肝硬化食管胃底靜脈曲張的藥物治療

胡明禮， 王綺夏， 馬 雄

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市消化疾病研究所，上海 200001）

肝硬化是以肝臟彌漫性纖維化、假小葉形成、肝內(nèi)外血管增生為特征的病理表現(xiàn)，可由各種病因引起的慢性肝損傷持續(xù)進(jìn)展所致。肝硬化代償期病人可無明顯臨床癥狀，失代償期則主要表現(xiàn)為肝功能嚴(yán)重受損和門靜脈高壓癥。門靜脈高壓癥是門靜脈系統(tǒng)壓力升高引起的一組臨床綜合征，基本病理生理學(xué)改變?yōu)殚T靜脈血流受阻及血流量增加，門靜脈及其屬支靜脈壓増高伴側(cè)支循環(huán)形成。食管胃底靜脈曲張(gastroesophageal varices,GOV)及其破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)是門靜脈高壓癥的常見臨床表現(xiàn)，且EVB發(fā)生迅速、病死率高，是門靜脈高壓癥病人的主要死因之一。近年來，雖然內(nèi)鏡和介入技術(shù)越來越多地應(yīng)用于EVB的防治，但藥物治療仍具有重要意義。EVB預(yù)防和治療主要包括如下方面：①一級(jí)預(yù)防(預(yù)防曲張靜脈首次出血)；②急性出血治療；③二級(jí)預(yù)防(預(yù)防再出血)。

一級(jí)預(yù)防的藥物應(yīng)用

20%～50%肝硬化靜脈曲張病人會(huì)發(fā)生EVB，且在發(fā)生出血事件的病人中，死亡率高達(dá)15%～30%[1]。因此，GOV首次出血的預(yù)防，在于防止曲張靜脈形成和進(jìn)展，預(yù)防EVB及相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，從而提高生存率。

國(guó)內(nèi)、外多項(xiàng)針對(duì)EVB病人的防治指南均提出將非選擇性β受體阻滯劑 (non-selective β blocker,NSBB)和內(nèi)鏡食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)作為一級(jí)預(yù)防的一線治療方案，且兩者具有相同效能，但優(yōu)先考慮NSBB[2-4]。臨床常用的NSBB(普萘洛爾和納多洛爾)同時(shí)阻斷腎上腺素β1受體(減少心輸出量)和β2受體(收縮內(nèi)臟血管，減少門靜脈血流量)來降低門靜脈系統(tǒng)壓力，從而達(dá)到一級(jí)預(yù)防目的。但NSBB并非適用于所有GOV病人的一級(jí)預(yù)防。2016年，我國(guó)《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》中對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)較大的輕度GOV病人(Child-Pugh B、C級(jí)或紅色征陽性)及中、重度GOV病人推薦使用NSBB預(yù)防首次出血，而對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)不大的輕度GOV病人，不推薦使用NSBB[4]。此外，應(yīng)注意的是，終末期肝硬化(自發(fā)性腹膜炎、循環(huán)功能障礙、血肌酐升高等)病人，使用NSBB的安全性仍有爭(zhēng)議。此類病人需在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下使用NSBB[5]。普萘洛爾起始劑量為10 mg，每天2次。納多洛爾起始劑量20 mg，每天1次。此后可漸增至最大耐受劑量長(zhǎng)期服用。肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient,HVPG)推薦用于監(jiān)測(cè)應(yīng)答情況。HVPG≤12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或較基線下降≥10%被視為治療有效。但HVPG為有創(chuàng)檢查，臨床上多以靜息心率下降至基礎(chǔ)心率的75%或靜息心率達(dá)50～60次1min為有效應(yīng)答標(biāo)準(zhǔn)。

卡維地洛作為新一代NSBB，相比傳統(tǒng)NSBB，除非選擇性阻斷β受體，還通過阻斷α1受體降低門靜脈側(cè)支循環(huán)壓力，進(jìn)一步降低門靜脈壓力。有研究指出，卡維地洛降低門靜脈壓力和HVPG的療效優(yōu)于普萘洛爾，且對(duì)于使用普萘洛爾無效的門靜脈高壓癥病人，仍具有改善肝臟血流動(dòng)力學(xué)的作用[6]。然而，額外的α1受體阻滯作用，也使卡維地洛對(duì)系統(tǒng)循環(huán)的降壓作用更顯著，在失代償期肝硬化病人中需盡可能避免使用卡維地洛[5]。雖然國(guó)內(nèi)、外均有指南認(rèn)為卡維地洛可作為一級(jí)預(yù)防的一線用藥[3,7]，但其有效性和長(zhǎng)期應(yīng)用安全性仍有待更多的高質(zhì)量臨床研究來證實(shí)。

