中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群治療2型糖尿病的研究進(jìn)展

田 碩，毋建華，高會(huì)萍

（1. 蓮湖區(qū)北關(guān)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，陜西 西安 710015 ；2. 西安大興新區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，陜西 西安 710014 ；3. 陜西省西安市蓮湖區(qū)衛(wèi)生局，陜西 西安 710002）

糖尿病（Diabetes mellitus）是一種常見的代謝性疾病。此病可分為1 型糖尿病（Type 1 diabetes mellitus）和2 型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus）。1 型糖尿病是由胰腺β細(xì)胞破壞導(dǎo)致胰島素絕對(duì)缺乏所致。2 型糖尿病主要是由胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）所致。在糖尿病患者中，2 型糖尿病患者占90% 以上。人體內(nèi)包含數(shù)以萬億計(jì)的微生物，其中約有70% 的微生物寄生于腸道內(nèi)，共同維系著腸道的消化吸收功能、代謝功能、免疫調(diào)節(jié)功能等[1]。有研究指出，腸道菌群的多樣性若發(fā)生改變（如有益菌的豐度下降、有害菌的豐度提高），可引起包括2 型糖尿病在內(nèi)的多種疾病。Schmid 等[2]分別在無特定病原體的條件下和無菌條件下飼養(yǎng)MyD88-/-NOD 小鼠，結(jié)果顯示，在無菌條件下飼養(yǎng)的小鼠最終會(huì)罹患糖尿病。Backhed 等[3]將普通環(huán)境中肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌環(huán)境中同種小鼠的腸道內(nèi)，發(fā)現(xiàn)后者的體脂率增加，并出現(xiàn)明顯的IR。Ley等[4]研究指出，近年來人類腸道菌群變化的趨勢(shì)為：擬桿菌門的豐度下降及厚壁菌門的豐度升高，或擬桿菌門/ 厚壁菌門的比例下降。人類微生物組計(jì)劃（Human Microbiome Project）的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，腸道菌群的多樣性和穩(wěn)定性與人的健康呈正相關(guān)[5]。2 型糖尿病在中醫(yī)學(xué)中屬于“消渴”的范疇，其病機(jī)多為燥熱偏盛、陰津虧耗。近年來，通過應(yīng)用中醫(yī)藥療法調(diào)節(jié)腸道菌群來治療2 型糖尿病成為一大研究熱點(diǎn)。在本文中，筆者主要是總結(jié)采用中醫(yī)藥療法調(diào)節(jié)腸道菌群在治療2 型糖尿病方面的研究進(jìn)展。

1 腸道菌群影響2 型糖尿病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制

1.1 經(jīng)SCFAs 途徑影響2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展

短鏈脂肪酸（Short-chain fatty acids，SCFAs）主要包括乙酸、丙酸和丁酸，其主要作用是促進(jìn)能量的代謝及維持腸道細(xì)胞的正常形態(tài)和功能。

1.1.1 SCFAs 對(duì)腸道屏障功能的影響 腸道的屏障功能包括機(jī)械屏障功能、化學(xué)屏障功能、免疫屏障功能和生物屏障功能。腸黏膜上皮細(xì)胞主要是通過緊密連接蛋白-1（Zonula occludens-1，ZO-1）等連接，與腸道微生物的菌膜共同構(gòu)成腸道的機(jī)械屏障。SCFAs 不僅是腸黏膜上皮細(xì)胞的主要能量來源，還可促進(jìn)ZO-1 的表達(dá)，增強(qiáng)腸黏膜上皮細(xì)胞連接的緊密性，降低腸道的通透性，保護(hù)腸道的機(jī)械屏障功能。緊密調(diào)節(jié)蛋白（Tight junction protein，TJP）能改變細(xì)菌和（或）細(xì)菌細(xì)胞壁中的成分，使腸道的通透性增加，觸發(fā)與肥胖癥及IR 有關(guān)的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[6]。SCFAs 能對(duì)TJP 起到抑制作用，進(jìn)而可保護(hù)腸道的屏障功能。另外，SCFAs 還能增強(qiáng)腸道的免疫屏障功能和化學(xué)屏障功能[7-8]。

1.1.2 SCFAs 對(duì)胰島素敏感性的影響 SCFAs 可作為信號(hào)分子直接激活多種胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路，如激活肝和肌肉中單磷酸腺苷（AMP）依賴蛋白激酶（Adenosine 5’-monophosphate （AMP）-activated protein kinase，AMPK）的信號(hào)通路，進(jìn)而改善IR 并調(diào)節(jié)糖脂代謝。Gao 等[9]研究指出，SCFAs 可通過增加機(jī)體的能量消耗及增強(qiáng)線粒體的功能而改善IR。Den 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，SCFAs 能降低肝、脂肪組織中過氧化物酶體增殖物激活受體-γ（peroxisome proliferators-activated receptor-γ，PPAR-γ）的表達(dá)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，改善肥胖癥和IR。這一治療作用可能與細(xì)胞能量代謝的變化激活A(yù)MPK 通路，促進(jìn)肝臟和脂肪組織的氧化代謝有關(guān)。SCFAs 還可對(duì)胰高血糖素樣肽（Glucagon like peptide，GLP）產(chǎn)生刺激作用，并能通過激活游離脂肪酸受體2（Free fatty acid receptor 2，F(xiàn)FAR2）而增加胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的活性。有研究指出，F(xiàn)FAR2在活化后能減輕機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)，改善IR；胰高血糖素樣肽-2（GLP-2）可促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞的生長，改善腸道的屏障功能[11]。還有學(xué)者研究指出，SCFAs 可通過激活G 蛋白偶聯(lián)受體43（G protein-coupled receptor 43，GPR43）促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化及脂肪酸的氧化，降低游離脂肪酸（Free fat acid，F(xiàn)FA）的濃度；GPR43 既能調(diào)節(jié)脂代謝，還能調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善IR[12]。

