钚作業(yè)人群流行病學(xué)研究進(jìn)展

古曉娜，王仲文，劉占旗，蘇麗霞

(1.中國(guó)原子能科學(xué)研究院，北京 102413;2.中國(guó)輻射防護(hù)研究院，太原 030006)

钚是極毒類(lèi)放射性核素，钚攝入人體后主要沉積于肺、肝臟、骨骼等器官和組織，由于其物理半衰期和生物半衰期長(zhǎng)，滯留在體內(nèi)的钚在衰變過(guò)程中釋放的α粒子可對(duì)沉積部位組織和器官產(chǎn)生長(zhǎng)期的內(nèi)照射危害，可以導(dǎo)致肺癌、肝癌和骨肉瘤。钚的輻射致癌效應(yīng)是輻射生物效應(yīng)研究領(lǐng)域的關(guān)注重點(diǎn)。由于钚的輻射特性，世界上關(guān)于钚的人群資料比較有限。國(guó)外核大國(guó)針對(duì)钚作業(yè)人員的遠(yuǎn)后健康效應(yīng)建立了為數(shù)不多的钚作業(yè)人群隊(duì)列，進(jìn)行了長(zhǎng)期的隨訪(fǎng)和研究。

近年來(lái)，我國(guó)乏燃料后處理、鈾-钚混合燃料生產(chǎn)、快堆發(fā)電等建設(shè)項(xiàng)目的快速推進(jìn)，從事相關(guān)科研生產(chǎn)的放射工作人員逐漸增多?？梢灶A(yù)見(jiàn)，钚將成為核工業(yè)輻射防護(hù)關(guān)心的關(guān)鍵核素，钚作業(yè)人員將成為輻射防護(hù)的重點(diǎn)關(guān)注人群。我國(guó)核工業(yè)早年核燃料后處理已停滯多年，由于缺乏長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)，钚相關(guān)作業(yè)人員的遠(yuǎn)后健康效應(yīng)如何不得而知；未來(lái)钚作業(yè)人員如何規(guī)范開(kāi)展職業(yè)健康監(jiān)護(hù)和適任性評(píng)價(jià)是放射醫(yī)學(xué)面臨的重要課題。本文就國(guó)外核大國(guó)關(guān)于钚作業(yè)人群的流行病學(xué)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為我國(guó)開(kāi)展钚作業(yè)人員的遠(yuǎn)后健康效應(yīng)研究提供思路。

目前，世界上各核大國(guó)系統(tǒng)、持續(xù)地對(duì)钚作業(yè)人群進(jìn)行跟蹤研究的典型隊(duì)列有前蘇聯(lián)Mayak 核工人隊(duì)列、英國(guó)Sellafield核工人隊(duì)列及美國(guó)的Handford、Rocky Flat核工人隊(duì)列等[1-4]。

1 钚的輻射致癌效應(yīng)研究

1.1 前蘇聯(lián)Mayak 钚工人隊(duì)列研究

Mayak 核工廠(chǎng)是前蘇聯(lián)最早的核企業(yè)，在運(yùn)行的早期，由于缺乏運(yùn)行經(jīng)驗(yàn)，Mayak工人長(zhǎng)期暴露于較高γ外照射和钚的氣溶膠內(nèi)照射工作環(huán)境中。因此，Mayak人群目前是世界上唯一有足夠人群數(shù)量研究中高劑量钚的健康效應(yīng)的人群。

Mayak 核工廠(chǎng)主要有3個(gè)核相關(guān)工廠(chǎng)，分別為核反應(yīng)堆廠(chǎng)、放射化學(xué)分離廠(chǎng)和钚生產(chǎn)廠(chǎng)。其中，核反應(yīng)堆廠(chǎng)無(wú)钚內(nèi)照射，只有γ外照射；放射化學(xué)分離廠(chǎng)內(nèi)照射主要以可溶性钚為主(硝酸钚)；钚生產(chǎn)廠(chǎng)內(nèi)照射主要以難溶性钚為主(PuO2)。俄羅斯科學(xué)家關(guān)于Mayak工人患癌流行病學(xué)調(diào)查進(jìn)行了多種研究。發(fā)現(xiàn)在钚作業(yè)后20年，外照射劑量大于1.0 Gy和肺內(nèi)钚負(fù)荷量在740 Bq以上者，肺癌發(fā)病率明顯高于受到內(nèi)外照射劑量在容許水平以下的放射工作人員或者沒(méi)有在Mayak核企業(yè)工作過(guò)的員工[5]。