急性出血后的藥物應(yīng)用

上消化道出血的肝硬化病人均應(yīng)考慮EVB的可能[5]。對(duì)這部分病人，除首先確保氣道通暢及輸血擴(kuò)容、血流動(dòng)力學(xué)復(fù)蘇外，應(yīng)立即預(yù)防性使用抗生素，并應(yīng)用血管活性藥物與質(zhì)子泵抑制劑。

一、抗生素

超過50%的肝硬化消化道出血病人出現(xiàn)細(xì)菌感染，且感染與病人止血失敗、再次出血及死亡率升高相關(guān)[8]。一項(xiàng)包含12個(gè)臨床試驗(yàn)、1 241例病人的薈萃分析顯示，上消化道出血的肝硬化病人預(yù)防性使用抗生素，不僅降低出血后細(xì)菌感染發(fā)生率及細(xì)菌感染導(dǎo)致的死亡率，還降低病人的總體死亡率及再次出血發(fā)生率，并縮短住院時(shí)間[9]。研究表明，細(xì)菌感染多發(fā)生在 Child-Pugh B、C級(jí)病人。在Child-Pugh C級(jí)病人中，抗生素使用者較未使用者感染率和死亡率均下降近50%[10]。因此，對(duì)EVB病人應(yīng)短期預(yù)防性使用抗生素。臨床首選第三代頭孢菌素。頭孢菌素過敏者可選擇喹諾酮類抗菌藥。一般療程 5～7 d[4]。

二、血管活性藥物

懷疑GOV病人發(fā)生EVB時(shí)，血管活性藥物應(yīng)盡早啟用[5]。研究表明，止血失敗和再次出血更易發(fā)生在HVPG持續(xù)升高的EVB病人中[11]。因此，快速降低HVPG的血管活性藥物可用于GOV急性出血的治療。目前，臨床上常用的兩類藥物是生長(zhǎng)抑素及其類似物和血管加壓素及其類似物。NSBB也可降低HVPG，但其同時(shí)降低血壓，因此急性出血期應(yīng)避免使用。

(一)血管加壓素及其類似物

血管加壓素及其人工合成衍生物特利加壓素(三甘氨酰賴氨酸血管加壓素)，通過激活血管平滑肌V1受體引起內(nèi)臟血管收縮，減少門靜脈系統(tǒng)血流量。此外，還可通過減少側(cè)支循環(huán)血流量來降低曲張靜脈壓力。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均表明，血管加壓素對(duì)控制出血有重要作用[12]。然而，因血管加壓素對(duì)全身血液循環(huán)的影響，如增高外周血管阻力，降低心率、心輸出量及冠狀動(dòng)脈血流量，及對(duì)腎小管V2受體的激活作用，血管加壓素可引起多種并發(fā)癥，包括心肌梗死、心律失常、腸缺血及低鈉血癥等[1]。研究表明，與硝酸甘油聯(lián)用可減少血管加壓素的不良反應(yīng)[12]。特利加壓素是一種前體藥物，其末端甘氨?；羟泻蠓接兴幬锘钚?。因此，該藥具有緩慢釋放的特點(diǎn)，無需持續(xù)靜脈給藥。與血管加壓素相比，特利加壓素不僅對(duì)GOV急性出血的控制有確切療效，可降低EVB病人的出血相關(guān)死亡率；還因其對(duì)全身血流動(dòng)力學(xué)影響小，使用更安全[13]。臨床推薦血管加壓素一次注射劑量為10～20 U，10 min后持續(xù)靜脈滴注0.4 U1min，最大速度為0.9 U1min；出血停止后，逐漸減量，每 6～12 h減 0.1 U1min，療程3～5 d[4]。特利加壓素1 mg14 h，靜脈注射或持續(xù)點(diǎn)滴。首劑可加倍，維持治療時(shí)1 mg112 h，療程3～5 d[4]。