1.2 經(jīng)LPS 途徑影響2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展

脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）是革蘭陰性菌（Gram negative bacillus，G-）細(xì)胞外壁的組成成分，能通過與機(jī)體細(xì)胞膜Toll 樣受體4（Toll-like receptor，TLR4）結(jié)合而介導(dǎo)內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。腸道菌群紊亂會(huì)使腸道中G-的比例增加、LPS 增多，進(jìn)而可激活TLR4 信號(hào)通路的下游分子，促進(jìn)核因子κB（Nuclear factor-κB，NF-κB）、腫瘤壞死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-12（IL-12）等炎性細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)慢性非特異性炎癥反應(yīng)，干擾胰島素信號(hào)的傳導(dǎo)，引起IR。Wang 等[13]研究指出，丁酸能降低大鼠體內(nèi)LPS 的水平，抑制巨噬細(xì)胞的活化、炎癥因子的產(chǎn)生及中性粒細(xì)胞的浸潤，進(jìn)而可改善大鼠的IR。這一治療機(jī)制可能與LPS 水平的降低能抑制ZO-1 的異常表達(dá)，進(jìn)而可改善腸道的屏障功能有關(guān)。

1.3 經(jīng)膽汁酸代謝途徑影響2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展

膽汁酸（Bile acids，BAs）是膽汁中的重要成分，在脂肪代謝中起著重要作用。BAs 能促進(jìn)脂質(zhì)的消化和吸收，通過腸- 肝循環(huán)回到肝臟的BAs 可重新生成膽汁，并促進(jìn)膽汁的分泌，它是維持脂肪代謝平衡的重要物質(zhì)。當(dāng)腸道菌群失衡時(shí)，BAs 可被腸道菌群分解或發(fā)生羥基化，導(dǎo)致其親水性降低，不易被重吸收，此時(shí)肝臟需要分泌更多的膽固醇來合成BAs，以補(bǔ)充其損失，這一過程會(huì)導(dǎo)致機(jī)體膽固醇的水平升高。有研究指出，BAs 可通過激活法尼基衍生物X 等特定核受體、G 蛋白偶聯(lián)受體及c-jun 通路、AKT 通路等多種胰島素信號(hào)通路來調(diào)節(jié)糖脂代謝。

1.4 經(jīng)氧化應(yīng)激途徑影響2 型糖尿病的發(fā)生發(fā)展

活 性 氧（Reactive oxygen species，ROS） 的 產(chǎn) 生 是發(fā)生氧化損傷的基本環(huán)節(jié)，也是多種全身性疾病導(dǎo)致細(xì)胞損傷的病理基礎(chǔ)。人體腸道菌群失衡可促進(jìn)ROS 的產(chǎn)生。ROS 可破壞胰島β 細(xì)胞和胰島素信號(hào)通路，引起IR。有研究指出，腸道菌群中的一些益生菌和益生元可改善腸道的氧化應(yīng)激狀態(tài)。一方面，益生菌能通過其自身的抗氧化酶和抗氧化代謝物降低腸道的氧化應(yīng)激水平。另一方面，益生菌還能通過不同途徑激活宿主的抗氧化系統(tǒng)，進(jìn)而可改善腸道的氧化應(yīng)激狀態(tài)[14]。一些中草藥中的多糖成分（如車前草多糖[15]、桑葚多糖[16]、苦瓜多糖[17]等）也有類似的抗氧化活性。

2 應(yīng)用中醫(yī)藥療法調(diào)節(jié)腸道菌群治療2 型糖尿病的現(xiàn)狀

中藥多來自于天然的動(dòng)植物，具有營養(yǎng)和藥用的雙重價(jià)值，對(duì)調(diào)節(jié)腸道菌群平衡、維持腸道的正常生理功能具有積極的作用。中醫(yī)療法還包括針灸等多種物理療法，這些物理療法均可對(duì)腸道菌群起到有益的調(diào)節(jié)作用，可用于治療2 型糖尿病。

