生物標(biāo)志物預(yù)測心臟再同步化治療反應(yīng)性的研究進(jìn)展

吳文堅(jiān) 王齊齊 周冬辰 胡曉晟 劉忠

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江 杭州 310003)

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟疾病的終末階段，是心血管疾病的主要致死原因之一，盡管標(biāo)準(zhǔn)抗HF藥物治療能夠減輕心臟負(fù)荷，改善心室重塑，提高生活質(zhì)量，但仍有一部分患者臨床癥狀無明顯改善，甚至出現(xiàn)心功能進(jìn)一步惡化。眾多臨床試驗(yàn)顯示，心臟再同步治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)改善心臟機(jī)械收縮不同步，提高射血分?jǐn)?shù)，減輕臨床癥狀，降低住院率和死亡率，CRT已經(jīng)成為慢性HF非藥物治療的另一種重要治療方式。然而，即使臨床實(shí)踐中嚴(yán)格按照指南選擇患者，仍有30%的患者CRT無反應(yīng)[1]。因此，尋找有效的CRT反應(yīng)性預(yù)測指標(biāo)，對于患者臨床癥狀和預(yù)后的改善，減輕疾病醫(yī)療負(fù)擔(dān)有重要的臨床意義。現(xiàn)就近年來對預(yù)測CRT反應(yīng)性的生物標(biāo)志物研究進(jìn)行綜述，旨在尋找能有效預(yù)測CRT反應(yīng)性并能為治療決策提供參考的生物標(biāo)志物，為HF精準(zhǔn)治療提供依據(jù)。

1 細(xì)胞外基質(zhì)和纖維化生物標(biāo)志物

CRT反應(yīng)最重要的標(biāo)志之一是心室逆向重塑，這一過程可能涉及細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)和半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)的周轉(zhuǎn)變化[2]。反映ECM代謝狀態(tài)的Ⅰ型前膠原羧基端肽(carboxy-terminal propeptide of procollagen type Ⅰ，PⅠCP)、Ⅰ型前膠原氨基端肽(N-terminal propeptides of type Ⅰ procollagens，PⅠNP)、Ⅲ型前膠原氨基端肽(N-terminal propeptides of type Ⅲ procollagens，PⅢNP)、Ⅰ型膠原羧基端肽(carboxy-terminal telopeptide of type Ⅰ collagen，ⅠCTP/CⅠTP)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)、組織金屬蛋白酶抑制物[3]，以及與HF、心肌纖維化密切相關(guān)的Gal-3[4]等在外周循環(huán)的含量，可作為無創(chuàng)性檢測指標(biāo)提供心肌重構(gòu)的量化信息，并可能預(yù)測CRT反應(yīng)性。

Massoullie等[5]在一項(xiàng)前瞻性研究中入選60例HF患者，發(fā)現(xiàn)PⅠNP及ⅠCTP的基線濃度在CRT反應(yīng)者與無反應(yīng)者之間無顯著性差異，另外，與無反應(yīng)者相比，CRT反應(yīng)者基線PⅠCP、PⅢNP的濃度明顯較低(P<0.05)，多因素分析顯示PⅠCP ≤163 ng/mL是CRT反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因子，而PⅢNP則不能預(yù)測CRT反應(yīng)性。Sokal等[6]在研究ECM標(biāo)志物(PⅠNP、PⅢNP、MMP-2和MMP-9)與CRT反應(yīng)性及臨床預(yù)后關(guān)系時，卻得出了相反的結(jié)論。該研究納入了74例CRT患者，結(jié)果顯示較低的PⅢNP是CRT反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因素，并可獨(dú)立預(yù)測全因死亡率和主要心血管不良事件(major adverse cardiac events，MACE)，而PⅠNP、MMP-2和MMP-9與CRT反應(yīng)性以及臨床預(yù)后均無關(guān)。Lopez-Andres等[2]在CARE-HF臨床試驗(yàn)的子研究中，分析了ECM標(biāo)志物在CRT反應(yīng)性及遠(yuǎn)期臨床結(jié)局中的預(yù)測價值，結(jié)果顯示PⅠNP、PⅢNP、ⅠCTP以及MMP-1均不能預(yù)測CRT反應(yīng)性，但是較高的PⅢNP以及低水平的MMP-1與長期心血管不良結(jié)局有關(guān)，部分支持了Massoullie等[5]的結(jié)論。考慮到這些研究樣本量較小，其實(shí)用性需要大樣本的研究證實(shí)。