(二)生長(zhǎng)抑素及其類似物

生長(zhǎng)抑素是十四肽生長(zhǎng)激素釋放抑制因子，具有降低門靜脈血流量和HVPG作用，在人體內(nèi)半減期僅1.2～4.8 min。目前臨床主要應(yīng)用的是半減期更長(zhǎng)的生長(zhǎng)抑素八肽類似物奧曲肽。生長(zhǎng)抑素及其類似物發(fā)揮止血作用的主要機(jī)制是作用于生長(zhǎng)抑素受體來抑制血管舒張因子(主要是胰高血糖素)的釋放，造成局部?jī)?nèi)臟血管收縮，進(jìn)而減少門靜脈血流量[14]。此外，生長(zhǎng)抑素及其類似物對(duì)肝星狀細(xì)胞及其他肝血竇細(xì)胞的作用使肝內(nèi)阻力和門靜脈壓力下降，也參與其藥理作用的發(fā)揮[14]。一項(xiàng)包含30個(gè)臨床試驗(yàn)、共3 111例急性上消化道出血病人(懷疑或確診為EVB)的薈萃分析表明，生長(zhǎng)抑素和奧曲肽對(duì)降低病人出血后7 d死亡率、改善血流動(dòng)力學(xué)、減少輸血及縮短住院時(shí)間均有顯著作用，且與血管加壓素以及特利加壓素的作用無差異[15]。隨后的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)也得出相似的結(jié)論[16]。目前我國(guó)指南推薦這兩種藥物的用法為生長(zhǎng)抑素250～500 μg1h，奧曲肽 25～50 μg1h，靜脈滴注，持續(xù)使用 3～5 d[4]。

三、質(zhì)子泵抑制劑

除上述藥物外，以質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitor,PPI)為主的抑酸藥物，也是EVB病人的輔助用藥。研究指出，對(duì)于已接受EVL治療的EVB病人，EVL術(shù)后短期應(yīng)用PPI可減少術(shù)后潰瘍面積[5]。我國(guó)指南也推薦將PPI作為輔助治療，用于合并胃黏膜病變或內(nèi)鏡治療后的EVB病人[4]。

二級(jí)預(yù)防的藥物應(yīng)用

EVB病人在首次出血后1年，發(fā)生再次出血的可能性為60%，且死亡率可達(dá)33%[17]。因此，必須對(duì)急性出血得到控制后的EVB病人進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，旨在根治食管靜脈曲張，降低再出血率及病死率。

目前認(rèn)為NSBB(普萘洛爾、納多洛爾)聯(lián)合EBL可顯著降低再出血率，是EVB病人二級(jí)預(yù)防的首選方案。但一項(xiàng)關(guān)于EVB二級(jí)預(yù)防的研究表明，相較于NSBB單藥方案，NSBB+EBL方案的優(yōu)勢(shì)僅體現(xiàn)在降低肝硬化Child-Pugh A級(jí)病人的再出血風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于Child-Pugh A級(jí)和B、C級(jí)病人死亡率及B、C級(jí)病人的再出血風(fēng)險(xiǎn)均無改善[18]。另一方面，聯(lián)合方案相比于單獨(dú)應(yīng)用EBL，在Child-Pugh A級(jí)和B、C級(jí)再出血風(fēng)險(xiǎn)及B、C級(jí)病人的死亡率方面均有明顯降低[18]。可見，NSBB在二級(jí)預(yù)防NSBB+EBL方案中發(fā)揮主導(dǎo)作用，尤其是在降低病人死亡率方面，這可能與其降低門靜脈壓力從而降低再出血率并減少其他并發(fā)癥(如腹水、自發(fā)性腹膜炎等)的發(fā)生有關(guān)[19]。然而，也有研究認(rèn)為NSBB降低重癥肝硬化失代償病人的生存率[20-21]。鑒于此，無論針對(duì)一級(jí)預(yù)防還是二級(jí)預(yù)防，在肝硬化合并頑固性腹水的病人中都禁止使用NSBB[4]。因此，須慎重使用。

