心肺運(yùn)動試驗(yàn)在右心疾病中的應(yīng)用

謝佳 唐紅 徐婷 邊葉婷

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610041)

心肺運(yùn)動試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test，CPET)是一種無創(chuàng)的多功能檢測方法，可全面綜合地評價心肺、神經(jīng)和骨骼肌肉在運(yùn)動負(fù)荷下的功能情況，反映機(jī)體潛在的病理狀態(tài)[1]，目前被認(rèn)為是評估心肺功能的“金標(biāo)準(zhǔn)”及量化評估心肺功能的最佳手段[2]。

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)作為右心系統(tǒng)疾病中最常見的一種，CPET的應(yīng)用可為臨床醫(yī)生提供較為客觀的診療及預(yù)后評估參考；法洛四聯(lián)癥矯治術(shù)后患者隨訪中，最早以右心功能受損最為常見，CPET在這類患者隨訪中具有重要的價值；其他，如致心律失常性右室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy，ARVC)、三尖瓣下移畸形(Ebstein’s anomaly，EA)等，CPET也同樣起著極為重要的作用?，F(xiàn)就CPET在上述一系列以累及右心系統(tǒng)為主的疾病中的應(yīng)用做一綜述。

1 CPET在PH患者中的應(yīng)用

PH是各種原因?qū)е碌囊苑窝茏枇M(jìn)行性增加和右心衰竭進(jìn)行性加重為主要特征的病理生理綜合征，其定義為海平面靜息狀態(tài)下右心導(dǎo)管肺動脈平均壓(mean pulmonary arterial pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，或肺小動脈楔壓≤15 mm Hg同時合并肺血管阻力>3 Wood U[3]。隨著CPET的廣泛應(yīng)用，越來越多的研究證實(shí)，CPET對PH患者的識別、診斷、危險分層以及預(yù)后評估等方面的臨床價值與日俱增。PH患者的CPET通常表現(xiàn)為峰值攝氧量(peak oxygen uptake，Peak VO2)、峰值氧脈搏顯著下降，二氧化碳通氣當(dāng)量斜率(slope of ventilation to carbon dioxide，VE/VCO2slope)、生理死腔通氣與潮氣量比值明顯上升[4]，但CPET指數(shù)的變化與不同類型PH患者的運(yùn)動病理生理改變相關(guān)，故對其診斷價值參考意義不同。在運(yùn)動遞增過程中，VE/VCO2劇增、呼氣末二氧化碳分壓(partial pressure of end-tidal carbon dioxide，PetCO2)下降是慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(chronic thromboembolic pulmonary artery hypertension，CTEPH)和特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary artery hypertension，IPAH)的標(biāo)志[5]。Ramos等[6]對CTEPH和IPAH患者進(jìn)行CPET檢測，對比結(jié)果發(fā)現(xiàn)CTEPH患者在運(yùn)動過程中存在更多的氣體交換受損，PetCO2異?？捎糜谧R別更多的臨床和血液動力學(xué)嚴(yán)重病例。Shi等[7]對CTEPH和IPAH患者進(jìn)行右心導(dǎo)管檢測、CPET檢測以及6分鐘步行試驗(yàn)，對比后發(fā)現(xiàn)IPAH患者攝氧效率更高，攝氧效率平臺與運(yùn)動能力和疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，而CTEPH患者mPAP、肺血管阻力和跨肺梯度壓更低。對于合并心力衰竭PH的患者，最低VE/VCO2較VE/VCO2slpoe更具有參考意義。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)相關(guān)的PH患者，CPET指標(biāo)常與疾病狀態(tài)相關(guān)，有研究[8]將合并PH的COPD患者與無PH的COPD患者對比研究發(fā)現(xiàn)，合并PH的COPD患者肺換氣功能明顯受損，運(yùn)動耐力明顯下降，其降低程度與肺動脈收縮壓存在相關(guān)性。

