滑膜炎與膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)系的研究進(jìn)展

余科君，曾凡偉

（1. 川北醫(yī)學(xué)院骨科，四川 南充 637000 ；2. 達(dá)州市中心醫(yī)院，四川 達(dá)州 635000）

老年人發(fā)生膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（Knee Osteoarthrifis，KOA）是導(dǎo)致其殘疾的重要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球有2.5 億人罹患KOA[1]。目前，臨床上對(duì)KOA 的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，針對(duì)此病的治療方案尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。KOA 曾經(jīng)被認(rèn)為是一種純粹的機(jī)械性軟骨退化性疾病。近年來(lái)的研究結(jié)果顯示，軟骨、軟骨下骨和滑膜可能都在KOA 的發(fā)生、發(fā)展中起到關(guān)鍵作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)，炎癥（特別是滑膜炎癥）在KOA 的發(fā)病過(guò)程中起著重要的作用[3]。本文中，筆者主要對(duì)滑膜炎與KOA 的關(guān)系進(jìn)行分析。

1 滑膜的生理作用

滑膜（synovium，SM）直接附著在關(guān)節(jié)軟骨的邊緣，并向內(nèi)貼附在關(guān)節(jié)囊內(nèi)的非關(guān)節(jié)區(qū)域，覆蓋在關(guān)節(jié)囊、關(guān)節(jié)內(nèi)韌帶、骨與肌腱的表面。SM 可制造和調(diào)節(jié)滑液、吸收親脂的小分子、吞噬關(guān)節(jié)積血中的紅細(xì)胞及血紅蛋白。SM 是由連續(xù)的表層細(xì)胞構(gòu)成的內(nèi)膜和內(nèi)膜下層組織組成的。內(nèi)膜是由2 ～3 層成纖維樣滑膜細(xì)胞（fibro-blast-like synoviocyte，F(xiàn)LS）和巨噬細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞（macrophage-like synoviocytes，MLS）組成。滑膜組織中還存在滑膜間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell，MSC），具有一定的分化潛力?；ひ旱闹饕煞质怯苫に置?。這些成分有助于維持關(guān)節(jié)表面獨(dú)特的功能特性，并可調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的活動(dòng)。FLS 可分泌潤(rùn)滑素和透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA），這兩種成分是滑液的主要成分，可潤(rùn)滑軟骨和肌腱表面，降低關(guān)節(jié)的摩擦力，減少關(guān)節(jié)的磨損，有助于保護(hù)和維持關(guān)節(jié)軟骨表面的完整性。潤(rùn)滑素和透明質(zhì)酸不僅可以參與膠原、纖維連接蛋白、其他內(nèi)膜間質(zhì)蛋白多糖、各種基質(zhì)降解酶等特殊基質(zhì)成分的生成，還可以參與持續(xù)的基質(zhì)重塑。關(guān)節(jié)軟骨缺乏血管和淋巴，滑膜通過(guò)提供血漿蛋白等物質(zhì)給予關(guān)節(jié)軟骨營(yíng)養(yǎng)。內(nèi)膜巨噬細(xì)胞具有清除關(guān)節(jié)碎片及異物的作用，這種活躍的吞噬作用可保證滑液成分的更新[4-5]。巨噬細(xì)胞可以參與炎癥反應(yīng)、釋放多種促炎因子、維持滑液中促炎和抗炎因子水平的平衡。在發(fā)生慢性炎癥反應(yīng)的滑膜中，巨噬細(xì)胞的數(shù)量可明顯增多。MSC 具有分化的潛能，可以分化為軟骨、骨、脂肪和肌肉組織[6]。當(dāng)關(guān)節(jié)軟骨出現(xiàn)損傷時(shí)，MSC 能夠通過(guò)定向分化、分泌外泌體的方式修復(fù)受損的組織[7]。

