肺動脈高壓相關免疫炎癥機制的臨床研究進展

馬 宣，王學鍔，李超然，蘆 沙，王智斌，王 青，閆 蕾，劉麗萍，行 磊，謝琳霞，朱運奎

（西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院呼吸內(nèi)科，陜西 西安 710100）

肺動脈高壓是一種臨床上較為常見的呼吸循環(huán)系統(tǒng)疾病。該病患者在發(fā)病早期無特異性癥狀，隨著病情的進展其可出現(xiàn)肺動脈壓力進行性升高及肺血管阻力持續(xù)性增加的癥狀[1]。肺動脈高壓的診斷標準為在海平面、靜息狀態(tài)下，右心導管測量平均肺動脈壓（mPAP）≥25 mmHg。肺動脈高壓具有致殘率高、致死率高及患者預后差等特點。在臨床上，對肺動脈高壓的治療主要以控制患者病情，改善患者生活質(zhì)量及延長患者生存時間為原則。2018 年，法國尼斯舉辦的第六次世界肺動脈高壓大會將肺動脈高壓分為肺部疾病和（或）低氧相關性肺動脈高壓、左心疾病導致的肺動脈高壓、動脈性肺動脈高壓、肺動脈阻塞導致的肺動脈高壓及因未知因素導致的肺動脈高壓。據(jù)調(diào)查，人體內(nèi)免疫炎癥因子的水平在肺動脈高壓的發(fā)生及血管重構(gòu)中具有較大的影響。人體免疫炎癥方面的靶向療法可能是未來肺動脈高壓治療的主要研究方向[2]。本文主要是對肺動脈高壓相關免疫炎癥機制的臨床研究進展進行綜述。

1 肺動脈高壓相關免疫炎癥機制的基礎研究

肺動脈高壓炎癥反應的本質(zhì)是具有血管循環(huán)系統(tǒng)的活體組織在損傷因子的作用下發(fā)生的以防御為主的反應。相關的血管反應（包括白細胞激活、體液滲透等）在肺動脈高壓炎癥反應中具有重要作用。機體通過一系列的血管反應能夠最終達到稀釋、中和及殺傷損傷因子的效果。相關的調(diào)查研究顯示，在肺動脈高壓患者機體發(fā)生的炎癥反應中，受損組織的實質(zhì)細胞和間質(zhì)細胞可獲得修復與愈合[3]。肺動脈高壓病理生理學研究的結(jié)果指出，肺動脈內(nèi)膜增生、叢樣病變及血管中膜肥厚均可作為肺動脈高壓的重要病理學特征[4]。當肺動脈高壓患者的血管結(jié)構(gòu)及功能發(fā)生改變時，其血管周圍可出現(xiàn)大量浸潤的炎癥細胞和趨化因子，隨著心室重構(gòu)的發(fā)生及右心衰竭的進展，其肺動脈周圍的肥大細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等炎癥細胞的數(shù)量將進一步增加，致使其動脈內(nèi)皮和平滑肌細胞出現(xiàn)異常增殖，最終導致其發(fā)生血管病變[5]。侯萬舉等[6]在研究中指出，肺動脈高壓患者外周血中CD8+T 淋巴細胞的數(shù)量會明顯減少、調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞的數(shù)量會明顯增加，樹突狀細胞及自然殺傷細胞的數(shù)量會減少且功能受損。由此可見，免疫炎癥機制與肺動脈高壓的形成和發(fā)展密切相關。