1.1 單純PH

1.1.1 早期識別、診斷PH

PH患者早期無特征性的癥狀和體征，靜息狀態(tài)下診斷PH時，患者通常已處于疾病較晚期階段，生存率較低，故早期識別PH極為重要。超聲心動圖是篩查PH的常用無創(chuàng)手段，但靜息狀態(tài)下對于臨床表現(xiàn)不明顯的PH患者診斷靈敏度和特異度均較低。CPET可早期發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下不能發(fā)現(xiàn)的運(yùn)動誘發(fā)肺動脈高壓。Raeside等[9]對可疑PH患者進(jìn)行CPET檢查，通過尖端微壓計肺動脈導(dǎo)管對患者的血流動力學(xué)進(jìn)行同步測量，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動過程中，患者的肺動脈壓力明顯升高，氧氣通氣當(dāng)量/分鐘攝氧量(minute ventilation/minute oxygen uptake，VE/VO2)和VE/VCO2與運(yùn)動時測量的肺動脈收縮壓呈正相關(guān)，相關(guān)系數(shù)分別為0.78和0.80。Schwaiblmair等[10]納入53例靜息狀態(tài)mPAP為21～24 mm Hg的臨界PH患者，分別在休息和手柄測試期間進(jìn)行CPET和右心導(dǎo)管檢查，檢出運(yùn)動誘導(dǎo)的mPAP≥35 mm Hg的患者24例，mPAP<35 mm Hg的患者29例。但由于負(fù)荷條件不同，在評價時需綜合考慮年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)、運(yùn)動類型及疾病類型等因素，故目前指南暫無相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)及界值推薦。

1.1.2 危險分層和預(yù)后評估

通過6分鐘步行試驗(yàn)、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)評價PH患者的心肺功能有一定局限性，而CPET能更客觀評價PH患者的心肺功能。有研究[11]發(fā)現(xiàn)PH患者Peak VO2占預(yù)計值百分比與mPAP呈顯著正相關(guān)。一項(xiàng)研究[12]對103例PH患者進(jìn)行了4.7年的CPET隨訪，發(fā)現(xiàn)基線Peak VO2和通氣效率能反映PH的嚴(yán)重程度，且與心功能分級相關(guān)。這表明CPET可反映PH的嚴(yán)重程度。2015年歐洲心臟病協(xié)會發(fā)布的《肺動脈高壓診治指南》給出了CPET對PH患者的危險分層界值[3]：Peak VO2>15 mL/(min·kg)、Peak VO2與其預(yù)計值百分比(VO2peak%)>65%、VE/VCO2slope<36%為低危組；Peak VO2：11～15 mL/(min·kg)、VO2peak%：35%～65%、VE/VCO2slope：36.0%～44.9%為中危組；Peak VO2<11 mL/(min·kg)、VO2peak%<35%、VE/VCO2slope≥45%為高危組。

目前已有眾多研究證實(shí)CPET可預(yù)測PH患者的預(yù)后，其主要的預(yù)測指標(biāo)包括了Peak VO2、VE/VCO2slope、PetCO2、峰值運(yùn)動時的收縮壓(peak systolic blood pressure，peak SBP)等。Wensel等[13]通過多變量因素分析發(fā)現(xiàn)Peak VO2和peak SBP是評估IPAH患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素，Peak VO2≤10.4 mL/(min·kg)、peak SBP≤120 mm Hg高度提示預(yù)后不良，1年生存率為23%；若有1種或不存在上述危險因素者1年生存率分別為79%和97%。Deboeck等[14]對136例PH患者進(jìn)行6分鐘步行試驗(yàn)測試和CPET檢測，發(fā)現(xiàn)VE/VCO2是IPAH患者的獨(dú)立生存預(yù)測因子，同時也發(fā)現(xiàn)Peak VO2與其生存率相關(guān)。唐毅等[15]對140例IPAH患者進(jìn)行了66個月的CPET隨訪，單因素分析發(fā)現(xiàn)Peak VO2、無氧閾、VE/VCO2、PetCO2、峰值收縮壓、收縮壓變化值、峰值循環(huán)泵功能、心指數(shù)和WHO心功能分級都可預(yù)測IPAH患者的預(yù)后，而進(jìn)行多因素Cox分析結(jié)果表明，峰值循環(huán)泵功能是唯一獨(dú)立預(yù)測IPAH患者預(yù)后的指標(biāo)。在王作剛等[16]的研究中發(fā)現(xiàn)，VE/VCO2最低點(diǎn)和峰值呼氣末氧氣分壓作為CPET中代表通氣和換氣有效性的指標(biāo)，可獨(dú)立預(yù)測CTEPH患者的心輸出量的改變。在Xi等[17]的研究中比較了CTEPH患者與慢性肺血栓栓塞癥患者CPET各指標(biāo)的差異，VE/VCO2最低值是預(yù)測急性肺血栓栓塞癥后發(fā)生CTEPH的敏感指標(biāo)。

