冠狀動脈周圍脂肪組織與動脈粥樣硬化的關(guān)系：生物學(xué)到影像學(xué)進(jìn)展

韓婷婷， 穆玥， 洪葉， 黃明剛

據(jù)相關(guān)統(tǒng)計顯示[1]，隨著國民經(jīng)濟(jì)水平的提高，人們生活質(zhì)量的改善，心血管疾病已成為我國城鄉(xiāng)居民死亡的首要原因，且死亡呈年輕化趨勢。動脈粥樣硬化斑塊是導(dǎo)致心血管疾病的病理學(xué)基礎(chǔ)，其中易損斑塊的破裂、血栓形成是引發(fā)心血管疾病甚至主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)的重要因素，因此早期檢測出易損斑塊并給予及時有效的臨床干預(yù)，可大大降低MACE的發(fā)生。

冠狀動脈周圍脂肪組織(pericoronary adipose tissue,PCAT)是指冠狀動脈三大主要分支血管外膜周圍的脂肪組織, 屬于心外膜脂肪(epicardial adipose tissue,EAT)的組成部分[2]。PCAT由多種細(xì)胞類型組成，被認(rèn)為是一種代謝活躍的內(nèi)分泌器官，通過旁分泌及滋養(yǎng)血管分泌機(jī)制形成的促炎信號影響冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展的進(jìn)程，在心血管疾病的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的影響作用。隨著影像技術(shù)的快速發(fā)展實(shí)現(xiàn)了PCAT的多種定量方式研究，吸引了眾多國內(nèi)外學(xué)者的研究興趣，這對于心血管疾病危險分層和靶向藥物治療有著重要的意義。

本文首先討論P(yáng)CAT的定義、解剖結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能,然后闡述PCAT作為一種新型冠狀動脈炎性生物標(biāo)志物與動脈粥樣硬化斑塊的關(guān)系,以及利用多模態(tài)成像方法定量PCAT檢測易損斑塊的影像學(xué)成像方法與臨床應(yīng)用價值；最后總結(jié)PCAT定量參數(shù)對冠心病風(fēng)險預(yù)測、療效評估等方向的相關(guān)內(nèi)容。現(xiàn)就近年來相關(guān)領(lǐng)域的研究進(jìn)展及現(xiàn)狀作一綜述。

PCAT定義、解剖結(jié)構(gòu)及生物學(xué)功能

由于缺乏明確的解剖邊界，導(dǎo)致了眾多文獻(xiàn)中對PCAT定義的高度異質(zhì)性。最近有研究提出PCAT的定義，即血管壁的外徑向距離內(nèi)等于相鄰冠狀動脈血管直徑的任何脂肪組織[3]，實(shí)際上它可存在于所有血管周圍，特別是圍繞在冠狀動脈和主動脈周圍。在形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能方面，PCAT與正常皮下、內(nèi)臟脂肪有所不同, 被認(rèn)為是一種“新型”脂肪組織[4]。

在形態(tài)結(jié)構(gòu)上,PCAT內(nèi)臟脂肪細(xì)胞形態(tài)不規(guī)則、排列分散，體積較正常皮下脂肪細(xì)胞更大[5]，分化程度低于傳統(tǒng)內(nèi)臟脂肪，更接近于前脂肪細(xì)胞，一種具有增殖和去分化能力的特異化前體細(xì)胞。因此，PCAT對血管的影響與遠(yuǎn)距離的脂肪庫相比可能更加直接，后者只能通過一個循環(huán)的信使池起作用。有報道證實(shí)[3]，在PCAT與血管壁之間存在復(fù)雜的雙向旁分泌與血管分泌信號通路，因此脂肪組織(adipose tissue，AT)表型會隨著與血管壁距離的增加而發(fā)生變化，為了更好地解釋這一現(xiàn)象，有必要對PCAT在健康與疾病中的功能學(xué)變化進(jìn)行闡述。