在早期的隊(duì)列研究中，對(duì)1 669名男性钚作業(yè)人員進(jìn)行健康隨訪(fǎng)到1995年，同時(shí)以反應(yīng)堆2 172名工作人員作為對(duì)照組，到1995年底1 446名死亡者中，有191人死于肺癌。其中，放射化學(xué)廠(chǎng)工作人員中死亡382人，肺癌死亡者為56人；钚生產(chǎn)廠(chǎng)工作人員中死亡234人，肺癌死亡者61人；反應(yīng)堆廠(chǎng)工作人員中死亡830人，肺癌死亡者74人。在191例肺癌病例中，有自然發(fā)生的肺癌93例，歸因于輻射誘發(fā)肺癌98例，其中由于γ外照射誘發(fā)的肺癌患者23例，由于钚內(nèi)照射誘發(fā)的肺癌患者75例[6]。由此可見(jiàn)，在Mayak作業(yè)人員中，肺癌的發(fā)生率明顯升高，且钚致肺癌的發(fā)生率明顯高于其他因素導(dǎo)致的肺癌發(fā)生率。

隨著劑量學(xué)方法的改進(jìn)[7-9]，對(duì)Mayak核工廠(chǎng)工人外照射劑量導(dǎo)致癌癥終點(diǎn)進(jìn)行了全面評(píng)估，同時(shí)對(duì)肺、肝等幾個(gè)器官的內(nèi)照射劑量進(jìn)行了估算。劑量估算結(jié)果為Mayak核工廠(chǎng)工人平均累積外照射劑量為0.8 Gy。對(duì)1/3潛在暴露钚作業(yè)人員進(jìn)行了钚暴露監(jiān)測(cè)，平均體負(fù)荷為2.1 kBq，在研究結(jié)果基礎(chǔ)上，钚暴露導(dǎo)致癌癥發(fā)生的危險(xiǎn)也逐步進(jìn)行了量化。目前，Mayak隊(duì)列人群已追蹤至2008年，近期研究結(jié)果顯示钚致肺癌危險(xiǎn)增加明顯，在486 例肺癌死亡病例中有105 例歸因于钚吸入暴露[10]。60歲男性钚致肺癌超額相對(duì)危險(xiǎn)(ERR)系數(shù)為7.4(95%置信區(qū)間CI:5.0～11)，女性為24(95%CI:11～56)；60 歲男性和女性肝癌的ERR系數(shù)分別為2.6和29；骨癌的ERR系數(shù)為0.76及3.4；總體上未發(fā)現(xiàn)白血病與钚的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)[11]。

1.2 歐盟關(guān)于钚工人隊(duì)列研究

在1994年的研究報(bào)告中指出，與英格蘭和威爾士地區(qū)相比，Sellafield工廠(chǎng)钚工人癌癥發(fā)病率和死亡率沒(méi)有增高。但是胸膜癌、甲狀腺癌、不良繼發(fā)腫瘤的死亡率明顯高于全國(guó)死亡率。但是，钚作業(yè)人員中白血病的發(fā)病率與全國(guó)的發(fā)病率相比大致相同[12]。1999年，對(duì)Sellafield工人肺癌死亡率和發(fā)病率調(diào)查結(jié)果為共有384例肺癌病例和406例肺癌死亡病例。其中钚導(dǎo)致肺的平均累積劑量為194 mSv，外照射導(dǎo)致肺的平均劑量為196.7 mSv。統(tǒng)計(jì)結(jié)果認(rèn)為钚導(dǎo)致肺的累積劑量、外照射導(dǎo)致肺的劑量對(duì)钚工人肺癌死亡率或發(fā)病率均無(wú)顯著劑量效應(yīng)關(guān)系[13]。