2 免疫炎癥反應參與肺動脈高壓形成和進展的機制

2.1 炎癥細胞與肺動脈高壓的關系

炎癥細胞是指可參與炎癥反應并分泌多種細胞因子（IL-1、IL-6、IL-8、TNF）的細胞。相關的病理學研究指出，肺動脈高壓患者的肺部叢狀血管周圍可受到大量的B 淋巴細胞、T 淋巴細胞、樹突狀細胞及巨噬細胞等炎癥細胞的浸潤[7]。B 淋巴細胞是在骨髓中產(chǎn)生的初始細胞，其可遷移至周圍淋巴器官并與相應的抗原結(jié)合，其在激活之后可成為行為效應B 細胞。相關的免疫學研究證實，效應B 細胞能夠釋放自身抗體，從而可發(fā)揮重要的免疫效應。此外，B 淋巴細胞可在抗原的刺激下分化形成漿細胞，漿細胞可合成和分泌抗體并參與機體的體液免疫反應。在細胞免疫過程中，B 淋巴細胞具有誘導T 淋巴細胞分化、提呈抗原及分泌各種細胞因子等功能。肺動脈高壓患者血液中的B 細胞被激活后，可產(chǎn)生抗內(nèi)皮細胞抗體、抗核抗體及抗成纖維細胞抗體等多種自身抗體。上述自身抗體聚集在患者的肺動脈內(nèi)膜上，可誘導內(nèi)皮細胞的凋亡及黏附分子的表達，致使已誘導產(chǎn)生凋亡抵抗表型的內(nèi)皮細胞過度增殖，形成叢樣病變及肺血管閉塞，進而使患者發(fā)生肺動脈高壓[8]。T 淋巴細胞是機體體液免疫、細胞免疫的重要組成和參與部分。T 淋巴細胞可分為細胞毒性T 淋巴細胞、調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞、輔助T 淋巴細胞及記憶T 淋巴細胞。T 淋巴細胞在與抗原接觸前，均保持靜息狀態(tài)，并通過血液循環(huán)進入外周淋巴器官和組織中。當T 淋巴細胞受到抗原刺激后，可發(fā)生增殖及分化，進而成為效應T 淋巴細胞。近年來，在肺動脈高壓免疫學機制的研究中發(fā)現(xiàn)，T 淋巴細胞在肺動脈高壓導致血管重構(gòu)的過程中起到重要的作用[9]。相關的調(diào)查研究指出，在肺動脈高壓患者的肺動脈叢樣病變中發(fā)現(xiàn)細胞毒性T 淋巴細胞及輔助T 淋巴細胞的浸潤，且其調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞的數(shù)量較正常人群明顯降低。臨床上通過輸注調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞為患者進行免疫重建后發(fā)現(xiàn)，其肺動脈壁的炎癥及內(nèi)皮細胞凋亡得到明顯抑制。由此可見，細胞毒性T 淋巴細胞及輔助T 淋巴細胞在肺動脈壁重構(gòu)過程中起到促進作用，調(diào)節(jié)性T 淋巴細胞具有免疫抑制作用，可調(diào)節(jié)肺動脈壁的炎癥反應，抑制肺動脈的重構(gòu)。肥大細胞在肺動脈高壓的病理生理改變中起到重要的作用。肥大細胞是一種起源于骨髓的多能祖細胞。該細胞廣泛分布于皮膚及內(nèi)臟黏膜下的微血管周圍，能夠分泌多種細胞因子，并參與機體的免疫調(diào)節(jié)。肥大細胞是IgE 介導的速發(fā)性變態(tài)反應的效應細胞，其富含大量的大顆粒物質(zhì)（這些大顆粒物質(zhì)是引起一系列過敏反應或炎癥反應的主要效應物），當細胞崩解后，其釋放出的顆粒及顆粒中的物質(zhì)，可在組織內(nèi)引起速發(fā)型過敏反應。肥大細胞通過分泌類糜蛋白酶和類胰蛋白酶來參與肺動脈高壓患者肺血管的重構(gòu)。肥大細胞分泌的類胰蛋白酶可作用于靶受體，通過激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號通路，誘導肺動脈平滑肌增生，致使肺動脈的結(jié)構(gòu)和彈性發(fā)生改變，最終導致患者的肺動脈壓升高[10]。相關的調(diào)查研究顯示，對肺動脈高壓患者使用色甘酸鈉進行治療能夠有效地改善其肺動脈壁的厚度及肌化程度，減緩其肺血管重構(gòu)的速度。在對動物模型進行相關的研究試驗時發(fā)現(xiàn)，在慢性缺氧的條件下，組織中肥大細胞脫顆粒的作用增加，提示其極有可參與了肺血管的重構(gòu)，從而加快肺動脈高壓的形成。有研究指出，隨著C-kit 受體激活細胞的增加，低氧誘導肺血管重構(gòu)的大鼠進入正常氧環(huán)境后，其肺血管重構(gòu)情況得以改善。提示該情況與肥大細胞膠原蛋白水解酶的增加、肺組織中膠原蛋白的分解密切相關。同時也間接表明肥大細胞在肺動脈高壓的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮重要的抗免疫應答、促進炎癥反應等作用[11]。巨噬細胞是一種位于組織內(nèi)的白血球，源自單核細胞，而單核細胞又起源于骨髓中的前體細胞。巨噬細胞和單核細胞均為吞噬細胞且具有強大的吞噬能力。巨噬細胞主要以游離細胞或固定細胞的形式對細胞殘片、病原菌等進行吞噬及消化作用。此外，巨噬細胞還可激活淋巴球及其他免疫細胞，令其對病原體做出反應。巨噬細胞活化后，其表面的MHC- Ⅱ類分子表達上調(diào)，其可進行抗原呈遞、參與機體免疫反應并可分泌多種細胞因子，同時還具備直接殺傷腫瘤下表的作用[12]。在對肺動脈高壓患者進行病理學研究時發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞在肺血管周圍的數(shù)量明顯增加，活化的巨噬細胞能夠誘導白細胞介素-1、白細胞介素-6、白細胞介素-10 及腫瘤壞死因子的釋放。此外，活化后的巨噬細胞還可將抗原呈遞給T 淋巴細胞，致使T 淋巴細胞活化、T 淋巴細胞介導因子生成，從而進一步促進肺動脈高壓相關炎癥浸潤的發(fā)生及發(fā)展。

