(guī)肝功能指標相比，HA更確切地反映肝臟纖維化的程度[11-12]。

(二)多個血清學指標聯(lián)合評估

臨床上反映肝功能變化的血清學指標很多。有時單一指標不能準確反映肝功能狀態(tài)。聯(lián)合ALT、AST、總膽紅素和其他相關指標，如血小板、炎性介質等，可更準確地判斷肝細胞的損傷程度，并為不同原因所致肝硬化的診斷和鑒別診斷提供依據。

AST與血小板比值指數(AST to platelet ratio index，APRI)是肝硬化和肝纖維化的預測指標，反映肝臟切除術后肝臟再生能力，預測肝臟切除后肝衰竭的風險[6]。研究發(fā)現 ALT和 血清谷氨酸脫氫酶(glutamate dehydrogenase,GLDH)的 比值可作為急性肝萎縮的早期診斷指標。檢測 GLDH、ALT和AST活性水平，并計算(ALT+AST)1GLDH，對各種肝病鑒別診斷、療效觀察及預后判斷有獨特的臨床價值[13]。

雖然這些血清生化指標能便捷地反映肝功能狀態(tài)，但并不能全面、精準地評估肝功能，對肝硬化門靜脈高壓癥病人圍術期肝功能評估的價值有限。

二、影像學檢查

(一)超聲檢查

超聲檢查是初篩肝臟疾病應用最廣泛的手段，具有方便、快捷、非侵入的優(yōu)點?？刹捎脧椥猿上褫^準確地計算肝硬化病人肝臟彈性值，實現肝組織硬度的量化超聲，是肝臟疾病的初篩手段之一。運用靜態(tài)彈性成像的實時成像、動態(tài)彈性成像的瞬時成像和二維實時剪切波彈性成像技術，可在一定程度上代替有創(chuàng)的肝臟活檢判斷肝臟的纖維化程度。但由于肝臟疾病的復雜性，上述方法仍具有一定的局限性[14-15]。此外，多普勒超聲檢查還能獲得較準確的門靜脈系統(tǒng)血流動力學資料，包括門靜脈、腸系膜上靜脈和脾靜脈的直徑、血流速度以及方向等。超聲造影能更準確地獲得肝實質改變、血流信號和血管形態(tài)變化等很有價值的信息，有助于門靜脈高壓癥手術[14,16-19]。因此，超聲檢查既能判斷肝硬化程度，也可初步獲得門靜脈高壓癥血流動力學資料。

(二)上腹部增強CT和增強MRI檢查

上腹部增強CT或增強MRI檢查是了解門靜脈高壓癥血流動力學變化和肝臟體積的常用方法，是門靜脈高壓癥術前常用的檢查方法。門靜脈系統(tǒng)成像可精確顯示門靜脈血流動力學變化，判斷門靜脈主干直徑、通暢性(有無血栓)，側支部位、大小、數量，以及門靜脈血流灌注狀態(tài)，了解肝靜脈和下腔靜脈通暢性，排除巴德-基亞里綜合征(Budd-Chiari綜合征)，也能很好地顯示各血管間以及血管與相鄰器官間的復雜空間關系和解剖形態(tài)。另外，三維可視化技術可較精確地測量肝臟體積。肝臟體積在評估肝儲備功能中具有十分重要的意義。肝臟縮小不明顯，即使肝功能較差，但對手術的耐受性仍較好。相反，如肝臟體積明顯縮小，即使肝功能較好，術后發(fā)生肝功能惡化、衰竭的機會仍較多，手術風險極大。由于CT掃描技術的不斷發(fā)展，特別是128排螺旋CT檢查可獲得非常清晰的影像學資料，以及腹水影響磁共振血管成像，因此除造影劑過敏病人外，筆者均應用增強CT檢查[20-22]。此外，磁共振彈性成像 (magnetic resonance elastography，MRE)是目前臨床應用的一種無創(chuàng)性評估組織機械屬性的檢查方法，對于多種肝臟疾病的評估都具有一定意義。MRE的成像原理是通過主動刺激器-塑料連接管道-被動刺激器，將聲波傳遞至肝臟，肝臟內質點產生微小位移；通過檢測質點位移計算剪切波速度，得到組織彈性特征。肝臟常用的刺激頻率是60 Hz。MRE測量前常需禁食4～6 h。正常肝臟的彈性值為2.05～2.44 kPa，其不受年齡、性別、體質量指數、脂肪含量及磁共振增強釓造影劑的影響。在門靜脈高壓癥病人的評估中，應用MRE能精準、無創(chuàng)地反映肝臟彈性值和脾臟彈性值、長度等指標。這些指標與門靜脈壓力、食管胃底靜脈曲張程度呈正相關，對于術前評估門靜脈高壓癥具有重要意義[23-25]。

