肝硬化門靜脈高壓癥發(fā)病機制的研究現(xiàn)狀

羅 蒙， 李泓杰， 鄭 磊

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院普外科，上海 200011）

肝硬化門靜脈高壓癥(portal hypertension，PHT)是一類由慢性肝病逐漸加重形成的疾病。其中，食管胃底靜脈曲張 (esophageal gastric varices，EGV)破裂出血危及肝硬化病人生命。全球每年因肝硬化及其并發(fā)癥死亡的病人超過100萬[1]，90%的肝硬化病人最終發(fā)展成為PHT[2]，EGV破裂出血是其最嚴重的并發(fā)癥，占死亡人數(shù)的25%～50%[3]。PHT是以肝內(nèi)血管阻力的增加和肝外血流高動力循環(huán)綜合征共同作用的結(jié)果。肝外的高動力循環(huán)狀態(tài)是指心輸出量和總血流量增加，以腸系膜動脈為代表的內(nèi)臟動脈血管床廣泛舒張。PHT的發(fā)病機制不僅涉及肝臟生物學(xué)本身，而且受到肝外血管生物學(xué)和血流動力學(xué)的影響。因此，對于肝硬化PHT發(fā)病機制的研究及其潛在治療靶點的探索一直是重要任務(wù)。

門靜脈壓力是指門靜脈系統(tǒng)和體循環(huán)系統(tǒng)之間持續(xù)的壓力梯度。肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient，HVPG)是目前國際上評估門靜脈壓力的金標準。肝靜脈楔壓減去肝靜脈游離壓得到HVPG。健康人群HVPG參考值為1～5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，＞10 mmHg 時有顯著臨床意義[4]。但由于HVPG測定的有創(chuàng)性，至今尚未在我國成為PHT病人的常規(guī)檢查。對于外科需手術(shù)的PHT病人，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院的吳志勇團隊在國內(nèi)首次提出，術(shù)中通過結(jié)腸中靜脈右支直接測量門靜脈游離壓，評估門靜脈壓力并指導(dǎo)外科手術(shù)方式[5]。近年來，通過無創(chuàng)手段構(gòu)建數(shù)字模型測量門靜脈壓力成為研究熱點[6]。根據(jù)物理學(xué)定律，血管壓力取決于血流量與血流阻力的相互平衡。肝硬化肝內(nèi)阻力增加導(dǎo)致門靜脈血流阻力增加，同時內(nèi)臟血管擴張和心輸出量增加引起門靜脈血流增多。因此，PHT的發(fā)病原理是這兩種狀態(tài)的疊加[7]。

肝內(nèi)血管阻力增加

肝臟結(jié)構(gòu)破壞和肝臟血管收縮是肝內(nèi)阻力增加的兩大原因。肝硬化時纖維結(jié)締組織增生和肝結(jié)節(jié)再生，最終導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)改變及假小葉形成，此部分占肝內(nèi)阻力增加原因的70%[8]。激活的肝星狀細胞(hepatic stellate cell，HSC)產(chǎn)生細胞外基質(zhì)，促進瘢痕組織形成，纖維化基質(zhì)替代正常肝臟組織[9]。阻力增加的另外30%原因是激活的HSC與血管平滑肌 細 胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)收 縮導(dǎo)致。在PHT形成過程中，HSC起到肝內(nèi)血管周圍非內(nèi)皮細胞樣作用，通過其平滑肌樣收縮和內(nèi)皮細胞增殖的調(diào)節(jié)來影響肝內(nèi)血流。

研究表明，血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)系統(tǒng)中一種很強的血管收縮劑。肝硬化時HSC過表達AngⅡ-1型受體，從而擴增HSC并促進肝竇血管收縮[10]。不僅如此，內(nèi)皮素1也是一種強力血管收縮劑。HSC自分泌內(nèi)皮素1的G蛋白偶聯(lián)受體內(nèi)皮素受體A(endothelin receptor A,ETRA)和ETRB2，從而發(fā)揮血管收縮效力，增加肝內(nèi)血管緊張度和阻力[11]。在肝硬化PHT模型中，阻斷ETR能降低門靜脈壓力。內(nèi)皮素1介導(dǎo)的HSC收縮機制引起一系列內(nèi)在通路的激活，如細胞內(nèi)Ca2+的增多，肌球蛋白輕鏈激酶的磷酸化激活，RhoA1 ROCK通路以及蛋白酶C通路的激活。此外，前列腺素H2、血栓素A2、脂氧合酶來源的白三烯在肝內(nèi)都起到縮血管作用[12]。

肝內(nèi)血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙是PHT發(fā)病機制的重要原因。PHT時作為肝內(nèi)血管擴張劑的一氧化氮(nitric oxide，NO)減少，使得肝內(nèi)血管緊張度增加[13]。內(nèi)皮源性NO合成酶的活性減弱是NO減少的重要原因[14]。內(nèi)皮源性NO合成酶在肝內(nèi)靜脈和肝竇內(nèi)皮細胞上與起抑制作用的小窩蛋白1結(jié)合，使其活性降低，導(dǎo)致NO進一步減少[15]。此外，蛋白激酶B、G蛋白偶聯(lián)受體激酶 1、四氫生物蝶呤、RhoA1Rho活化酶能在各自信號通路上發(fā)揮作用，使內(nèi)皮源性NO合成酶磷酸化失調(diào)[16]。由肝竇內(nèi)皮細胞(liver sinusoidal endothelial cell，LSEC)構(gòu)成的肝竇壁是全身毛細血管壁中唯一缺乏基膜的毛細血管。窗孔是LSEC最具特征性的結(jié)構(gòu)。在肝硬化過程中，LSEC失去其窗孔結(jié)構(gòu)而形成基膜，被稱作肝竇毛細血管化，進一步加重PHT。保持LSEC的形態(tài)依賴于NO的產(chǎn)生量，后者能被NO合酶抑制劑左旋硝基精氨酸甲酯所抑制。在PHT動物模型中敲除肝臟內(nèi)皮源性血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)后發(fā)現(xiàn)，LSEC 窗孔消失，HSC 激活，加重 PHT[17]。