Gal-3是一種多功能的β-半乳糖蛋白，在炎癥、組織修復(fù)、纖維化及心室重塑中起著重要作用，是HF的重要標(biāo)志之一[4]。在CARE-HF臨床試驗(yàn)的子研究中，研究者發(fā)現(xiàn)Gal-3不能預(yù)測CRT反應(yīng)性，但是多因素分析表明Gal-3>30 ng/mL與死亡及HF住院有關(guān)(P=0.004)[2]。Andre等[7]的研究結(jié)果卻與之相反，他們嚴(yán)格依據(jù)指南選入61例植入CRT的HF患者，結(jié)果顯示Gal-3>22 ng/mL是CRT無反應(yīng)及長期預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。

總之，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明ECM和纖維化標(biāo)志物在預(yù)測CRT反應(yīng)性方面存在互相矛盾的結(jié)果，需要大樣本的前瞻性研究來闡明和確定這些標(biāo)志物在CRT反應(yīng)性預(yù)測中的作用。但是PⅢNP、Gal-3在預(yù)測CRT術(shù)后的遠(yuǎn)期預(yù)后方面卻顯示出較為一致的結(jié)論，這提示在臨床實(shí)踐中可以通過檢測這些生物標(biāo)志物評估患者的預(yù)后情況。

2 神經(jīng)激素生物標(biāo)志物

腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)和N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)是HF診斷和預(yù)后評估的重要生物標(biāo)志物[8]。

在此基礎(chǔ)上，學(xué)者們對其預(yù)測CRT反應(yīng)性的價值進(jìn)行了研究?，F(xiàn)有的基線BNP或NT-proBNP預(yù)測CRT反應(yīng)性的證據(jù)尚存在爭議。一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前BNP是CRT反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因子[9]。此外，有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)基線NT-proBNP是CRT植入者術(shù)后全因死亡率和MACE的獨(dú)立預(yù)測因素[6]。但也有研究并未顯示基線BNP與CRT反應(yīng)有任何相關(guān)性[10]。但是術(shù)后BNP或NT-proBNP的變化與CRT反應(yīng)性的關(guān)聯(lián)得到了較多研究的證實(shí)。Debska-Kozlowska等[11]入組46例HF患者，檢測術(shù)前、術(shù)后1個月以及術(shù)后3、6和12個月的NT-proBNP濃度，隨訪期間CRT反應(yīng)組的NT-proBNP濃度明顯降低，結(jié)果顯示NT-proBNP的降幅與CRT反應(yīng)性相關(guān)，ROC曲線分析中，以NT-proBNP降幅579 pg/mL為截斷值，預(yù)測CRT反應(yīng)性的敏感度和特異度分別為75.0%和57.7%。Bakos等[12]對202例植入CRT的HF患者進(jìn)行3年的隨訪，得出了相似的結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)NT-proBNP的降幅與CRT反應(yīng)性以及心血管不良預(yù)后相關(guān)。而在一項(xiàng)納入137例HF患者的前瞻性觀察研究中卻得出了不同的結(jié)論[13]，監(jiān)測患者術(shù)前及術(shù)后6個月的NT-proBNP濃度，研究表明NT-proBNP的降幅在CRT反應(yīng)組與CRT無反應(yīng)組無顯著差異(P=0.37)。

基線BNP或NT-proBNP預(yù)測CRT反應(yīng)性的價值仍存在爭議，待大規(guī)模的多中心臨床研究以進(jìn)一步明確，但結(jié)合現(xiàn)有的研究，動態(tài)檢測BNP或NT-proBNP濃度的變化應(yīng)納入CRT患者隨訪評估的指標(biāo)之中，有助于臨床醫(yī)生從客觀上評估患者心功能的改善并為進(jìn)一步治療提供參考。