James Grellier等[14]對(duì)比利時(shí)、法國(guó)和英國(guó)的鈾和钚工人隊(duì)列進(jìn)行了一項(xiàng)巢式病例對(duì)照研究。病例為死于肺癌的工人，且生前為低劑量钚接觸人員，每個(gè)病例人員配1至3名對(duì)照人員，研究共包括553例病例和1 333名對(duì)照者。利用生物分析數(shù)據(jù)評(píng)估肺部的內(nèi)照射劑量，在干擾因素匹配的基礎(chǔ)上，用EAPURE軟件擬合了條件Logistic回歸模型。估算了肺癌的超額相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)。在該項(xiàng)目研究中，確定總劑量的人數(shù)為1 721人，其中钚接觸人數(shù)為711人；鈾接觸人數(shù)為1 409人。肺部總α劑量的中位數(shù)為2.42 mGy，钚的中位數(shù)為1.27 mGy，鈾2.17 mGy。經(jīng)外照射、個(gè)人社會(huì)信息和吸煙因素校正后，钚劑量的超額相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)ERR為49(90%CI:16～106)，鈾為5.3(90%CI:-1.9～18)。該結(jié)果為低劑量钚內(nèi)照射與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系提供了有力證據(jù)。但是，钚的90%置信區(qū)間(90%CI)比較寬。該研究與Sellafield隊(duì)列研究相比較，其先進(jìn)處在于钚的劑量估算采用個(gè)體生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，劑量估算相對(duì)準(zhǔn)確，這在研究低劑量人群時(shí)很重要。

英國(guó)公共衛(wèi)生中心(PhE-CRCE)將Mayak和Sellafield工廠(chǎng)工人隊(duì)列的數(shù)據(jù)匯集在一起，形成了合并隊(duì)列，共有45 817名工人，初步分析和估算钚致肺癌的危險(xiǎn)(歐盟SOLO項(xiàng)目)。該研究使用泊松回歸模型和最新劑量評(píng)估方法進(jìn)行分析，結(jié)果表明肺內(nèi)钚累積劑量與合并隊(duì)列中肺癌死亡率和發(fā)病率之間存在線(xiàn)性關(guān)聯(lián)。從合并隊(duì)列的累積钚劑量分布來(lái)看，兩個(gè)隊(duì)列的數(shù)據(jù)具有很好的互補(bǔ)性。在Mayak隊(duì)列中，以高劑量受照工人為主，中、低劑量則較少。而Sellafield隊(duì)列則是大量的钚內(nèi)照射低劑量工人。當(dāng)限制劑量范圍時(shí)，Mayak隊(duì)列主導(dǎo)了整個(gè)隊(duì)列的估算，但Sellafield隊(duì)列劑量確實(shí)對(duì)小于0.05 Gy的合并隊(duì)列估算產(chǎn)生了影響。Sellafield隊(duì)列對(duì)50 mGy以下的劑量產(chǎn)生重大影響，50 mGy以下的死亡率，超額相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)(ERR)為20.68(90%CI：2.74～43.57)。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)隊(duì)列的钚致肺癌的危險(xiǎn)的數(shù)量級(jí)是相同的。但在本項(xiàng)目研究中，對(duì)于Sellafield低劑量钚隊(duì)列，钚劑量估計(jì)對(duì)钚致肺癌危險(xiǎn)估計(jì)不確定性產(chǎn)生了很大的影響。但這項(xiàng)研究仍然有助于證明Mayak隊(duì)列輻射相對(duì)危險(xiǎn)估計(jì)可能廣泛適用于其他群體。