1.1.3 療效評價和康復(fù)指導(dǎo)

多項(xiàng)研究結(jié)果表明，肺血管擴(kuò)張劑對PH患者血流動力學(xué)異常和運(yùn)動耐量的改善情況可通過CPET參數(shù)得到反映。Russell等[18]利用CPET觀察了106例PH患者經(jīng)西地拉非治療16周后，最大攝氧量(VO2 max)和CO2通氣當(dāng)量較服藥前明顯改善。一項(xiàng)研究[19]表明波生坦可顯著提高PH患者的Peak VO2，但對CPET患者僅能顯著升高PetCO2，不能改善Peak VO2。

有研究[20]表明，心肺運(yùn)動訓(xùn)練不僅能增強(qiáng)PH患者肌肉功能，改善其運(yùn)動耐量，提高其生存率，還可降低其肺移植率。心肺運(yùn)動訓(xùn)練后，CPET主要表現(xiàn)為運(yùn)動負(fù)荷增加、Peak VO2及峰值氧脈搏升高。Fox等[21]對22例IPAH或CTEPH患者進(jìn)行12周以上的運(yùn)動訓(xùn)練，結(jié)果發(fā)現(xiàn)運(yùn)動組的Peak VO2增加了1.1 mL/(min·kg)，對照組的Peak VO2減少了0.5 mL/(min·kg)。趙十妹等[22]對22例IPAH或CTEPH患者進(jìn)行了以快走或慢走為主要運(yùn)動方式的綜合康復(fù)治療研究，經(jīng)過12周的觀察，發(fā)現(xiàn)IPAH患者CPET的最大功率和到達(dá)無氧閾時間均有明顯增加。

1.2 PH合并心力衰竭

目前CPET已廣泛應(yīng)用于心力衰竭的患者中，早在2006年歐洲心臟病學(xué)會發(fā)布的《心肺運(yùn)動試驗(yàn)在慢性心力衰竭患者中的應(yīng)用》[23]中明確指出，VO2 max<10 mL/(min·kg)的患者預(yù)后差，是心臟移植的適應(yīng)證，VO2 max>18 mL/(min·kg)的患者預(yù)后較好。有少數(shù)針對合并心力衰竭PH患者的研究，將CPET用于該類患者的心功能分級和運(yùn)動療效評價。羅勤等[24]納入了101例第一、四、五類的PH患者，其中包括紐約心功能分級Ⅱ～Ⅲ級患者44例，所有患者進(jìn)行了CPET、右心導(dǎo)管、6分鐘步行試驗(yàn)和NT-proBNP檢測，將所測得的心指數(shù)、肺血管阻力、紐約心功能分級進(jìn)行相關(guān)性、多因素回歸和ROC曲線分析，結(jié)果認(rèn)為CPET所測的VO2 max與心指數(shù)相關(guān)性好，在評價PH患者右心功能時較紐約心功能分級、6分鐘步行試驗(yàn)和NT-proBNP有優(yōu)勢，VO2 max<15.2 mL/(min·kg)提示患者心功能不好，該閾值敏感性為92.6%，特異性為57.5%。在Brown等[25]的研究中，12例紐約心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級的女性PH患者，接受了為期12周，每周6次，每次45 min的步行訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)其VO2 max增加了(2.0±0.7)mL/(min·kg)，無氧域時的VO2增加了(1.3±0.5)mL/(min·kg)。