3 代謝類生物標(biāo)志物

代謝組學(xué)研究表明，HF患者體內(nèi)出現(xiàn)了循環(huán)代謝產(chǎn)物的異常，這些代謝產(chǎn)物有助于認(rèn)識HF發(fā)生發(fā)展過程中的病理生理機(jī)制。另外，有學(xué)者研究表明HF患者的代謝改變可作為危險分層的評價指標(biāo)[14-15]。目前HF患者代謝產(chǎn)物和CRT反應(yīng)之間的關(guān)系的研究較少且存在爭議。Yang等[16]對32例健康人以及42例植入CRT的HF患者進(jìn)行前瞻性研究，研究發(fā)現(xiàn)HF患者游離脂肪酸、肉堿、β-羥丁酸和膽紅素比健康人明顯升高，脂質(zhì)種類在HF患者與健康人之間也出現(xiàn)了異質(zhì)性改變，此外，他們發(fā)現(xiàn)4種磷脂酰膽堿代謝物在CRT反應(yīng)組與CRT無反應(yīng)組之間存在顯著差別，在ROC曲線分析中，以0.275為最佳截斷值，基于這4種磷脂酰膽堿代謝物的預(yù)測模型預(yù)測CRT反應(yīng)性的敏感度和特異度分別為83.3%和90.0%。在另一項(xiàng)研究血清代謝物與CRT反應(yīng)性關(guān)系的小樣本研究中，在CRT反應(yīng)組與CRT無反應(yīng)組之間也觀察到不同的代謝物，并根據(jù)L-精氨酸和?；撬岬臐舛冉㈩A(yù)測模型，以0.343為截點(diǎn)，預(yù)測CRT反應(yīng)性敏感度和特異度分別為88.2%和87.5%[17]。Gong等[18]選入105例HF患者為研究對象，研究發(fā)現(xiàn)異亮氨酸、色氨酸和亞油酸的組合也有助于預(yù)測CRT反應(yīng)性。但Padeletti等[19]在一項(xiàng)納入32例接受CRT治療的HF患者的前瞻性研究中卻得出了相反的結(jié)論，他們認(rèn)為代謝產(chǎn)物不能預(yù)測CRT反應(yīng)性。另外，高尿酸血癥是嘌呤代謝異常的反應(yīng)，被認(rèn)為是HF患者預(yù)后不佳的重要標(biāo)志，2018年一項(xiàng)研究評估了術(shù)前血尿酸水平預(yù)測CRT療效的能力，Perge等[20]納入129例HF患者，定義術(shù)后6個月左室射血分?jǐn)?shù)增加≥15%且無死亡為臨床反應(yīng)，研究顯示基線尿酸>386 mmol/L是臨床無反應(yīng)和5年死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子。監(jiān)測循環(huán)代謝產(chǎn)物的變化無疑為認(rèn)識HF病理生理過程以及評估CRT反應(yīng)性提供了新的視角，目前研究中涉及的大多數(shù)代謝標(biāo)志物在臨床使用較少甚至未納入臨床檢測體系，需要進(jìn)一步的大樣本量、多中心的前瞻性臨床研究證實(shí)這些指標(biāo)的價值，并為其臨床廣泛應(yīng)用打下基礎(chǔ)。

4 氧化應(yīng)激類生物標(biāo)志物

對HF發(fā)病機(jī)制的研究表明，氧化應(yīng)激在HF的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。目前探討氧化應(yīng)激相關(guān)標(biāo)志物預(yù)測CRT反應(yīng)性的研究很少。Sunman等[21]對44例CRT患者進(jìn)行了為期1年的隨訪，研究顯示CRT反應(yīng)者髓過氧化物酶(myeloperoxidase，MPO)、氧化型低密度脂蛋白等氧化應(yīng)激標(biāo)志物較基線顯著降低，并發(fā)現(xiàn)氧化型低密度脂蛋白是CRT反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因子。另外，Sultan等[22]對53例接受CRT的HF患者進(jìn)行為期90 d的臨床隨訪，研究發(fā)現(xiàn)CRT反應(yīng)者基線MPO濃度顯著高于無反應(yīng)者，在ROC曲線分析中，MPO≥242 ng/mL預(yù)測CRT反應(yīng)性的敏感度和特異度分別為93.5%和71.4%。為了在術(shù)前有效篩選CRT反應(yīng)者與無反應(yīng)者，需要其他的指標(biāo)來補(bǔ)充已經(jīng)確認(rèn)的臨床參數(shù)，氧化應(yīng)激類生物標(biāo)志物展現(xiàn)出了一定的價值，但其臨床實(shí)用性需要大型前瞻性研究來證實(shí)。