2.1 中藥提取物及復(fù)方制劑對(duì)腸道菌群的影響

2.1.1 黃連素 黃連是中醫(yī)治療糖尿病的經(jīng)典藥物之一。黃連的提取物黃連素具有明確的降血糖作用。Zhang 等[18]研究發(fā)現(xiàn)，黃連素不僅能改變高脂飲食大鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)，抑制其腸道內(nèi)有害菌的生長，還能降低其體質(zhì)量，改善其IR。Li 等[19]研究指出，黃連素調(diào)節(jié)腸道菌群的機(jī)制可能是它能夠促進(jìn)擬桿菌、布勞特氏菌、埃希氏菌屬等腸道益生菌豐度的增加。此外，黃連素還能增加小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌和擬桿菌屬的豐度，提高其腸道內(nèi)擬桿菌門/ 厚壁菌門的比值[20]。

2.1.2 玉米須水提取物 陳麗艷等[21]采用ERIC-PCR 指紋圖譜技術(shù)和氣相色譜法分析玉米須水提取物對(duì)糖尿病大鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)及SCFAs 含量的影響，發(fā)現(xiàn)玉米須水提取物可使糖尿病大鼠腸道菌群的結(jié)構(gòu)向正常大鼠轉(zhuǎn)化，并能提高糖尿病大鼠體內(nèi)SCFAs 的含量，進(jìn)而可改善其血糖的水平。

2.1.3 麥冬多糖MDG-1 Yun 等[22]研究發(fā)現(xiàn)，麥冬多糖MDG-1 在腸道中發(fā)酵可產(chǎn)生單糖和丁二酸，這兩種物質(zhì)能抑制腸道對(duì)葡萄糖的吸收，增加肝糖原的合成，進(jìn)而可起到調(diào)節(jié)血糖的作用。

2.1.4 烏梅丸 烏梅丸是中醫(yī)治療糖尿病的常用方劑之一。周國佩等[23]研究證實(shí)，烏梅丸能調(diào)節(jié)2 型糖尿病模型大鼠的腸道菌群，增加其腸道內(nèi)擬桿菌門的豐度，降低其腸道內(nèi)厚壁菌門的豐度，提高其體內(nèi)SCFAs 的水平，降低其血清TNF-α 的水平，減輕其體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而可改善其血糖水平。

2.1.5 葛根芩連湯 中藥復(fù)方制劑對(duì)2 型糖尿病和腸道菌群的影響較為復(fù)雜。Zhao 等[24]研究發(fā)現(xiàn)，葛根芩連湯的抗糖尿病作用可能與其能夠調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)；葛根芩連湯能增加2 型糖尿病患者腸道內(nèi)長棲糞桿菌（Faecalibacterium longum）、吉米菌屬（Gemmiger）、雙歧桿菌、乳桿菌等有益菌的豐度。

2.2 針灸對(duì)腸道菌群及2 型糖尿病的影響

周莉萍等[25]對(duì)14 例單純性肥胖患者與14 例健康人進(jìn)行糞便細(xì)菌培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，單純性肥胖患者腸道內(nèi)腸球菌的數(shù)量明顯增多，需氧菌、厭氧菌、大腸桿菌和類桿菌的數(shù)量明顯減少。這14 例單純性肥胖患者在接受針灸治療后，其腸道內(nèi)腸球菌的數(shù)量明顯減少，需氧菌、厭氧菌、大腸桿菌和類桿菌的數(shù)量均明顯增多。Xu 等[26]對(duì)單純性肥胖患者進(jìn)行針刺治療（針刺的穴位為中脘穴、水分穴、水道穴、天樞穴、氣海穴、關(guān)元穴、足三里穴、三陰交穴）后，其腸道內(nèi)乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量明顯增多，產(chǎn)氣莢膜桿菌的數(shù)量明顯減少。2 型糖尿病患者普遍存在體重超標(biāo)、肥胖等情況，而體重超標(biāo)、肥胖可加重2 型糖尿病患者體內(nèi)的胰島素抵抗，因此在對(duì)此類患者進(jìn)行治療時(shí)應(yīng)有效地控制其體重，進(jìn)而減輕其胰島素抵抗，改善其血糖的水平。通過以上研究可知，進(jìn)行針灸治療可調(diào)節(jié)腸道菌群、控制體重，從而可起到改善2 型糖尿病的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)大鼠的關(guān)元穴進(jìn)行溫和灸能增加其腸道內(nèi)雙歧桿菌和乳酸桿菌的數(shù)量，對(duì)其天樞穴進(jìn)行溫和灸能增加其腸道內(nèi)腸桿菌的數(shù)量[27]。侯天舒等[28]研究證實(shí)，對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠進(jìn)行電針治療能提高其腸道菌群的多樣性及益生菌的豐度。

3 小結(jié)

中醫(yī)的治療手段豐富多樣，包括中藥療法、針刺療法、艾灸療法、推拿療法等。由上文可知，采用中醫(yī)療法對(duì)2型糖尿病患者進(jìn)行調(diào)節(jié)腸道菌群治療可有效地改善其病情。但2 型糖尿病、腸道菌群、中醫(yī)療法之間的關(guān)系較為復(fù)雜，需要通過進(jìn)行大樣本的研究來闡明三者之間的確切關(guān)系，從而使中醫(yī)治療手段更加標(biāo)準(zhǔn)化，使治療效果得到進(jìn)一步提高。