1.3 美國(guó)關(guān)于钚工人隊(duì)列研究進(jìn)展

Wiggs等人[15]在對(duì)洛斯阿拉莫斯國(guó)家實(shí)驗(yàn)室工作人員(n=3 775)的研究中，對(duì)钚沉積≥74 Bq (n=303)的钚工人死亡率與钚沉積<74 Bq (n=3 472)的工人死亡率進(jìn)行了比較，其死亡率比率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(如肺癌、骨癌、淋巴和造血系統(tǒng)癌癥)。

美國(guó)對(duì)曼哈頓計(jì)劃的26例钚作業(yè)人員進(jìn)行了連續(xù)50年以上醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)。這些人早年(1944—1945年)均從事钚相關(guān)操作，操作方式為開(kāi)放性。1987年對(duì)26名工人估算钚的沉積量，其范圍為52～3 180 Bq，該劑量范圍約為當(dāng)時(shí)職業(yè)保護(hù)準(zhǔn)則(1 480 Bq)的0.035～2倍，有效劑量范圍為0.1 Sv～7.2 Sv，平均值為1.25 Sv。其中7例死亡人員中1例死于骨肉瘤、2例死于肺癌，肺癌認(rèn)為與長(zhǎng)期大量吸煙有關(guān)，骨肉瘤則被認(rèn)為與钚有關(guān)[16-17]。

為了更好地評(píng)估低水平钚暴露下的肺癌危險(xiǎn)，Brown等[18]利用巢式病例對(duì)照研究肺癌死亡率與肺內(nèi)钚累積劑量之間的關(guān)系。研究對(duì)象為1951—1989年在ROCKY FLAT工廠(chǎng)工作的钚作業(yè)人員。病例(180例)組與對(duì)照組(720例)分別在年齡、性別、出生年份等方面進(jìn)行匹配。用內(nèi)照射劑量估算模型計(jì)算了每個(gè)工人钚、镅和鈾同位素在肺部累積劑量。采用病例組和對(duì)照組的多因素Logistic回歸模型，以評(píng)估吸煙頻率、首次接觸钚的年齡、肺部累積劑量與肺癌危險(xiǎn)之間的關(guān)系。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)肺累積劑量超過(guò)400 mSv的工人患肺癌的危險(xiǎn)較高。高劑量時(shí)的劑量-效應(yīng)關(guān)系不是連續(xù)的線(xiàn)性關(guān)系；首次接觸钚的年齡與肺癌死亡率的相關(guān)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(優(yōu)勢(shì)比OR=1.05，95%CI：1.01，1.10)，是肺癌危險(xiǎn)的一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素。

2 钚的輻射致非癌效應(yīng)研究

近20年來(lái)，輻射致健康效應(yīng)研究的重點(diǎn)之一是受照人群的非癌癥危險(xiǎn)估計(jì)。聯(lián)合國(guó)原子輻射影響科學(xué)委員會(huì)(UNSCEAR)2006年報(bào)告和國(guó)際放射防護(hù)委員會(huì)(ICRP)103號(hào)出版物報(bào)道，1990年以來(lái)的研究顯示受照射人群除惡性腫瘤外，以心血管疾病為代表的的非癌疾病發(fā)生率顯著增加[11]。目前研究人群主要來(lái)源于大劑量受照人群，如Mayak核工廠(chǎng)工作人員[19]、切爾諾貝利核事故清潔人員[20]以及日本原爆人群[21]。

Kashcheev等[22]研究發(fā)現(xiàn)，切爾諾貝利核事故后恢復(fù)工作人員的腦血管疾病與劑量有明顯的響應(yīng)關(guān)系，腦血管疾病的發(fā)生危險(xiǎn)與清潔人員在切爾諾貝利地區(qū)停留時(shí)間有明顯聯(lián)系。