2 滑膜炎的定義

滑膜炎是滑膜受到多種因素的刺激而出現(xiàn)的一種炎性病理改變。滑膜炎患者可出現(xiàn)滑膜增厚、滑膜積液，進(jìn)而可出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、腫脹的癥狀[8]?；ぱ椎牟∫驈?fù)雜多樣，主要可分為兩種病因，一種是創(chuàng)傷對(duì)骨關(guān)節(jié)的不良影響，另一種是受損關(guān)節(jié)的正常負(fù)荷。無(wú)論是哪種病因都會(huì)引起膝關(guān)節(jié)的正常生物力學(xué)指標(biāo)發(fā)生改變，導(dǎo)致滑膜暴露在異常的環(huán)境中。滑膜受到刺激或出現(xiàn)損傷，均可使滑膜出現(xiàn)無(wú)菌性炎癥反應(yīng)，使關(guān)節(jié)軟骨遭到破壞。KOA 患者的滑膜存在炎癥反應(yīng)。相關(guān)免疫組化研究表明，KOA 患者的滑膜組織可發(fā)生單個(gè)核細(xì)胞（MNC）浸潤(rùn)的情況，進(jìn)而可產(chǎn)生引發(fā)關(guān)節(jié)退變的相關(guān)炎性介質(zhì)?；さ暮穸扰c淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞這些單核細(xì)胞浸潤(rùn)的程度密切相關(guān)[5,9]。軟骨破壞是KOA 的主要特征。最初，KOA 被認(rèn)為只是涉及到關(guān)節(jié)軟骨的退變與損傷，而滑膜炎只是KOA 的繼發(fā)性病變。近年來(lái)的大量研究結(jié)果顯示，滑膜炎也在KOA 的發(fā)生、發(fā)展中起到了關(guān)鍵性的作用。KOA 患者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨及周?chē)琴|(zhì)的病理性改變。關(guān)節(jié)軟骨在被破壞的過(guò)程中可生成基質(zhì)降解產(chǎn)物和炎癥介質(zhì)。基質(zhì)降解產(chǎn)物和炎癥介質(zhì)可作用于鄰近的滑膜，使鄰近的滑膜出現(xiàn)增殖和炎癥反應(yīng)。增生的滑膜細(xì)胞也會(huì)釋放炎性物質(zhì)，反作用于關(guān)節(jié)軟骨，在正反饋中加速關(guān)節(jié)軟骨的破壞。在骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的過(guò)程中，關(guān)節(jié)軟骨被破壞，可產(chǎn)生碎屑及基質(zhì)降解產(chǎn)物、炎癥介質(zhì)，這些物質(zhì)會(huì)作用于臨近的滑膜而使其出現(xiàn)炎癥反應(yīng)。有研究認(rèn)為，導(dǎo)致KOA 患者發(fā)生滑膜炎癥的主要原因是軟骨基質(zhì)降解、軟骨碎屑落入關(guān)節(jié)腔并刺激滑膜。這些碎片被當(dāng)作是異物，使滑膜細(xì)胞產(chǎn)生炎性介質(zhì)，并釋放到滑液中。這些炎性介質(zhì)隨即可激活軟骨細(xì)胞，導(dǎo)致基質(zhì)金屬蛋白酶的合成，最終反過(guò)來(lái)促進(jìn)軟骨的降解。炎性介質(zhì)還可以誘導(dǎo)滑膜血管的生成，促進(jìn)滑膜細(xì)胞自身合成炎性細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，進(jìn)而形成惡性循環(huán)[8,10]。有研究表明，在KOA 患者的關(guān)節(jié)滑液和關(guān)節(jié)組織中常會(huì)出現(xiàn)堿性磷酸鈣、二水焦磷酸鈣晶體等含鈣無(wú)機(jī)晶體沉積。這些含鈣無(wú)機(jī)晶體在KOA 發(fā)生的早期即可出現(xiàn)，在KOA 發(fā)展至終末期時(shí)更為常見(jiàn)。對(duì)終末期KOA 患者進(jìn)行關(guān)節(jié)置換術(shù)時(shí)發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的關(guān)節(jié)組織都會(huì)有含鈣無(wú)機(jī)晶體沉積。這些含鈣無(wú)機(jī)晶體可以直接作用于滑膜細(xì)胞，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，進(jìn)而可引發(fā)滑膜炎癥[11-12]。