2 其他右心系統(tǒng)疾病

2.1 法洛四聯(lián)癥術(shù)后

法洛四聯(lián)癥矯治術(shù)(repaired tetralogy of Fallot，rTOF)后患者，最早以右心功能受損最為常見，隨著外科手術(shù)的不斷進(jìn)步，rTOF患者術(shù)后30年生存率達(dá)到了90%[26]。然而，術(shù)后大量肺動脈瓣反流(pulmonary regurgitation，PR)，導(dǎo)致心肌逆重構(gòu)和心功能進(jìn)行性受損。雖然目前已有對rTOF患者多模態(tài)成像評估的指南，但成像方法通常在靜息狀態(tài)下進(jìn)行，難以檢出rTOF患者隱匿的病理狀態(tài)。通過CPET可檢測出不同負(fù)荷條件下rTOF患者的心肺功能狀態(tài)，不僅可評估rTOF患者的運(yùn)動耐量，還可協(xié)助選擇再手術(shù)時機(jī)，評價手術(shù)療效以及指導(dǎo)術(shù)后康復(fù)治療。

2.1.1 識別早期心功能障礙，評估運(yùn)動耐量

CPET通過VO2 max和無氧閾預(yù)測運(yùn)動狀態(tài)下的最大心排出量，早期檢測出rTOF患者心臟儲備功能受損程度。有研究[27]將CPET與超聲心動圖結(jié)合測量心肌的應(yīng)變值，發(fā)現(xiàn)部分左室射血分?jǐn)?shù)正常的rTOF患者在早期無癥狀階段就已經(jīng)存在整體或局部的潛在心肌損傷，且伴有不同程度的心室舒張、收縮功能障礙。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動耐量減低是rTOF患者心律失常、猝死等不良臨床終點(diǎn)事件的預(yù)測因子[28]，評估rTOF患者的運(yùn)動耐量、尋找影響運(yùn)動耐量的相關(guān)因素有重要的臨床意義。Duniewska等[29]將CPET與心臟磁共振結(jié)合，對52例rTOF患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)rTOF患者與正常人對比運(yùn)動耐量顯著下降，同時還發(fā)現(xiàn)rTOF患者運(yùn)動耐量與雙心室功能受損相關(guān)。Lumens等[30]對81例rTOF患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)rTOF患者運(yùn)動耐量較正常人明顯減低，且與右室非同步收縮顯著相關(guān)。

2.1.2 預(yù)測肺動脈瓣置換療效，協(xié)助選擇肺動脈瓣置換手術(shù)時機(jī)

PR和右室擴(kuò)張是rTOF患者惡性心律失常的重要預(yù)測因素，長期大量的PR導(dǎo)致rTOF患者右室功能不全、運(yùn)動不耐受以及快速室性心律失常甚至猝死風(fēng)險增加，肺動脈瓣置換(pulmonary valve replacement，PVR)是rTOF患者最常見再干預(yù)方式。目前對于無癥狀rTOF患者，各大心臟中心多以右室舒張末期容積指數(shù)≥150～170 mL/m2作為rTOF患者的PVR指征[31]，但越來越多的學(xué)者認(rèn)識到，僅以右室容積作為PVR的唯一手術(shù)指征存在較大的爭議。Babu-Narayan等[32]對220例成人rTOF患者在PVR術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行了CPET檢測，并進(jìn)行隨訪追蹤，發(fā)現(xiàn)PVR術(shù)前Peak VO2<20 mL/(min·kg)的患者將承擔(dān)更高的手術(shù)風(fēng)險，且無癥狀患者PVR術(shù)前Peak VO2每減少2 mL/(min·kg)，術(shù)后早期死亡率約增加30%。雖然目前暫無研究給出確切的CPET客觀截斷值來明確手術(shù)時機(jī)，但在許多研究中心，CPET越來越多地被用于協(xié)助選擇手術(shù)或經(jīng)導(dǎo)管干預(yù)的時機(jī)。