關(guān)于钚輻射致非癌效應(yīng)證據(jù)主要來(lái)自于Mayak隊(duì)列研究，研究結(jié)果認(rèn)為Mayak隊(duì)列內(nèi)照射劑量和缺血性心臟病、腦血管疾病間有顯著關(guān)聯(lián)。俄羅斯烏拉爾南部生物物理研究所Simonetto C等于2015年對(duì)Mayak工人腦血管疾病進(jìn)行流行病學(xué)研究。通過(guò)詳細(xì)的醫(yī)學(xué)監(jiān)測(cè)和幾個(gè)危險(xiǎn)因素的信息分析本隊(duì)列輻射引起的循環(huán)系統(tǒng)疾病，研究了隊(duì)列的腦血管疾病的發(fā)病率、死亡率和中風(fēng)的發(fā)病率三個(gè)不同的終點(diǎn)。研究結(jié)果表明劑量效應(yīng)關(guān)系有時(shí)間依賴(lài)性，年齡越小，發(fā)生腦血管疾病和中風(fēng)輻射危險(xiǎn)越高；腦血管疾病發(fā)病率支持低劑量的劑量響應(yīng)亞線(xiàn)性[23-24]。

Tamara等首次揭示了Mayak工人內(nèi)照射劑量與缺血性心臟病(IHD)發(fā)病率危險(xiǎn)的關(guān)系[25]。研究對(duì)象為22 377名工人(其中25%為女性)。使用更新的MWDS-2008系統(tǒng)(Mayak工人劑量測(cè)量系統(tǒng)-2008年)進(jìn)行內(nèi)照射劑量估算，使用Epicure軟件計(jì)算單位劑量IHD發(fā)病率的超額相對(duì)危險(xiǎn)(ERR)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：IHD發(fā)病率與肝臟的總吸收劑量沒(méi)有關(guān)聯(lián)(ERR=0.02，95%CI：0～0.10)；研究隊(duì)列IHD死亡率(ERR=0.21，95%CI：0.01～0.58)隨著肝臟的α總吸收劑量均有明顯的線(xiàn)性增長(zhǎng)趨勢(shì)。

上述結(jié)果都是基于大劑量受照人群隊(duì)列研究得出，但是在低劑量隊(duì)列研究中，非癌效應(yīng)主要集中在免疫功能等方面。UNSCEAR 2006對(duì)原爆人群、Mayak核工廠(chǎng)及Hanford核工廠(chǎng)周?chē)用衩庖呦到y(tǒng)研究綜合分析認(rèn)為，細(xì)胞免疫功能受損、體液免疫與炎癥反應(yīng)增加是研究人群共有特性[11]。UNSCEAR 2012認(rèn)為低劑量電離輻射能引起機(jī)體的炎癥反應(yīng)或免疫功能擾亂，建議開(kāi)展進(jìn)一步研究[26]。UNSCEAR 2016年報(bào)告認(rèn)為低劑量電離輻射可引起CD4+/CD8+比值的升高，也可引起染色體畸變率的增加[27]。

另外，在低劑量钚受照人群隊(duì)列研究中，尚未發(fā)現(xiàn)钚致非癌效應(yīng)的發(fā)生。Gilbert等人在Hanford場(chǎng)址、ORNL和ROCKY FLAT的工人死亡率數(shù)據(jù)中，總共約有45 000名受監(jiān)測(cè)的工人，平均累積劑量為22～41 mGy。聯(lián)合死亡率數(shù)據(jù)中未發(fā)現(xiàn)輻射對(duì)循環(huán)系統(tǒng)疾病的顯著影響。對(duì)漢福德地區(qū)工人死亡率數(shù)據(jù)的單獨(dú)分析也發(fā)現(xiàn)，輻射劑量與循環(huán)系統(tǒng)疾病沒(méi)有顯著關(guān)聯(lián)[28-29]。

3 結(jié)論

綜上所述，對(duì)不同隊(duì)列的钚工人的研究結(jié)果不盡相同，其最佳解釋是，Mayak工人研究隊(duì)列人數(shù)和受照劑量具有足夠的統(tǒng)計(jì)能力，因?yàn)镸ayak工作人員的內(nèi)照射劑量相對(duì)較高，而其他研究人群的輻射劑量較低的钚暴露工人較少。