脂肪組織是心臟健康代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[6,7]。PCAT與血管外膜形成連續(xù)實(shí)體，通過釋放生物活性脂肪因子、氣體和其他脂質(zhì)信使來調(diào)節(jié)局部微環(huán)境[6,8]，從而在脈管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與動脈粥樣硬化形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在健康狀態(tài)下，PCAT分泌血管保護(hù)性脂肪因子如脂聯(lián)素和血清網(wǎng)膜素-1(omentin-1)，促進(jìn)血管擴(kuò)張，并發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化作用[9-11]。例如，血管張力的調(diào)節(jié)依賴于PCAT衍生的舒張因子的持續(xù)釋放，這些因素通過內(nèi)皮依賴或與內(nèi)皮無關(guān)等機(jī)制促進(jìn)血管擴(kuò)張[12,13]。脂聯(lián)素和Omentin-1等脂肪因子除了對血管張力有調(diào)節(jié)作用外，還通過抑制核因子kappaβ(nuclear factor kappa β，NF-kB)信號和煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)氧化酶活性，恢復(fù)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)偶聯(lián)，表現(xiàn)出抗炎和抗氧化作用[10,11,14]。

相反，病理?xiàng)l件下(主要是肥胖)PCAT生理功能失調(diào)，失去產(chǎn)熱能力和血管保護(hù)性脂肪因子的分泌，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和炎癥細(xì)胞浸潤，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展[15]。由于慢性熱量攝入過多，PCAT現(xiàn)有脂肪細(xì)胞被迫肥大和/或前脂肪細(xì)胞增生，發(fā)生代償性擴(kuò)張與病理重塑[16]，又由于血管供應(yīng)不足，導(dǎo)致缺氧，脂肪細(xì)胞功能障礙和凋亡[17]。伴隨PCAT表型脂肪細(xì)胞組成從保護(hù)型向炎癥型的轉(zhuǎn)變，脂肪細(xì)胞下調(diào)血管保護(hù)性脂肪因子的釋放，并上調(diào)促炎性脂肪因子(如抵抗素、瘦素和黏蛋白)的釋放[18]。在肥胖患者中，脂肪細(xì)胞肥大刺激單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)分泌，促進(jìn)巨噬細(xì)胞遷移聚集，這些 MCP-1或“經(jīng)典激活”的巨噬細(xì)胞具有分泌促炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)和IL-8的作用[19]。隨著PCAT免疫細(xì)胞的滲透、炎癥信號通路的激活以及活性氧的釋放，導(dǎo)致了與肥胖有關(guān)的慢性輕度全身性炎癥[20]。

PCAT在動脈粥樣硬化中發(fā)揮的作用

由于PCAT靠近或包含在血管壁內(nèi)，故血管周圍脂肪細(xì)胞與血管壁之間存在相互作用，心血管系統(tǒng)產(chǎn)生的信號可以調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化與生物學(xué)功能，進(jìn)而引起PCAT表型發(fā)生動態(tài)變化[3,10,11,21,22]。功能失調(diào)的PCAT分泌促炎性脂肪因子和細(xì)胞因子(“脂肪細(xì)胞因子”)，由于這些細(xì)胞因子缺乏筋膜平面，故可直接擴(kuò)散至血管壁產(chǎn)生作用。最近一項(xiàng)研究證實(shí)，血管周圍炎癥在動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的不同階段起關(guān)鍵作用，促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成的同時導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激的發(fā)展[23]。炎癥促進(jìn)動脈粥樣硬化形成的過程始于心外膜脂肪組織，然后向內(nèi)傳播至脈管系統(tǒng)，表現(xiàn)為“由外而內(nèi)”的血管炎癥機(jī)制[24]，炎癥介質(zhì)的血管外表達(dá)通過內(nèi)外部信號的作用影響冠狀動脈病變的形成及斑塊的穩(wěn)定性。脂質(zhì)的積聚會使得斑塊穩(wěn)定性減低，其原因在于血管具有正性重塑的特點(diǎn),通常導(dǎo)致易損性斑塊體積很大，纖維帽變薄以及局部剪切力、軸向應(yīng)力的增加;其次，脂質(zhì)顆粒會引發(fā)促炎介質(zhì)的釋放,促進(jìn)斑塊的進(jìn)展；深處病變?nèi)菀兹毖?進(jìn)而引起壞死脂質(zhì)核心及局部新生血管的形成，使斑塊容易發(fā)生滲漏和內(nèi)出血,最終導(dǎo)致斑塊的不穩(wěn)定、易破裂[25]。PCAT促進(jìn)動脈粥樣硬化斑塊形成及發(fā)展的主要機(jī)理包括以下兩方面：①脂肪細(xì)胞因子刺激引起血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙[一氧化氮生成減少、血液高凝狀態(tài)(組織因子和纖溶酶原激活物抑制物-1(plasminogen activator inhibitor，PAI)以及MCP-1的增加)、單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的高表達(dá)]；②旁分泌效應(yīng)可直接作用于鄰近組織，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從外向內(nèi)進(jìn)入動脈壁，進(jìn)而引起血管平滑肌細(xì)胞的增殖[26]。上述機(jī)制表明PCAT與動脈粥樣硬化斑塊及血管特異性炎癥關(guān)系密切，值得深入研究。

