交感—免疫作用機(jī)制研究進(jìn)展

周文藝 賀承健 鄧立普

南華大學(xué)附屬南華醫(yī)院，湖南省衡陽(yáng)市 421000

疾病是機(jī)體在某些病因作用下自穩(wěn)調(diào)節(jié)紊亂而發(fā)生的異常生命活動(dòng)過程，而機(jī)體可通過神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間信息交換,調(diào)控炎癥反應(yīng),保持內(nèi)穩(wěn)態(tài)，其中交感神經(jīng)(SNS)是神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)的“硬連接”。神經(jīng)免疫雙向傳遞已經(jīng)成為免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)炎癥的重要伙伴。相關(guān)文獻(xiàn)表明[1]，神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用不僅體現(xiàn)在感染性疾病中，在自身免疫性疾病中也發(fā)揮著重要的作用。近來(lái)，越來(lái)越多研究者關(guān)注神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)免疫系統(tǒng)的作用機(jī)制，理解這些機(jī)制提示靶向神經(jīng)調(diào)節(jié)感染性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病治療方法的可能性，這顯然已成為當(dāng)下的研究熱點(diǎn)，現(xiàn)就交感神經(jīng)系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間的相互作用進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 交感神經(jīng)感知免疫的解剖基礎(chǔ)

交感神經(jīng)纖維和免疫器官之間存在著密切的解剖聯(lián)系。交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)節(jié)前神經(jīng)纖維起源于下丘腦視旁核(PVN)，PVN神經(jīng)元投射到腦干核(如藍(lán)斑)參與了交感神經(jīng)遞質(zhì)(SND)的調(diào)節(jié)。SNS通過胸和腰脊神經(jīng)(胸腰椎系統(tǒng))離開中樞神經(jīng)系統(tǒng)。大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)前纖維終止于脊髓兩側(cè)的椎旁神經(jīng)節(jié)，而其余的交感神經(jīng)節(jié)前纖維終止于椎骨前的椎旁神經(jīng)節(jié)。交感神經(jīng)節(jié)后纖維從這些神經(jīng)節(jié)移至受該系統(tǒng)支配的器官，包括腎上腺、淋巴組織、心臟、肺、腸、血管和汗腺[2]。SNS支配著所有淋巴器官和交感神經(jīng)終產(chǎn)物，胸腺和脾臟都不接受任何感覺神經(jīng)支配[3]。SNS的激活主要抑制與先天免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞的活性，同時(shí)它增強(qiáng)或抑制與獲得性/適應(yīng)性免疫系統(tǒng)相關(guān)的細(xì)胞的活性[4]。尚沒有神經(jīng)解剖學(xué)證據(jù)表明副交感神經(jīng)或迷走神經(jīng)纖維直接供應(yīng)給任何免疫器官，因此，交感神經(jīng)系統(tǒng)及其主要神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素(NE)提供了免疫功能神經(jīng)調(diào)節(jié)的主要途徑，構(gòu)成了自主神經(jīng)系統(tǒng)中最大、用途最廣泛的組成部分。

2 交感神經(jīng)調(diào)控免疫的途徑及功能

免疫系統(tǒng)是機(jī)體進(jìn)行免疫應(yīng)答及免疫功能的重要系統(tǒng)，由免疫器官、免疫細(xì)胞和免疫活性物質(zhì)組成。其中交感神經(jīng)在免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)中起著重要的作用。

2.1 交感神經(jīng)與免疫器官 所有初級(jí)及次級(jí)淋巴器官，如胸腺、脾臟、骨髓、淋巴結(jié)，均由交感神經(jīng)節(jié)后纖維以及多種肽能神經(jīng)纖維支配。交感神經(jīng)廣泛支配著免疫器官。當(dāng)機(jī)體接受刺激，交感神經(jīng)系統(tǒng)被激活，NE從包括脾在內(nèi)的各種免疫器官的交感神經(jīng)末梢釋放，以旁分泌的形式擴(kuò)散到靶器官，與不同細(xì)胞群表達(dá)的腎上腺素能受體結(jié)合，從而在局部形成免疫反應(yīng)。SNS是胸腺、脾臟和淋巴結(jié)中的調(diào)節(jié)劑，可通過淋巴器官參與免疫細(xì)胞的分化、成熟、募集和調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的識(shí)別、增殖和遷移。

