白介素22對(duì)胰腺疾病的多種作用

張權(quán)福 艾迎春

佳木斯大學(xué)，黑龍江省佳木斯市 154002

白介素-22(IL-22)參與淋巴細(xì)胞的發(fā)育，并作為效應(yīng)細(xì)胞因子的快速和早期來(lái)源，這些效應(yīng)細(xì)胞因子是響應(yīng)病原體誘導(dǎo)的微環(huán)境變化而釋放的。它與IL-10細(xì)胞因子家族的其他成員一樣，也被證明可促進(jìn)致病過(guò)程。 特別是IL-22與各種常見(jiàn)的惡性腫瘤(例如結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、乳腺癌)和幾種自身免疫性疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、牛皮癬和克羅恩病)。IL-22在炎性疾病中的作用是動(dòng)態(tài)的，它可以發(fā)揮保護(hù)和致病性功能，如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的炎性腸疾病已顯示[1]。 在這里，筆者總結(jié)并討論了IL-22在胰腺損傷相關(guān)疾病中的作用及其潛在機(jī)制的最新知識(shí)。

1 IL-22的生物學(xué)特征

1.1 IL-22基因的分子結(jié)構(gòu) 盡管最早的研究發(fā)現(xiàn)IL-22僅在胸腺和大腦中表達(dá)，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)在腸、肝、肺、皮膚、脾臟和胰腺等其他組織中表達(dá)[2]。IL-22由Th1、Th17、Th22等淋巴細(xì)胞分泌。IL-22是包含IL-10、IL-19、IL-20、IL-24、IL-26、IL-28α、IL-28β和IL-29的IL-10家族的成員，由于其潛在的組織保護(hù)作用而引起人們的關(guān)注。人類IL-22基因位于12q15號(hào)染色體上。包含6個(gè)外顯子和5個(gè)內(nèi)含子，長(zhǎng)度為6kb，第一個(gè)外顯子位于TATA盒下游24bp的位置屬于非編碼基因，IL-22基因的537bp開(kāi)放閱讀框編碼179個(gè)氨基酸，在人類和小鼠之間具有79%的同源性。人IL-22基因序列包含一個(gè)33個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，該肽在分泌146個(gè)氨基酸的細(xì)胞因子蛋白之前就已被去除。

1.2 IL-22受體復(fù)合物 IL-22通過(guò)與異二聚跨膜受體復(fù)合物結(jié)合而發(fā)揮其生物學(xué)作用。 IL-22的受體(IL-22R)具有兩個(gè)異二聚體亞基IL-10R2和IL-22R1，后者在免疫細(xì)胞中不存在，但在皮膚、小腸、結(jié)腸、腎臟、肝臟和胰腺中高表達(dá)。此外，IL-22對(duì)IL-22R1具有高親和力。 IL-10R2幾乎完全無(wú)法單獨(dú)結(jié)合IL-22，但對(duì)IL-22/IL-22R1復(fù)合物具有中等親和力。IL-22首先與IL-22R1以1∶1的比例結(jié)合，此后IL-22/IL-22R1復(fù)合物與IL-10R2結(jié)合以激活下游信號(hào)傳導(dǎo)。IL-22的主要信號(hào)傳導(dǎo)靶是STAT1，STAT3和STAT5，它們通過(guò)誘導(dǎo)酪氨酸激酶1和酪氨酸激酶2的磷酸化而被激活。

2 IL-22與胰腺疾病

眾所周知，IL-22與多種疾病有關(guān)，包括通過(guò)各種應(yīng)激導(dǎo)致胰腺損傷的致病過(guò)程，例如胰腺炎癥、胰腺纖維化、胰腺癌和糖尿病。在以下各節(jié)中，筆者將討論IL-22/IL-22R在各種胰腺疾病中的作用及其潛在機(jī)制。