PCAT定量參數(shù)檢測易損斑塊的影像學(xué)成像方法及其臨床應(yīng)用

冠狀動脈CT血管成像(coronary CT angiography，CCTA)以其高分辨率的圖像質(zhì)量和清晰的血管壁輪廓，已成為檢測冠狀動脈粥樣硬化斑塊表型的可靠方法[27]。近年來，國外學(xué)者開始關(guān)注基于多模態(tài)成像的PCAT定量參數(shù)評估指標(biāo)[包括密度、厚度、體積、脂肪衰減指數(shù)(fat attenuation index，F(xiàn)AI)及核素攝取值等]與斑塊穩(wěn)定性間的相關(guān)性，以期為易損斑塊檢測、心血管疾病的輔助診斷提供新的指標(biāo)及標(biāo)準(zhǔn)。

1.PCAT密度評估

常規(guī)CT采用亨氏(hounsfield，HU)單位的衰減值(密度減少量)作為AT的無創(chuàng)定量方法[28]。Hell等[29]研究發(fā)現(xiàn)，健康人群PCAT密度自血管近端至遠(yuǎn)端逐漸降低，且越靠近血管腔處密度越高，結(jié)果還顯示有冠心病家族史、肥胖和EAT體積大的人群PCAT密度較低，提示PCAT密度可能受EAT體積、BMI和血管位置等的影響，其次還可能與部分容積效應(yīng)有關(guān)，而不僅僅與炎性浸潤等表型改變有關(guān)。Marwan等[30]根據(jù)血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound，IVUS)發(fā)現(xiàn)纖維或富脂型斑塊節(jié)段周圍PCAT衰減均高于無病變節(jié)段，而這兩種斑塊間的PCAT衰減差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，說明不同類型斑塊的PCAT代謝活性各異，且PCAT衰減的高低對有無病變節(jié)段存在具有一定的提示意義。因此，通過CT值可以間接反映脂肪組織含量的差異，如CT值越低表示其脂肪含量越多，血管成分越少，炎性反應(yīng)越高，促進(jìn)冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展甚至誘發(fā)心血管事件發(fā)生的概率就越高，具體形成機(jī)制需進(jìn)一步深入研究證實(shí)。

2.PCAT厚度、體積評估

日本學(xué)者Okubo等[31]通過測量不同性質(zhì)冠狀動脈粥樣硬化斑塊處PCAT的厚度，并計算其厚度比率 =斑塊處PCAT厚度/[(斑塊遠(yuǎn)端PCAT厚度+斑塊近段PCAT厚度)/2 ]，發(fā)現(xiàn)高PCAT比率(>1.19)處的斑塊多表現(xiàn)為易損斑塊的形態(tài)學(xué)特征，另外經(jīng)多因素邏輯回歸分析后顯示高PCAT比率是易損斑塊的獨(dú)立相關(guān)因素，結(jié)果支持局部心臟脂肪組織會影響斑塊易損性的重要概念；而平均EAT厚度與易損斑塊之間無顯著相關(guān)性，原因在于無論是解剖距離還是生物學(xué)功能上PCAT與冠狀動脈的關(guān)系均較EAT更為密切，故PCAT的數(shù)量可以較好地評價冠狀動脈粥樣硬化斑塊的形態(tài)學(xué)特征。