肝外血流增加

與肝內(nèi)血管收縮物質(zhì)增加相比，肝外血管卻受到血管擴張因子的影響，血管收縮性降低，脾血管及內(nèi)臟血管廣泛擴張，增加入肝血流量，使門靜脈壓力升高。在血管剪切力、炎性因子和VEGF的刺激下，NO在脾和內(nèi)臟血管中大量生成，引起血管擴張[18]。大量體內(nèi)、外實驗提示，抑制內(nèi)皮源性NO合成酶后，血管對縮血管物質(zhì)的低反應(yīng)性有所恢復(fù)，門靜脈入肝血流減少，說明內(nèi)皮源性NO合成酶對于NO的調(diào)節(jié)有重要作用[19]。此外，其他血管擴張因子如Ang(Ⅰ～Ⅶ)，內(nèi)源性大麻素和NO通過內(nèi)皮源性NO合成酶1NO依賴的機制調(diào)節(jié)血管擴張通路[20]。

除NO外，一些旁分泌1自分泌血管擴張劑也參與PHT的高血流動力學(xué)和脾血管擴張狀態(tài)，如前列腺素I2、環(huán)氧二十碳三烯酸(epoxyeicosatrienoic acid，EET)、硫化氫、一氧化碳和內(nèi)源性大麻素等[21]。有報道前列腺素I2和內(nèi)源性大麻素激活腺苷酸環(huán)化酶，從而促進環(huán)磷酸腺苷釋放，使VSMC松弛[22]。硫化氫的擴血管機制受K+-ATP泵調(diào)控[23]。內(nèi)皮源性超極化因子通過花生四烯酸代謝和VSMC的K+通道激活，也能發(fā)揮強大的擴血管作用[24]。值得討論的是，肝硬化時體內(nèi)RAS、內(nèi)皮素等縮血管物質(zhì)大量表達，交感神經(jīng)緊張，為何PHT能保持肝外血管擴張和高血流動力學(xué)狀態(tài)？這是因為脾血管和內(nèi)臟循環(huán)血管具備內(nèi)生性血管低反應(yīng)性，抵抗作用強烈的縮血管物質(zhì)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟血管如腸系膜動脈對一些縮血管物質(zhì)具有低反應(yīng)性，包括內(nèi)皮素1、AngⅡ、腎上腺受體激動劑、神經(jīng)肽Y、抗利尿激素等。例如PHT大鼠門靜脈內(nèi)皮素1表達減少，然而具有擴血管活性的ETR在腸系膜血管上皮和平滑肌細胞中表達增加[26]。同樣，肝硬化時AngⅡ血清濃度升高。然而其受體與制動蛋白2和G蛋白偶聯(lián)受體激酶2結(jié)合，使血管對AngⅡ的反應(yīng)降低[27]。因此，內(nèi)臟血管對各種縮血管物質(zhì)的低反應(yīng)性，是今后研究PHT的一個重要方向。

側(cè)支循環(huán)形成

側(cè)支循環(huán)形成是肝硬化PHT的重要表現(xiàn)。VEGF、胎盤生長因子、色素上皮來源生長因子和血小板來源生長因子 (platelet derived growth factor，PDGF)等促進血管生成從而形成側(cè)支循環(huán)[28]。用索拉非尼阻斷VEGF和PDGF受體能減少側(cè)支循環(huán)并降低門靜脈壓力[29]。在脾血管內(nèi)上調(diào)NO能促進側(cè)支循環(huán)形成[30]。還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶在PHT中也能調(diào)節(jié)脾血管生成和門體側(cè)支循環(huán)形成[31]。

展 望

對肝硬化PHT多年的研究中，筆者認為肝內(nèi)阻力的增加是PHT的起始因素，內(nèi)臟高血流動力循環(huán)在維持與加重PHT中起重要作用。在我國相比于肝硬化的發(fā)病率，每年的供肝來源很少。我國PHT病人主要發(fā)病因素仍是肝炎后肝硬化，而斷流和分流的外科手術(shù)能顯著改善PHT病人的血流動力學(xué)，降低門靜脈壓力，減少EGV破裂出血。因此，外科手術(shù)是我國治療肝硬化PHT的重要手段。肝硬化PHT的發(fā)病機制研究中，肝硬化如何緩解？肝外血管低反應(yīng)性如何改善？肝外血管結(jié)構(gòu)是否異常？PHT腹水過程中的淋巴回流是否對PHT發(fā)病機制有所影響？這些都是將來需要努力研究的方向。臨床治療中，在歐美國家非選擇性β受體阻滯劑和奧曲肽等生長抑素臨床上應(yīng)用的時間較長，RAS阻滯劑血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑，他汀類藥物等都是潛在的治療選擇。