3 滑膜炎與KOA 的關(guān)系

在KOA 發(fā)生的早期患者即可出現(xiàn)滑膜炎?；ぱ撞粌H是KOA 的繼發(fā)性病理改變，也是KOA 發(fā)生的前兆。研究發(fā)現(xiàn)，在發(fā)生膝關(guān)節(jié)創(chuàng)傷的早期，滑膜炎的出現(xiàn)提高了患者發(fā)生KOA 的風(fēng)險(xiǎn)[13]。有研究表明，滑膜炎可能參與KOA 發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過(guò)程[14-15]?；んw積的增加與KOA的嚴(yán)重程度及關(guān)節(jié)間隙變窄有關(guān)[8]。這表明，滑膜炎的發(fā)生早于KOA，并且與KOA 的發(fā)展有關(guān)[3]。Sokolove 等[16]認(rèn)為，在KOA 患者的患處出現(xiàn)明顯的放射學(xué)表現(xiàn)時(shí)，滑膜炎已經(jīng)存在。Scanzello 等[17]對(duì)KOA 患者進(jìn)行關(guān)節(jié)鏡檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，滑膜炎的發(fā)生要先于患者的膝關(guān)節(jié)軟骨發(fā)生病理性改變。據(jù)調(diào)查，在未接受KOA 影像學(xué)檢查而進(jìn)行關(guān)節(jié)鏡下半月板切除術(shù)的半月板損傷患者中，有43% 患者的滑膜存在炎癥反應(yīng)。進(jìn)行MRI 檢查不僅可以無(wú)創(chuàng)評(píng)估KOA 患者是否出現(xiàn)滑膜增厚及關(guān)節(jié)積液的情況，還可以發(fā)現(xiàn)早期KOA患者的患處是否出現(xiàn)放射性病理改變之前的病變。Roemer等[18]的研究結(jié)果顯示，滑膜炎和滑膜積液可以預(yù)測(cè)膝關(guān)節(jié)軟骨的喪失。也就是說(shuō)，滲出性滑膜炎會(huì)導(dǎo)致軟骨的丟失，尤其是可以導(dǎo)致股骨內(nèi)側(cè)和外側(cè)負(fù)重部位的軟骨丟失。Ayral 等[19]通過(guò)對(duì)KOA 患者進(jìn)行膝關(guān)節(jié)鏡檢查的結(jié)果顯示，在422 例KOA 患者中，有50% 患者的滑膜出現(xiàn)了異常改變。KOA 患者若合并有滑膜炎，會(huì)引發(fā)軟骨的破壞，且滑膜炎的嚴(yán)重程度與軟骨結(jié)構(gòu)出現(xiàn)損傷的程度密切相關(guān)。正?；ぞ哂蟹置诨?、優(yōu)化關(guān)節(jié)功能的作用。滑膜炎的發(fā)生可導(dǎo)致透明質(zhì)酸、潤(rùn)滑素等保護(hù)關(guān)節(jié)軟骨物質(zhì)（由滑膜細(xì)胞所分泌）的生成量減少，使軟骨更易受到損傷，進(jìn)而可使KOA 患者的病情發(fā)展[2]。疼痛是KOA 患者較為常見(jiàn)的一種臨床癥狀?；ぱ椎陌l(fā)生會(huì)導(dǎo)致KOA 患者出現(xiàn)疼痛癥狀，使其日?；顒?dòng)受到限制。有研究者對(duì)KOA 患者進(jìn)行MRI 檢查的結(jié)果顯示，此病患者出現(xiàn)疼痛的癥狀及此癥狀的嚴(yán)重程度與其是否發(fā)生滑膜炎有關(guān)[20]。還有研究者對(duì)接受手術(shù)的KOA 患者進(jìn)行術(shù)前膝關(guān)節(jié)疼痛及功能評(píng)估的結(jié)果顯示，此病患者合并有滑膜炎與其關(guān)節(jié)疼痛及功能障礙不斷加劇有關(guān)[17]。且滑膜炎的病情越嚴(yán)重，KOA 患者發(fā)生疼痛的風(fēng)險(xiǎn)越高[3,5]。一項(xiàng)關(guān)于超聲檢查診斷KOA 滑膜變化的META 分析指出，與健康人相比，KOA 或膝關(guān)節(jié)疼痛患者發(fā)生滑膜肥大、滑膜積液的風(fēng)險(xiǎn)更高[21]。有研究結(jié)果表明，若KOA 患者合并有滑膜炎，其體內(nèi)可生成大量的神經(jīng)肽類(lèi)物質(zhì)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、緩激肽等參與疼痛及疼痛敏化神經(jīng)遞質(zhì)[22]。這進(jìn)一步證實(shí)了KOA 合并滑膜炎與疼痛之間的關(guān)系。KOA 合并滑膜炎患者病情的變化與其疼痛癥狀的嚴(yán)重程度有關(guān)。接受抗炎治療后，KOA 合并滑膜炎患者滑膜的體積可明顯縮小，其膝關(guān)節(jié)疼痛的癥狀可明顯緩解[23]。