(三)核素肝功能檢查

上腹部增強CT或增強MRI檢查只能評估肝臟體積，不能評估肝臟的功能狀態(tài)。核素肝功能檢查能很好地進行上述評估。99m锝標記的二亞乙基三胺五乙酸 (99mTc-diethylene triamine pentaacetic acid,99mTc-DTPA)、半乳糖基99mTc-DTPA人血白蛋白(99mTc-DTPA galactosyl human serum albumin,99mTc-DTPAGSA)核素顯像和亞氨基二乙酸是常用的肝功能核素顯像方法[14]。不同標記的核素顯像法雖有不同的代謝機制，但都能提供定量的肝整體或局部功能信息[26-28]。雖然核素顯像具有提供肝臟形態(tài)和功能兩種信息的優(yōu)勢，但由于示蹤劑制備和儲存困難、核醫(yī)學顯像分辨率太低等因素，加上其功能被CT檢查肝體積測定聯(lián)合ICG排泄試驗所替代，限制了其推廣和應用。

三、綜合評分系統(tǒng)

雖然目前有很多檢測肝功能的方法，但尚無單一方法能準確全面地反映肝硬化肝功能損害的程度。因此，眾多學者通過組合多種肝功能檢測方法，來建立評價肝硬化病人肝臟儲備功能的綜合評分系統(tǒng)。

(一)Child-Pugh評分系統(tǒng)

Child-Pugh評分系統(tǒng)是Child于1964年提出，后經Pugh改良，包括肝性腦病、腹水、血清總膽紅素、血清ALB和PT 5項檢測指標。每項指標按照異常程度分為1、2和3分?？偡衷礁?，肝儲備功能越差，預后也差。

Child-Pugh評分具有簡便、實用、成本低和準確度較高等優(yōu)點，能有效地預測肝硬化病人肝衰竭的死亡風險，是目前臨床應用最廣泛的評價肝臟儲備功能和代償狀態(tài)的評分系統(tǒng)。但其缺點也十分明顯：①如實驗室指標顯著異常，則不能精準評估；②所有的指標未給予正確權重；③“腹水”和“肝性腦病”等的界定較主觀，有時結果會偏離實際；④未將肝硬化病因納入考量；⑤缺少血清肌酐等重要參數指標；⑥對病情多變的病人，判斷力低下；⑦各醫(yī)院檢測客觀指標的方法不同，對同一病人可能得出不同級別的評分。因此，即使Child-Pugh評分為A或B級，也包含部分隱性肝儲備功能下降的病人，術后仍有部分病人發(fā)生肝衰竭甚至死亡。在Child-Pugh評分中，引入其他關鍵指標或可優(yōu)化對肝硬化術后肝功能不全發(fā)生的預測[29-30]。

(二)MELD評分系統(tǒng)

MELD評分系統(tǒng)是由病因、肌酐、總膽紅素和INR組成的評分系統(tǒng)。早期MELD評分常用于評估門體分流術病人的預后。目前 MELD評分用于評估慢性肝臟疾病病人的嚴重程度和生存率，預測終末期肝病病人未行肝移植的死亡可能性，有助于判斷肝移植的優(yōu)先程度和預后[31]。MELD評分系統(tǒng)的優(yōu)點在于其使用的參數精準可量化，不受主觀判斷的影響。因此相比Child-Pugh評分，識別肝硬化病人的手術風險更準確。但MELD評分系統(tǒng)也有局限性，如肌酐、INR等指標易受肝臟外其他疾病因素的影響，對于病情復雜、合并多種疾病的病人評估準確性有限。此外，MELD評分系統(tǒng)未包括腹水、食管胃底靜脈曲張等與門靜脈高壓相關的因素，對于肝硬化門靜脈高壓癥病人的手術風險評估也存在不足。因此，MELD評分越來越廣泛地用于正確評判和掌握肝移植手術時機的標準，而在肝硬化門靜脈高壓癥手術適應證和手術條件評估中的實用性越來越低。