2.1.3 危險分層和預(yù)測預(yù)后

多項(xiàng)研究表明CPET有助于rTOF患者危險分層，并推薦將其作為rTOF患者的常規(guī)隨訪工具。Giardini等[33]通過CPET對118例成人rTOF患者進(jìn)行了平均(5.8±2.3)年的隨訪，發(fā)現(xiàn)VE/VCO2slope>39、VO2peak%≤36%的rTOF患者發(fā)生心臟相關(guān)死亡及住院的風(fēng)險明顯增高。Müller等[34]對875例rTOF患者進(jìn)行為期10年的CPET隨訪，發(fā)現(xiàn)Peak VO2≤65%、靜息狀態(tài)下QRS間期≥170 ms的rTOF患者，死亡和發(fā)生持續(xù)性室性心動過速的風(fēng)險增加11.4倍。此外，還發(fā)現(xiàn)VE/VCO2slope≥31.0%、Peak VO2≤65%以及QRS間期≥170 ms可獨(dú)立預(yù)測rTOF患者的不良事件發(fā)生率，并且有較高的特異性和敏感性。近期Shafer等[35]的研究也證實(shí)了VE/VCO2slope與rTOF患者的死亡率相關(guān)。

2.1.4 開具運(yùn)動處方，指導(dǎo)康復(fù)

CPET可協(xié)助rTOF患者選擇合適的運(yùn)動方式以及合理的運(yùn)動量，既能提高運(yùn)動耐受能力，改善生活質(zhì)量，又能避免過度運(yùn)動加重心臟負(fù)荷。有研究通過CPET檢測發(fā)現(xiàn)體育運(yùn)動可提高rTOF患者的Peak VO2、調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能，并對室性心律失常有益。Yang等[36]根據(jù)ESC關(guān)于先天性心臟病患者的運(yùn)動建議，對112例rTOF青少年和成人患者進(jìn)行了高、中、低強(qiáng)度的運(yùn)動，結(jié)果顯示青少年和成人rTOF患者VO2peak%的最佳臨界值分別為67%和77%，VE/VCO2slope的最佳臨界值分別為86%和100%，VE/VCO2的最佳臨界值分別為22 L和28 L。

2.2 ARVC

ARVC是一種病理表現(xiàn)為右室心肌被纖維脂肪替換的常染色體顯性遺傳心肌病，臨床表現(xiàn)為不明原因的充血性心力衰竭、反復(fù)室性心律失常和猝死。CPET可用于ARVC患者的危險分層，也可作為心臟移植的參考指征。近期，在Scheel等[37]的研究中，38例ARVC患者接受了50次CPET，其中29例患者完成了最大測試，研究發(fā)現(xiàn)VE/VCO2slope>34%與VE/VCO2slope≤34%的患者比較，多數(shù)存在中-重度的右室擴(kuò)張和心力衰竭，在不接受心臟移植的情況下生存率更差。

2.3 EA

EA是指三尖瓣移位或發(fā)育不全，導(dǎo)致原右心室部分心房化以及右心房擴(kuò)大，是一種相對罕見的心臟畸形。有多項(xiàng)研究[38-39]將CPET與超聲心動圖、心臟磁共振結(jié)合，尋找影響EA患者的運(yùn)動耐量因素，其中有研究通過CPET對比EA術(shù)后Peak VO2較術(shù)前增加，由此來評價手術(shù)療效。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前靜息狀態(tài)下的氧飽和度是影響EA患者運(yùn)動耐量、運(yùn)動峰值氧飽和度和峰值心率的重要預(yù)測因子，年齡、性別以及心臟大小影響EA術(shù)后患者的Peak VO2。在Radojevic等[40]的研究中，51例EA患者接受了CPET檢測，發(fā)現(xiàn)VO2peak%<60%的EA患者死亡、住院以及手術(shù)風(fēng)險明顯增加，認(rèn)為運(yùn)動耐量下降與EA患者疾病本身的嚴(yán)重程度有關(guān)，Peak VO2是EA患者臨床預(yù)后強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子。

3 小結(jié)

CPET可量化評估心肺功能，是一種可同時反映心肺代謝及整體功能的無創(chuàng)檢查方法，可有效應(yīng)用于右心疾病的的診斷、危險分層、療效評價、預(yù)后評估和康復(fù)指導(dǎo)等方面。