2.1 IL-22與胰腺炎 胰腺炎是由胰蛋白酶介導(dǎo)的自我消化引起的胰腺疾病。在正常情況下，胰腺組織內(nèi)沒(méi)有可檢測(cè)到的胰蛋白酶活性。 胰液通過(guò)Oddi括約肌和胰管不斷進(jìn)入十二指腸。十二指腸黏膜酶分泌腸激酶，激活胰蛋白酶，產(chǎn)生活性胰蛋白酶。 如果流出道梗阻并且限制了活性酶，則會(huì)發(fā)生胰腺炎。通常，胰腺炎有兩種類型：急性胰腺炎(AP)和慢性胰腺炎(CP)?？紤]胰腺腺泡細(xì)胞高水平表達(dá)IL-22受體亞基IL-22R1，因此可以推測(cè)IL-22可能也防止腺泡細(xì)胞死亡和胰腺炎。研究表明IL-22可以有效保護(hù)小鼠免遭青霉素誘發(fā)的胰腺炎[3]。盡管IL-22對(duì)胰腺炎具有有益作用，但也有報(bào)道說(shuō)IL-22在不同類型的AP之間功能不同。AP是一種以免疫細(xì)胞相關(guān)炎癥介導(dǎo)的胰腺實(shí)質(zhì)損傷的疾病，包括兩種亞型：重度AP和輕度AP。最近的研究表明，在輕度AP模型中，內(nèi)源性IL-22主要是抗—炎癥介質(zhì)，通過(guò)誘導(dǎo)Reg3蛋白在腺泡細(xì)胞中的表達(dá)抑制炎性細(xì)胞的浸潤(rùn)，但是在AP的早期階段并不能防止腺泡損傷[4]。然而，當(dāng)將IL-22應(yīng)用于AP的嚴(yán)重動(dòng)物模型中時(shí)，它對(duì)炎癥介導(dǎo)的腺泡損傷具有明顯的保護(hù)作用[4]。IL-22的保護(hù)機(jī)制可能包括在胰腺中誘導(dǎo)Bcl-2和Bcl-XL基因表達(dá)，以及隨后減少自噬體形成。IL-22激活導(dǎo)致STAT3下游基因的上調(diào)，包括Bcl-2和Bcl-XL。 Bcl-2和Bcl-XL的增加隨后與beclin1結(jié)合，抑制自噬體在胰腺炎中的形成并減輕腺泡細(xì)胞損傷。酒精性胰腺炎是急性和慢性胰腺炎的主要原因，其局部溶酶體相關(guān)膜蛋白2(Lamp-2，一種溶酶體蛋白)耗竭，隨后抑制了溶酶體和自噬體的融合。盡管在酒精性胰腺炎的早期階段觀察到IL-22的水平上調(diào)，而不論疾病的嚴(yán)重程度如何，但仍有待闡明IL-22是否直接調(diào)節(jié)Lamp-2基因的表達(dá)并隨后改善酒精性胰腺炎。與AP的早期相反，當(dāng)胰腺中IL22產(chǎn)生的CD4+T細(xì)胞數(shù)量顯著減少時(shí)，發(fā)現(xiàn)IL-22的產(chǎn)生在AP的晚期減少[4]。然而，在這一階段，ILCs是另一類IL-22產(chǎn)生細(xì)胞，在發(fā)生胰腺炎的胰腺組織中高度增加，因此部分恢復(fù)了IL-22的產(chǎn)生。然而，眾所周知，AP中也存在促炎性調(diào)節(jié)劑，包括IL-1、IL-6、IL-8、血小板活化因子和趨化因子。因此，當(dāng)抗炎機(jī)制(如AP中的IL-22、IL-10和IL-1ra)不能充分抵抗促炎反應(yīng)時(shí)，一系列的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致全身反應(yīng)并導(dǎo)致AP甚至是多器官功能障礙綜合征(MODS)。

2.2 IL-22與胰腺纖維化 IL-22已被證明在纖維化中具有保護(hù)作用，涉及肺纖維化、腎纖維化、腸纖維化、心臟纖維化和肝纖維化的致病狀態(tài)。因此，可以推測(cè)IL-22也可能對(duì)胰腺纖維化中的組織損傷具有一定的保護(hù)作用。慢性胰腺炎(CP)導(dǎo)致胰腺組織的持續(xù)性和永久性損傷，破壞各種分子機(jī)制，損害細(xì)胞和器官功能。最近提出的CP的機(jī)制定義概述了各種環(huán)境和遺傳因素在CP進(jìn)程中的作用[5]。胰腺纖維化是CP的典型病理過(guò)程之一。在這些因素中，吸煙已被證實(shí)是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，可導(dǎo)致CP加速發(fā)展[6]。盡管來(lái)自病例對(duì)照研究和基于人群的研究數(shù)據(jù)表明吸煙與CP之間存在依存性和劑量依賴性，但其潛在機(jī)制仍然未知。在腺泡細(xì)胞損傷期間，CD4+T細(xì)胞被募集到損傷部位，吸煙者胰腺中芳香烴受體(AHR)配體的存在與CD4+T細(xì)胞上的AHR相互作用并上調(diào)IL-22的表達(dá)[7]。功能性IL-22受體由胰腺星狀細(xì)胞表達(dá)，IL-22的同源結(jié)合導(dǎo)致STAT3活化并誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)基因纖連蛋白1(Fn1)和Ⅰ型膠原A1(Col1a1)。此外，AHR還上調(diào)Foxp3β調(diào)節(jié)性T(Treg)細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β(一種定義明確的促纖維化細(xì)胞因子)的表達(dá)。因此，Treg細(xì)胞可能有助于CP中纖維化的促進(jìn)作用。這些發(fā)現(xiàn)表明，免疫細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞之間可能存在潛在的串?dāng)_機(jī)制，支持促進(jìn)纖維化，因?yàn)橐阎庖呒?xì)胞會(huì)產(chǎn)生IL-22，但缺乏IL-22的表達(dá)。