四、ICG排泄試驗

ICG排泄試驗的基本原理是ICG靜脈注入人體后，肝臟特異地攝取ICG，經過生物轉化后全部排泄進入膽汁，且不參與肝腸循環(huán)。檢測不同時間ICG的血濃度，繪制血ICG的消失曲線，依據消失曲線計算ICG血漿清除率。測定ICG 15 min滯留率(ICGR15)及血漿清除率(K值)兩個指標，可判斷肝臟儲備功能，估計病人對手術的耐受性。

ICG排泄試驗是反映肝功能的敏感指標。ICG排泄的快慢取決于肝細胞功能及肝細胞受體的量，故可用于評價肝硬化病人的肝功能儲備情況，是評價肝儲備功能的的敏感指標。ICG排泄試驗結果與臨床Child-Pugh評分結果接近，Child-Pugh評分越高，K值越低，而ICGR15值越高。Child-Pugh評分B級病人的ICGR15值顯著高于A級病人，可見Child-Pugh評分與ICG排泄試驗具有一定的相關性[32]。

需注意的是，ICG排泄試驗會受到肝臟血流異常(門靜脈栓塞和肝內動、靜脈瘺等)、膽汁排泌障礙和應用血管擴張劑等因素影響，此時ICG排泄試驗結果并不可靠。此外，ICG和膽紅素在肝細胞轉運過程中結合于相同載體，表現為相互競爭性抑制作用。因此，如血清膽紅素較高，ICG排泄試驗則不再有效。此時可用99mTc-DTPA或99mTc-DTPAGSA顯像技術作為評估肝功能儲備的替代方法[33]。

肝功能評估在肝硬化門靜脈高壓癥圍術期中的應用

肝功能評估除用于評估終末期肝病需行肝移植外，主要用于評估病人對手術的耐受性，而不是用于選擇門靜脈高壓癥手術的術式。雖然多普勒超聲和增強CT檢查也能初步了解門靜脈系統(tǒng)的血流動力學變化，但僅說明超聲和增強CT檢查具有評估肝功能和血流動力學的雙重作用。

肝硬化門靜脈高壓癥術后肝功能不全甚至衰竭的發(fā)生率較高，明顯增加圍術期并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率，因此術前需評估病人的手術耐受性。臨床廣泛使用Child-Pugh評分預測門靜脈高壓癥術后并發(fā)癥發(fā)生率和死亡率。對于肝功能Child-Pugh評分A、B和C級的病人，術后預期死亡率分別是10%、30%和80%[34-35]。因此，C級病人原則上不能行傳統(tǒng)手術，只能是肝移植的候選者。Child-Pugh評分有時不能準確反映肝臟儲備功能，必須結合其他評判指標。肝儲備功能是指受檢者健存的所有肝實質細胞功能的總和。形態(tài)檢查與功能檢查結合才能全面反映肝臟的整體狀態(tài)。引入反映形態(tài)的肝體積測定和功能的ICG排泄試驗，是對Child-Pugh評分的有力補充。因此，將肝功能Child-Pugh評分、肝體積測定及ICG排泄試驗相結合，能更好地反映慢性肝炎、肝硬化病人的肝臟儲備功能，判斷病人對手術的耐受性[21-22]。

結 語

對肝硬化門靜脈高壓癥病人進行術前肝功能準確全面的評估具有重要的臨床意義，有助于評估血流動力學和手術風險。目前臨床上應用的肝功能評估方法包括實驗室血清學檢查、影像學檢查、綜合評分系統(tǒng)和ICG排泄試驗等，但尚無一種方法能準確評估肝臟儲備功能，精準預測門靜脈高壓癥術后肝衰竭的危險性。因此，好的臨床評估系統(tǒng)還需包括更多的評價指標，才有可能提高準確性。目前，將肝功能Child-Pugh評分、肝體積測定和ICG排泄試驗相結合綜合應用，是較好的方法。