在胸腺，交感神經(jīng)節(jié)后纖維隨血管進(jìn)入，并在皮質(zhì)和皮質(zhì)髓質(zhì)交界處形成曲張?bào)w,NE從曲張?bào)w內(nèi)突觸小泡被釋放出來(lái)，通過擴(kuò)散方式到達(dá)突觸后成分，并與特定突觸后受體結(jié)合。胸腺上皮細(xì)胞(TEC)作為胸腺微環(huán)境的關(guān)鍵因子，分泌多種細(xì)胞因子，是胸腺微環(huán)境關(guān)鍵因子。NE可通過調(diào)節(jié)TEC的分泌，間接影響胸腺的發(fā)育[5]。脾臟是一個(gè)重要的次級(jí)淋巴器官，它是由密集的交感神經(jīng)纖維支配。在脾臟，神經(jīng)纖維沿脾動(dòng)脈進(jìn)入脾臟，隨血管叢游走，交感神經(jīng)纖維在脾T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞附近形成類突觸結(jié)構(gòu)，建立神經(jīng)免疫連接，通過此連接可直接或間接調(diào)控脾臟血液流量、免疫細(xì)胞功能及細(xì)胞因子的表達(dá)[6]。在淋巴結(jié)中，腎上腺素能纖維隨血管穿過髓質(zhì)帶，沿著髓質(zhì)的脈管和淋巴管走行，并與小血管一起延伸到含有大量T細(xì)胞的皮質(zhì)區(qū)。Kelley 等[7]研究表示，用神經(jīng)毒素6-羥基多巴胺(6-OHDA)對(duì)小鼠實(shí)行化學(xué)性交感神經(jīng)切除術(shù)后，其淋巴結(jié)數(shù)量增加，脾臟和骨髓細(xì)胞數(shù)量也短暫增加。表明交感神經(jīng)纖維的急性破壞會(huì)刺激外周淋巴結(jié)、脾臟和骨髓的細(xì)胞生長(zhǎng)。

2.2 交感神經(jīng)與免疫細(xì)胞 免疫系統(tǒng)分為固有免疫和適應(yīng)免疫兩種類型。固有免疫主要由巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞組成，是機(jī)體最先抵御病原體入侵的防線；適應(yīng)免疫主要由B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫組成。因此，免疫細(xì)胞在機(jī)體免疫應(yīng)答反應(yīng)中至關(guān)重要，交感神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)(NE)可作用于免疫細(xì)胞的細(xì)胞膜表面腎上腺素能受體(ARs)影響其功能。ARs根據(jù)其類型分為α和β兩種類型，其中α腎上腺素能受體(αARs)又可分為α1、α2兩種亞型，β腎上腺素能受體(βARs)又可分為β1、β2、β3三種亞型。ARs屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族，和配體結(jié)合導(dǎo)致腺苷酸環(huán)化酶(AC)激活和細(xì)胞內(nèi)腺苷-3’,5’-環(huán)化一磷酸(cAMP)積累，還增加了蛋白激酶A(PKA)或蛋白激酶C(PKC) 的濃度[8]。蛋白激酶磷酸化各種轉(zhuǎn)錄因子導(dǎo)致免疫細(xì)胞功能的改變。

T淋巴細(xì)胞主要表達(dá)β2ARs，這些受體在Th1細(xì)胞上表達(dá)，但在Th2細(xì)胞上不表達(dá),通過刺激T細(xì)胞上的β2ARs可增加cAMP和PKA的水平，從而抑制T細(xì)胞增殖，影響機(jī)體細(xì)胞免疫[9]。B淋巴細(xì)胞主要表達(dá)β2ARs，刺激這些受體增加了cAMP和PKA水平，進(jìn)而影響B(tài)淋巴細(xì)胞的增殖和抗體的產(chǎn)生，影響機(jī)體體液免疫[10]。巨噬細(xì)胞是機(jī)體固有免疫的重要組成細(xì)胞，由外周血單核細(xì)胞分化而來(lái)，幾乎分布于機(jī)體的各種組織中，其表達(dá)α2ARs和β2ARs，通過刺激α2ARs激活磷脂酶C和G蛋白依賴性機(jī)制增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性，而通過刺激β2ARs升高cAMP水平間接抑制巨噬細(xì)胞活性[11]。NK細(xì)胞β2ARs的激活會(huì)刺激這些細(xì)胞從邊緣池向循環(huán)池募集，在體內(nèi)刺激β2ARs受體會(huì)抑制NK細(xì)胞的活性。研究表明，α1和α2ARs的激活可增強(qiáng)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性潛力。NK細(xì)胞表達(dá)α1、α2、β2ARs，這些受體的激活可影響NK細(xì)胞的遷移及細(xì)胞裂解[12]。NE能夠調(diào)節(jié)K+電壓門控通道從而控制細(xì)胞活化和增殖程度[13]。SNS還可直接支配血管平滑肌調(diào)節(jié)局部血流，從而影響淋巴細(xì)胞在組織毛細(xì)血管微靜脈的傳遞以及淋巴細(xì)胞進(jìn)入組織的機(jī)會(huì)[14]。因此，電刺激局部交感神經(jīng)可導(dǎo)致淋巴泵的增加，進(jìn)而對(duì)淋巴細(xì)胞的輸出產(chǎn)生顯著影響。