目前對(duì)美國(guó)、英國(guó)低水平钚輻射暴露的人進(jìn)行的幾項(xiàng)研究得出的數(shù)據(jù)表明，劑量與效應(yīng)之間的關(guān)系不存在或不能得到確認(rèn)。根據(jù)低劑量隊(duì)列的不確定性研究，這些隊(duì)列中人員所接受的照射劑量估計(jì)的不確定性是劑量-效應(yīng)關(guān)系的總體不確定性的主要原因。目前的流行病學(xué)方法無(wú)法區(qū)分钚輻射引起的影響和未受這種輻射影響的人群中的變化。尤其是低劑量輻射和低劑量率對(duì)癌癥的危險(xiǎn)尚不清楚。

顯然，如果要更好地了解钚內(nèi)照射的危險(xiǎn)，就需要進(jìn)行可靠的流行病學(xué)研究。流行病學(xué)研究結(jié)果的可靠性反過(guò)來(lái)將取決于器官劑量估算的準(zhǔn)確性?；谝陨系恼J(rèn)識(shí)，有關(guān)內(nèi)照射劑量對(duì)健康影響的流行病學(xué)研究的方法正在發(fā)生著重大變化。尤其是內(nèi)照射劑量估算方法及不確定度的估計(jì)方面，對(duì)于Mayak隊(duì)列來(lái)說(shuō)，美國(guó)和俄羅斯科學(xué)家之間的廣泛合作已經(jīng)對(duì)內(nèi)照射劑量估算方法進(jìn)行了很多改進(jìn)。在歐洲一些國(guó)家也在對(duì)內(nèi)照射劑量估算進(jìn)行研究中，制定了一種方法(加權(quán)似然蒙特卡羅抽樣法)，以求出工人個(gè)人肺部不同區(qū)域吸收劑量的概率分布[30-31]。國(guó)際放射防護(hù)委員會(huì)為計(jì)算用于輻射防護(hù)目的等效和有效劑量而開(kāi)發(fā)的模型也可用于為流行病學(xué)研究提供器官劑量估計(jì)數(shù)[32]。隨著內(nèi)照射劑量估計(jì)方法的不斷改進(jìn)，將有助于對(duì)劑量效應(yīng)關(guān)系的更準(zhǔn)確的理解。如果繼續(xù)跟蹤這些隊(duì)列，使用改進(jìn)的劑量估算方法，可深入理解钚的內(nèi)照射劑量效應(yīng)關(guān)系。

4 我國(guó)钚作業(yè)人群流行病學(xué)研究的問(wèn)題和展望

我國(guó)核工業(yè)也曾對(duì)部分早年钚內(nèi)污染人員進(jìn)行過(guò)醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)，但由于多種原因，這些人員的長(zhǎng)期醫(yī)學(xué)隨訪(fǎng)未能系統(tǒng)、持續(xù)、規(guī)范開(kāi)展。我國(guó)曾分析接觸钚氣溶膠水平較高的200名工作人員1971—1984年間的尿钚數(shù)據(jù)，計(jì)算钚體含量，其中大于1.48 kBq的有2人，占1%，體含量大于該水平的1/10者占27%。由于其人數(shù)較少，所以未對(duì)钚人群進(jìn)行單獨(dú)的流行病學(xué)分析[33-34]。與美國(guó)、俄羅斯等核大國(guó)關(guān)于钚作業(yè)人員的流行病學(xué)研究相比，我國(guó)關(guān)于钚作業(yè)人員的健康效應(yīng)的研究還有一定的差距。既往钚作業(yè)人員的健康監(jiān)護(hù)管理混亂、健康信息分散，未對(duì)我國(guó)钚作業(yè)人員進(jìn)行過(guò)系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查，既往钚作業(yè)人員的健康效應(yīng)不明確。因此，有必要對(duì)我國(guó)钚作業(yè)接觸人員進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，初步研究我國(guó)钚作業(yè)人員的健康效應(yīng)，為以后的钚作業(yè)人員的輻射防護(hù)和健康監(jiān)護(hù)提供理論基礎(chǔ)。