據(jù)相關(guān)研究報道[32]，通常臨床已知或CCTA懷疑患有冠心病的患者中，PCAT體積與冠狀動脈下段斑塊的存在和狹窄程度有關(guān)，與心血管危險因素?zé)o關(guān)。Maurovich-Horvat等[33]利用專業(yè)軟件分割冠狀動脈三大分支血管PCAT體積,發(fā)現(xiàn)有斑塊的冠狀動脈亞段(5mm)的PCAT體積高于無斑塊的冠脈亞段，其中混合斑塊亞段PCAT體積最大，其次為非鈣化斑塊(non-calcified plaque，NCP)、鈣化斑塊(calcified plaque，CP)。此外，冠狀動脈粥樣硬化斑塊合并超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CPR)>2 mg/L者血管近段的PCAT體積最大，而無斑塊且hs-CPR<1 mg/L 者血管近段的PCAT體積最小。此外，心肌梗死(miocardial infarction，MI)患者罪犯病變周圍及混合斑塊的冠脈節(jié)段處可以觀察到更高的PCAT量[34]。由以往的研究我們得知，PCAT厚度、體積對冠狀動脈粥樣硬化嚴(yán)重程度、斑塊易損性及罪犯病變等的評估與檢出均具有較高的臨床意義。因此，PCAT對冠心病存在及發(fā)生潛在的影響是我們所不能忽視的，尤其對于肥胖、血脂代謝異常的人群意義可能更大。

3.PCAT的FAI評估

血管周圍FAI是一種基于PCAT CT衰減位移定量的新型冠狀動脈炎癥生物標(biāo)志物，通過追蹤PCAT成分和脂質(zhì)含量的空間位移，以CT衰減梯度的方式檢測冠狀動脈血管周圍炎癥[3]。FAI分析可以在任何冠狀動脈節(jié)段周圍進(jìn)行，特別是在動脈粥樣硬化斑塊周圍，以檢測伴有易損斑塊的冠狀動脈炎癥的局部可變性。通過檢測FAI值捕捉血管周圍間隙CT衰減梯度變化，發(fā)現(xiàn)其與炎癥誘導(dǎo)的脂肪細(xì)胞大小、含量及CT衰減的變化有關(guān)，與血管炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)。有研究報道[3]，與同一患者的非罪犯病變或穩(wěn)定型冠心病患者相比，急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的FAI值明顯更高，同血管周圍CT衰減相比，參照病變近端節(jié)段的血管周圍FAI值變化可以更加準(zhǔn)確地監(jiān)測斑塊炎癥的變化，從而早期識別高風(fēng)險斑塊?；贑T追蹤他汀類藥物、新型抗炎藥物如卡納基單抗(canakinumab)或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶Kexin-9(proprotein convertase subtilisin kexin type 9，PCSK 9)抑制劑干預(yù)治療前后患者血管周圍FAI值變化情況來評估某種藥物對冠狀動脈炎癥是否具有可逆性反應(yīng)，提取有關(guān)血管炎癥狀態(tài)的信息，指導(dǎo)臨床合理用藥，預(yù)期達(dá)到延緩冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展進(jìn)程及心血管事件的發(fā)生。目前該領(lǐng)域研究較少，未來需要大量的臨床試驗(yàn)研究證實(shí)血管周圍FAI能否成為檢測人類動脈粥樣硬化炎癥的有效手段。

4.PCAT的放射性核素攝取評估

Mazurek等[35]通過18F-脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG) PET/CT檢測非ST段抬高型急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者的PCAT炎性活動，發(fā)現(xiàn)三支主要冠狀動脈近端PCAT的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value，SUV)高于鄰近皮下、內(nèi)臟和心外膜脂肪組織，PCAT總SUV值與IVUS測定的定量評估指標(biāo)(斑塊負(fù)荷、壞死核心)呈正相關(guān)，與斑塊纖維化程度呈負(fù)相關(guān)。在隨后的研究中，相同的研究者發(fā)現(xiàn)穩(wěn)定型冠心病患者的PCAT SUV值比非冠心病患者更高，且與冠狀動脈狹窄程度獨(dú)立相關(guān)。Kwiecinski等[36]研究發(fā)現(xiàn)，CCTA顯示有高危斑塊(high risk plaque，HRP)的患者PCAT密度增加與18F-氟化鈉(sodium18F-fluoride，18F-NAF) PET/CT的局部攝取有關(guān)，用18F-NaF PET/CT和CCTA對這些影像學(xué)生物標(biāo)記物進(jìn)行評估，可以提高對具有潛在HRP特征的穩(wěn)定冠心病患者的預(yù)測價值。由于PET受到其成本、臨床適用性低、低空間分辨率及復(fù)雜成像協(xié)議的限制，臨床應(yīng)用不太廣泛；但對于具有潛在高風(fēng)險斑塊特征的冠心病患者而言，利用PET/CT成像檢測PCTA的炎性活動程度，提高炎性和不穩(wěn)定斑塊的檢出率，早期監(jiān)測可疑病變，從而指導(dǎo)臨床采取針對性的藥物治療或介入干預(yù)。