5 胱抑素C

胱抑素C(cystatin C，CysC)是廣泛分布于有核細(xì)胞和體液中的一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，不僅是腎功能的標(biāo)志物，也可預(yù)測HF患者心血管事件發(fā)生率。已有學(xué)者對CysC能否評估CRT療效進(jìn)行了研究，一項(xiàng)納入133例植入CRT的HF患者的前瞻性觀察研究結(jié)果表明，基線CysC不僅可預(yù)測術(shù)后MACE，還與6個月后CRT無反應(yīng)相關(guān)，此外，還發(fā)現(xiàn)術(shù)前和術(shù)后連續(xù)測量CysC>1 mg/L與CRT無反應(yīng)、6分鐘步行距離減少以及2年MACE相關(guān)(P<0.04)[23]。另一項(xiàng)回顧性研究分析了76例患者CRT術(shù)前和術(shù)后血清CysC濃度和超聲心動圖各參數(shù)的變化[24]，研究發(fā)現(xiàn)較低的血清CysC基線水平是預(yù)測CRT反應(yīng)性的獨(dú)立預(yù)測因素(P=0.028)。檢測CysC可重復(fù)性好，且受研究人員、技術(shù)問題等因素的影響較小，有望成為監(jiān)測慢性HF患者CRT植入效果的可靠、有效的早期生物標(biāo)志物?，F(xiàn)有的研究隨訪時間短，樣本量小，CysC評估CRT遠(yuǎn)期預(yù)后的價值以及研究結(jié)果的可靠性均需要未來的前瞻性臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

6 總結(jié)與展望

筆者從ECM重塑、神經(jīng)內(nèi)分泌和氧化應(yīng)激等方面對預(yù)測CRT反應(yīng)性的生物標(biāo)志物的證據(jù)進(jìn)行了總結(jié)，發(fā)現(xiàn)了有希望的候選生物標(biāo)志物。但目前對于哪種生物標(biāo)志物是預(yù)測CRT反應(yīng)性的可靠標(biāo)志物，尚未取得共識。筆者以為與以下局限性有關(guān)：首先，如今CRT反應(yīng)性的定義未達(dá)成普遍共識，現(xiàn)有的CRT反應(yīng)性評價標(biāo)準(zhǔn)包括臨床指標(biāo)、超聲心動圖指標(biāo)、心血管事件指標(biāo)和復(fù)合指標(biāo)等，不同研究中CRT反應(yīng)性的定義差異較大。其次，現(xiàn)有的研究大多為單中心的小樣本研究，未得到大規(guī)模多中心研究的驗(yàn)證。再者，非缺血性心肌病與缺血性心肌病在病理生理機(jī)制和病理改變上存在較大差異，心肌基質(zhì)的異質(zhì)性可能會影響某些預(yù)測因子的預(yù)測價值。隨著精準(zhǔn)治療理念的提出，應(yīng)用生物標(biāo)志物判斷CRT療效和預(yù)后，有助于為患者選擇個體化的治療決策，并可能成為提高CRT反應(yīng)率，改善預(yù)后的有效途徑。未來需要更多大樣本、多中心、前瞻性的臨床研究來尋找和驗(yàn)證高特異度和敏感度的生物標(biāo)志物，聯(lián)合多個生物標(biāo)志物可能會更準(zhǔn)確地預(yù)測CRT反應(yīng)性。

綜上所述，關(guān)于生物標(biāo)志物預(yù)測CRT反應(yīng)性的臨床研究，雖已經(jīng)取得一定成果，但依然有諸多問題等待攻克。