4 KOA 患者體內(nèi)滑膜細(xì)胞的炎癥反應(yīng)及相關(guān)細(xì)胞因子

過(guò)去，臨床上認(rèn)為滑膜組織中的FLS 可通過(guò)分泌滑液來(lái)維持關(guān)節(jié)內(nèi)的穩(wěn)態(tài)。在滑膜出現(xiàn)炎癥反應(yīng)后，炎癥反應(yīng)可通過(guò)多種途徑對(duì)FLS 造成影響，促使FLS 產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子、趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs），從而推動(dòng)關(guān)節(jié)炎癥的發(fā)展[24-25]。鈣黏素被發(fā)現(xiàn)有維持組織結(jié)構(gòu)、抑制細(xì)胞遷移的作用。在FLS 上發(fā)現(xiàn)了鈣黏素-11[26]。白介素-1（IL-1）和腫瘤壞死因子α（TNF- a）會(huì)提高鈣黏素的表達(dá)水平。鈣黏素-11 的過(guò)度表達(dá)會(huì)提高FLS 的遷移或侵襲能力，促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）的生成，進(jìn)而可加劇軟骨損傷的程度[27-28]。KOA 患者的膝關(guān)節(jié)液中存在緩激肽（BK）。BK 會(huì)與FLS 上的緩激肽B2受體（Bradykinin B2receptor）相結(jié)合，誘導(dǎo)FLS 分泌白介素-6（IL-6）和白介素-8（IL-8），這些炎性細(xì)胞因子可激活軟骨細(xì)胞，誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞合成基質(zhì)金屬蛋白酶、趨化因子、一氧化氮、前列腺素，進(jìn)而可加重軟骨降解的程度[9,29]。KOA 患者的滑膜在早期炎癥反應(yīng)的刺激下可出現(xiàn)單核細(xì)胞浸潤(rùn)的情況。MLS可參與炎癥反應(yīng)并產(chǎn)生高水平的TNF-α、IL-1 和IL-6，同時(shí)可誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞生成IL-6 和IL-8，促使滑膜組織產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、一氧化氮和前列腺素E2[9,29]。IL-1可誘導(dǎo)MMPs 的表達(dá)和釋放，抑制Ⅱ型膠原和聚集蛋白聚糖等細(xì)胞外基質(zhì)成分的表達(dá)。此外，IL-1 還可與IL-6、IL-8這些細(xì)胞因子及單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、CCL5 等趨化因子協(xié)同作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生[30]。一項(xiàng)對(duì)KOA患者的滑膜細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)的結(jié)果表明，與僅含有FLS 的培養(yǎng)液相比，混合有FLS 和MLS 的培養(yǎng)液中IL-1、IL-6、IL-8、白介素-10（IL-10）的濃度更高[31-32]。

5 小結(jié)

滑膜炎與KOA 的發(fā)生、發(fā)展均有關(guān)。隨著臨床上對(duì)KOA 和滑膜炎研究的不斷深入，炎癥介質(zhì)被證實(shí)可參與關(guān)節(jié)軟骨的病理性改變，在KOA 的發(fā)生、進(jìn)展中均起到了重要的作用。滑膜炎癥的出現(xiàn)促進(jìn)了神經(jīng)生長(zhǎng)因子和緩激肽等疼痛神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生，這些神經(jīng)遞質(zhì)都是治療KOA 的潛在靶點(diǎn)，需要臨床上的進(jìn)一步研究。