其他藥物的應(yīng)用

一、血管擴(kuò)張劑

血管擴(kuò)張劑在肝硬化病人中發(fā)揮作用的機(jī)制主要是，通過抑制肝竇成肌纖維細(xì)胞收縮來降低肝內(nèi)血管阻力或擴(kuò)張門靜脈側(cè)支循環(huán)，降低門靜脈壓力。在EVB防治中報(bào)道較多的是硝酸鹽類和α腎上腺素受體阻滯劑。硝酸鹽類作為外源性一氧化氮(nitric oxide，NO)供體，發(fā)揮舒張血管、降低門靜脈壓力的作用。單硝酸異山梨酯 (isosorbide mononitrate,ISMN)具有與普萘洛爾相同的降低門靜脈壓力作用[2]。然而研究指出，ISMN單用或聯(lián)合NSBB在一級(jí)預(yù)防對(duì)病人出血發(fā)生率無改善作用[22]。但此項(xiàng)及隨后的薈萃分析表明，NSBB聯(lián)合ISMN對(duì)二級(jí)預(yù)防的出血率及生存率可能有改善作用[22-23]。因此，雖然硝酸鹽類單藥或聯(lián)合NSBB都不推薦用于一級(jí)預(yù)防，但I(xiàn)SMN聯(lián)合NSBB可用作二級(jí)預(yù)防的替代治療方案。哌唑嗪是α1腎上腺素受體阻滯劑，具有降低HVPG且增加肝臟血流量的作用[24]。雖然其與NSBB聯(lián)用對(duì)降低門靜脈壓力的作用更大，但由于對(duì)系統(tǒng)血液循環(huán)的不良反應(yīng)較大，此聯(lián)合用藥方案已被卡維地洛取代。

二、他汀類藥物

目前，他汀類藥物廣泛用于臨床高脂血癥的治療。其還能增加肝臟NO的釋放、減少肝血竇阻力,進(jìn)而降低門靜脈壓力。此外，他汀類藥物通過改善肝內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，減輕肝臟炎癥反應(yīng)和纖維化[25]。這些藥理作用及較高的安全性使他汀類藥物在EVB防治中有良好前景。研究指出，門靜脈高壓癥病人使用他汀類藥物與EVB發(fā)生率下降(27%)相關(guān)[26]。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)辛伐他汀藥物聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)方案 (NSBB+EBL)的二級(jí)預(yù)防作用研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀與標(biāo)準(zhǔn)方案聯(lián)用雖未能降低再出血率，但與Child-Pugh A、B級(jí)病人生存獲益相關(guān)[27]。鑒于他汀類藥物已有的臨床證據(jù)，我國(guó)指南指出，對(duì)尚處于肝纖維化階段的代償期肝硬化輕度門靜脈高壓癥病人，不使用NSBB進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，而是用他汀類藥物進(jìn)行抗纖維化治療[7]。他汀類藥物在GOV病人中更廣泛的臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

三、調(diào)控腸道菌群藥物

越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群在多種疾病中起到重要作用。肝臟通過門靜脈及腸肝循環(huán)與腸道菌群及其代謝產(chǎn)物緊密聯(lián)系，其多種疾病狀態(tài)被證實(shí)與腸道菌群的改變有關(guān)[28]。目前研究表明，肝硬化病人腸道菌群構(gòu)成和功能均發(fā)生顯著改變，且這些改變與肝硬化失代償發(fā)生密切相關(guān)[29]?；诟斡不∪四c道菌群基礎(chǔ)及轉(zhuǎn)化研究的進(jìn)展，對(duì)肝硬化及GOV病人臨床應(yīng)用腸道菌群的調(diào)控也得到更多的關(guān)注。一項(xiàng)94例無出血史GOV病人的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，微生態(tài)制劑VSL#3益生菌膠囊和NSBB聯(lián)用，與單獨(dú)使用NSBB相比，下調(diào)HVPG的應(yīng)答率更高。因此，研究認(rèn)為微生態(tài)制劑增強(qiáng)NSBB的療效[30]。利福昔明是一種對(duì)致病菌生長(zhǎng)有抑制作用而不影響正常菌群的腸道非吸收性抗菌藥物。目前其臨床用于肝硬化病人肝性腦病和腹水病人自發(fā)性腹膜炎的防治[31]。酒精性肝硬化病人長(zhǎng)期服用利福昔明，可降低包括EVB在內(nèi)的多種并發(fā)癥發(fā)生，且提高生存率[32]。

結(jié) 語

盡管近年來診療技術(shù)取得飛速進(jìn)展，但EVB的6周病死率仍在10%～20%[2]。因此，優(yōu)化EVB的防治方案仍是亟待解決的問題。藥物防治使用方便、價(jià)格低廉、病人依從性高，在EVB防治中發(fā)揮重要作用。隨著對(duì)肝硬化及GOV發(fā)生、發(fā)展更深入的研究，尋找治療新靶點(diǎn)、開發(fā)新藥物、優(yōu)化現(xiàn)有藥物及其組合，以及聯(lián)合內(nèi)鏡、介入技術(shù)和外科手術(shù)，將有助于EVB病人的綜合防治。