2.3 IL-22和胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC) IL-22對(duì)癌癥的發(fā)生和發(fā)展的貢獻(xiàn)是眾所周知的。癌細(xì)胞通過(guò)利用IL-22/IL22R信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)存活并增殖。 IL-22水平升高被認(rèn)為是許多惡性腫瘤預(yù)后不良的標(biāo)志，包括肺癌、肝癌、胃癌、結(jié)腸癌和胰腺癌。IL-22還促進(jìn)PDAC的侵襲性。這可能表明p-STAT3和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)9的表達(dá)上調(diào)，因?yàn)镮L-22誘導(dǎo)的胰腺癌細(xì)胞株侵襲已被STAT3上調(diào)MMP9的表達(dá)介導(dǎo)[8]。 實(shí)際上，已經(jīng)充分證明了STAT3腫瘤細(xì)胞侵襲的作用。在乳腺癌中，STAT3的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在胃癌中，STAT3和Skp2/p27/p21途徑的協(xié)同作用介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲。通常，STAT3的磷酸化在癌細(xì)胞的侵襲，轉(zhuǎn)移和生長(zhǎng)中起著重要作用，特別是在PDAC中，預(yù)后不良?；罨腟TAT3誘導(dǎo)許多MMP的表達(dá)，其中MMP9在細(xì)胞外基質(zhì)的降解和重塑中發(fā)揮作用(處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài))，并且可以充當(dāng)癌癥的介體，如前列腺癌和卵巢癌的轉(zhuǎn)移所顯示的。 因此，IL-22與其受體復(fù)合物結(jié)合，可能有助于促進(jìn)癌癥的發(fā)病。鑒于IL-22R1僅限于上皮來(lái)源的組織，內(nèi)源性IL-22信號(hào)傳導(dǎo)的阻斷可能是治療IL-22R陽(yáng)性癌癥的有用的治療方法。

2.4 IL-22與糖尿病 糖尿病(DM)是全球性的健康問(wèn)題，其特征在于胰島素分泌或胰島素作用受損。由于DM的代謝紊亂與罹患心血管疾病，血脂異常和感染的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，以及發(fā)病率和死亡率的總體升高，因此闡明DM的潛在分子機(jī)制至關(guān)重要。 DM的獨(dú)特類型，即1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)，使IL-22介導(dǎo)的致病機(jī)制的研究更加復(fù)雜。T1D也稱為青少年糖尿病，是一種以自身免疫為特征的自身免疫性疾病。盡管尚未完全了解，T1D的病因?qū)W涉及環(huán)境和遺傳因素之間的復(fù)雜的相互作用。這種相互作用引起胰島的初始損傷，導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)，從而誘導(dǎo)β細(xì)胞的失調(diào)和破壞。 IL-22與IL-22R結(jié)合后激活STAT3和隨后胰島再生(Reg)蛋白的上調(diào)。 Reg蛋白與細(xì)胞周期蛋白D1結(jié)合激活轉(zhuǎn)錄因子2(ATF-2)的表達(dá)，最終誘導(dǎo)β細(xì)胞再生。最近，血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)也已顯示出通過(guò)其激活細(xì)胞周期蛋白D1和隨后誘導(dǎo)β細(xì)胞周期G1向S轉(zhuǎn)變來(lái)刺激β細(xì)胞再生的作用。與PDGF和Reg1 一樣，IL-22已被證明直接參與促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程和細(xì)胞存活。IL-22可能通過(guò)上調(diào)Reg蛋白來(lái)促進(jìn)胰島的β細(xì)胞再生，這種蛋白可能會(huì)指導(dǎo)在T1D的未來(lái)治療策略。T2D的特征是胰腺β細(xì)胞無(wú)法分泌足夠的功能性胰島素，考慮到胰島素的化學(xué)性質(zhì)是蛋白質(zhì)，由于T2D導(dǎo)致的過(guò)度生產(chǎn)，β細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)內(nèi)胰島素的錯(cuò)誤折疊會(huì)導(dǎo)致ER應(yīng)激，可引起β細(xì)胞的氧化應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，IL-22介導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)緩解和氧化應(yīng)激導(dǎo)致胰島趨化因子產(chǎn)生受到抑制[9]。研究證明IL-22通過(guò)IL22R1和STAT3作用于β細(xì)胞，因此上調(diào)了Sod2(編碼超氧化物歧化酶2)、Gpx5(編碼谷胱甘肽過(guò)氧化物酶-5)和Prdx5(編碼過(guò)氧化物泛素-5)，催化H2O2轉(zhuǎn)化為H2O。但是，H2O2和一氧化氮可以反應(yīng)形成過(guò)亞硝酸鹽，這會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊和β細(xì)胞凋亡。因此，由IL-22調(diào)節(jié)的氧化應(yīng)激途徑具有降低細(xì)胞內(nèi)O2，H2O2，一氧化氮，氫氧化物和亞硝酸鹽的濃度的能力，有力地解釋了IL-22如何防止ER應(yīng)激進(jìn)一步改善T2D。

盡管關(guān)于IL-22的研究在闡明胰腺炎，胰腺纖維化和糖尿病的致病機(jī)制方面取得了重大進(jìn)展，但胰腺癌的致病機(jī)制仍然未知。迄今為止，IL-22在胰腺疾病的病原學(xué)中的作用表明，在完全闡明各種胰腺疾病中IL-22的獨(dú)特機(jī)制后，其治療潛力將大幅度增加。