上述研究表明，利用PCAT定量參數(shù)在不同性質(zhì)冠狀動脈粥樣硬化斑塊之間的差異可以對斑塊的穩(wěn)定性進(jìn)行評估，但存在局限性，目前文獻(xiàn)中對密度、厚度和放射性核素攝取值等參數(shù)的測量位置和角度缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。其次，采用閾值范圍在-190～-30HU左右分割脂肪體積時，當(dāng)斑塊脫穩(wěn)定化時可導(dǎo)致PCAT密度值增高(達(dá)20HU左右)[37]，故單純應(yīng)用閾值法分割體積來評估斑塊穩(wěn)定性的結(jié)果可能并不精確，實(shí)際應(yīng)用到臨床工作中還需要解決不同CT機(jī)型及掃描參數(shù)對PCAT表型及定量參數(shù)的評估標(biāo)準(zhǔn)。

PCAT定量參數(shù)對冠心病風(fēng)險預(yù)測、藥效評估的臨床應(yīng)用進(jìn)展

近年來，國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，PCAT與冠心病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)，可用于預(yù)測冠心病。王治愚等[38]研究發(fā)現(xiàn) ，PCAT體積與冠狀動脈Gensini積分及鈣化積分呈顯著正相關(guān)(P<0.01)，反映其與冠狀動脈粥樣硬化斑塊發(fā)展的進(jìn)程相關(guān)，認(rèn)為心外膜脂肪是預(yù)測冠狀動脈鈣化進(jìn)展及發(fā)生心血管事件的較早期指標(biāo)。Goeller等[39]研究發(fā)現(xiàn)，ACS患者罪犯病變周圍PCAT衰減明顯高于非罪犯病變，此外與非罪犯病變相比，其低、中衰減非鈣化斑塊(non-calcified plaque ，NCP)負(fù)荷及PCAT衰減的增加與罪犯病變的存在顯著相關(guān)，最終認(rèn)為PCAT衰減結(jié)合定量高危斑塊特征可以更可靠地識別潛在易損斑塊，并可能成為指導(dǎo)未來預(yù)防急性心血管事件的有效工具。

血管炎癥會促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)展和斑塊的不穩(wěn)定，使用抑制動脈粥樣硬化炎癥通路的藥物來改善冠心病患者的臨床癥狀，成為學(xué)者們關(guān)注的熱點(diǎn)。Cantos試驗(yàn)的結(jié)果顯示，Canakinumab靶向白細(xì)胞介素-1β能在不影響血脂水平和血小板功能的情況下減少血管炎癥，在有心梗病史的患者中療效很好[40]。最近一項(xiàng)研究通過CCTA追蹤經(jīng)抗炎藥物干預(yù)治療前后患者血管周圍FAI值的變化情況，證實(shí)FAI值是可以被人為改變的，血管周圍FAI值對猝死和非致命性心臟病具有額外的預(yù)測價值，可能高過如心血管危險因素、鈣化積分和高危斑塊特征等指標(biāo)[8]。血管周圍FAI值還有助于評估已經(jīng)臨床確診的冠心病患者的炎癥負(fù)荷，確定未來可能發(fā)生急性冠狀動脈事件的人群，以及用于冠心病 (或有冠心病風(fēng)險) 患者的風(fēng)險分層等，都可能是今后研究的熱點(diǎn)。

總結(jié)與展望

隨著醫(yī)工結(jié)合技術(shù)在心血管領(lǐng)域的快速發(fā)展，心血管疾病影像學(xué)診斷已經(jīng)從傳統(tǒng)的管腔狹窄評估轉(zhuǎn)向斑塊組成甚至功能(炎癥和血流動力學(xué))等更為全面的評價。例如基于CCTA影像，使用人工智能算法衍生的血管周圍FAI這種新型影像學(xué)生物指標(biāo)無創(chuàng)檢測冠脈炎癥來評估斑塊穩(wěn)定性，甚至預(yù)測MACE的發(fā)生，有助于心血管風(fēng)險分層以及指導(dǎo)個體化一、二級預(yù)防的潛力。因此，未來以人工智能為核心技術(shù)的智能醫(yī)學(xué)將會發(fā)揮更加重要的作用，旨在協(xié)助CCTA更好地扮演冠心病的“守門人”。