2.3 交感神經(jīng)與免疫活性物質(zhì) 細(xì)胞因子是由多種細(xì)胞合成和分泌的信號(hào)蛋白。一般來(lái)說，機(jī)體遭受局部感染或無(wú)菌創(chuàng)傷后，免疫系統(tǒng)會(huì)釋放促炎因子形成局部炎癥反應(yīng)，例如IL-1β、IL-6和TNF-α，同時(shí)也會(huì)釋放抗炎因子阻止促炎因子引起組織損傷，如IL-10，這些炎癥因子可通過復(fù)雜的CRH依賴通路或傳入纖維向大腦發(fā)出信號(hào)對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)，導(dǎo)致SNS的激活。持續(xù)性交感神經(jīng)興奮會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子的大量釋放，使免疫系統(tǒng)過度激活，導(dǎo)致機(jī)體抗炎—促炎反應(yīng)失衡，引起代償性抗炎反應(yīng)綜合征(CARS)，從而導(dǎo)致免疫抑制[15]。例如急性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷或重大手術(shù)患者常常導(dǎo)致感染性并發(fā)癥，這可能與交感神經(jīng)過度激活引起炎癥因子大量釋放，導(dǎo)致免疫抑制有關(guān)。蔡可慶[16]在膿毒癥大鼠實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，星狀神經(jīng)節(jié)阻滯可將處于病理性亢進(jìn)狀態(tài)的交感活動(dòng)調(diào)節(jié)至正常水平并維持其穩(wěn)態(tài)，抑制體內(nèi)炎癥介質(zhì)和氧自由基釋放，降低體內(nèi)炎性介質(zhì)水平減輕大鼠全身炎癥反應(yīng)及器官功能損傷，達(dá)到免疫功能保護(hù)作用，但此研究?jī)H在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到療效，對(duì)于臨床應(yīng)用效果還需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)。

CD4+T淋巴細(xì)胞是參與細(xì)胞免疫的最主要的T細(xì)胞類型，根據(jù)其分泌細(xì)胞因子的不同又可分為Th1和Th2細(xì)胞。Th1細(xì)胞主要分泌IFN-γ、IL-2和TNF-β等促炎細(xì)胞因子，通過活化細(xì)胞毒T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等參與細(xì)胞免疫的調(diào)節(jié)，而Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-10、IL-9等抗炎因子，促進(jìn)B淋巴細(xì)胞增殖，參與調(diào)節(jié)體液免疫。Th細(xì)胞亞型的平衡狀態(tài)與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)。NE似乎抑制Th1細(xì)胞活性影響細(xì)胞免疫，間接促進(jìn)Th2細(xì)胞活化和體液反應(yīng)，這可能因?yàn)棣?AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)會(huì)增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，從而激活依賴cAMP的PKA，PKA激活反過來(lái)會(huì)引起CREB磷酸化和轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，并與NF-kB競(jìng)爭(zhēng)與CREB結(jié)合蛋白的相互作用，從而導(dǎo)致抑制促炎基因轉(zhuǎn)錄[17]。陳麗娜等[18]研究表示，對(duì)于急性腦卒中的患者通過使用β受體阻滯劑可以減少兒茶酚胺及抗炎因子的水平，從而改善腦卒中誘導(dǎo)的免疫抑制綜合征，降低感染并發(fā)癥。

交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活還可促進(jìn)神經(jīng)肽類物質(zhì)的釋放，如P物質(zhì)、血管活性腸肽、神經(jīng)肽Y等。P物質(zhì)有助于肥大細(xì)胞釋放血清素和組胺等血管活性介質(zhì)，增強(qiáng)血管擴(kuò)張、血管滲漏和水腫，發(fā)揮促炎作用[19]。血管活性腸肽通過作用于免疫細(xì)胞上相應(yīng)的G蛋白耦聯(lián)受體，激活cAMP-PKA信號(hào)通路，影響炎性細(xì)胞因子釋放和趨化因子表達(dá)，從而作用于免疫系統(tǒng)[20]。

綜上所述，局部交感—免疫相互作用的功能取決于交感神經(jīng)活性水平、特異性腎上腺素能受體的表達(dá)、神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的釋放和細(xì)菌之間的整合等多種信號(hào)機(jī)制所形成的微環(huán)境。交感神經(jīng)興奮性適度升高能使機(jī)體快速適應(yīng)各種應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免受入侵的病原體的侵害，共同維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，但交感神經(jīng)過度激活會(huì)導(dǎo)致免疫抑制。交感—免疫相互作用無(wú)疑是復(fù)雜的，目前有些理論尚存在爭(zhēng)議，但隨著研究的深入，將能夠開發(fā)一些治療方法，以治療或預(yù)防患有涉及神經(jīng)系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)功能改變的某些疾病，監(jiān)測(cè)免疫狀態(tài)的變化。