2.2 炎性細胞因子與肺動脈高壓的關系

趨化因子是一類由細胞分泌的小細胞因子或信號蛋白，其具有誘導附近反應細胞定向趨化的能力，在炎癥反應中可發(fā)揮重要的誘導作用。近年來。趨化因子已成為肺動脈高壓研究中的熱點。在肺動脈高壓中，發(fā)揮主要誘導作用的趨化因子包括CX3CL1、CCL2、CCL5、CXCL10 等[13]。CX3CL1 由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，通過作用于化學趨化物和粘附分子在炎癥方面起著重要作用。CX3CL1 可參與白細胞、巨噬細胞、淋巴細胞的游走與活化，并在細胞粘附、平滑肌增殖的過程中發(fā)揮重要的促進作用。CCL5 是由內(nèi)皮細胞、上皮細胞及淋巴細胞產(chǎn)生的細胞趨化因子。CCL5 對單核細胞、T 淋巴細胞趨化具有重要的影響作用，同時在腎小球腎炎、川崎病等血管炎癥疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著至關重要的作用。CCL5 在肺動脈高壓的進展中可能通過誘導內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶-1 與內(nèi)皮素-1 的表達而發(fā)揮炎性趨化作用。CCL2 屬于單核細胞趨化蛋白-1，由內(nèi)皮細胞及平滑肌細胞產(chǎn)生，其可提高單核細胞及巨噬細胞的遷移速率，在肺血管平滑肌細胞增殖和血管重構(gòu)中起到促進作用。細胞因子主要是指由免疫細胞分泌的、能調(diào)節(jié)細胞功能的小分子多肽。細胞因子具有調(diào)節(jié)固有免疫和適應性免疫、血細胞生成、細胞生長、APSC 多能細胞修復損傷組織等多種功能。細胞因子是肺動脈高壓發(fā)生、發(fā)展的重要影響因素。相關的研究指出，細胞因子可作為臨床上診斷肺動脈高壓及判定患者治療結(jié)局的重要生物學標志物。臨床上在對肺動脈高壓模型大鼠的研究中指出，使用野百合堿誘導大鼠，可提高大鼠血清IL-1 及IL-6 的水平。為使用野百合堿誘導后的大鼠注射相應的受體拮抗劑，能夠有效地控制并降低其肺動脈壓的水平，并可在一定程度上改善其右心室肥厚病變。在對健康大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)，每日為大鼠注射重組IL-6 可導致大鼠的肺小動脈壁增厚，長期注射該藥可導致健康大鼠出現(xiàn)不同程度的肺動脈高壓，隨著時間的延長還可使其出現(xiàn)肺部小動脈肌化、叢樣病變及血管重構(gòu)等肺動脈重構(gòu)的表現(xiàn)。此外，IL-6 還可促進肺動脈平滑肌細胞異常增殖、炎癥細胞的黏附和聚集。由此可見，IL-6 在肺動脈重構(gòu)中起到關鍵的作用。

3 小結(jié)

免疫炎癥機制在肺動脈高壓的形成與進展中具有促進作用，其中免疫功能細胞及其分泌的細胞因子是導致肺動脈發(fā)生功能性改變及血管重塑的主要原因，而肺動脈內(nèi)皮功能的改變、平滑肌細胞增殖等因素可進一步加快肺動脈重構(gòu)的速度，加重肺動脈高壓。在今后的臨床研究中，肺動脈高壓的治療應以調(diào)節(jié)免疫炎癥機制作為出發(fā)點，通過明確免疫炎癥反應與不同類型肺動脈高壓病理生理機制之間的關系，為臨床上治療肺動脈高壓提供更深入的指導。