新生兒高膽紅素血癥換血治療的現(xiàn)狀及研究進(jìn)展

陳學(xué)軍 王夢雅 唐雀美 沈月芳

黃疸是新生兒常見的一種臨床癥狀，并且是出生后第一周入院的主要原因，發(fā)病率居于新生兒住院病例的首位，近年來我國新生兒黃疸的發(fā)病率也呈上升趨勢[1]。新生兒黃疸主要包括生理性黃疸和病理性黃疸。通常情況下，臨床大約有60%的足月新生兒和80%的早產(chǎn)兒在出生后會出現(xiàn)黃疸[2]。由高膽紅素血癥引起的新生兒黃疸，可能因膽紅素毒性而引起不同類型的并發(fā)癥如異常精神運(yùn)動、神經(jīng)后遺癥和死亡[3]。早期對高膽紅素血癥患兒選用合適的干預(yù)治療，如光療、換血、藥物等，可預(yù)防或減輕膽紅素對神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，并使不良預(yù)后、死亡的發(fā)生率下降。其中換血療法應(yīng)用于新生兒高膽紅素血癥的治療中，可使患兒的血清膽紅素水平快速下降，有效去除致敏紅細(xì)胞、母體抗體等[4]，有效遏制溶血和阻止黃疸的進(jìn)展，被認(rèn)為是一種迅捷可靠的治療方式，但換血治療存在一定的風(fēng)險(xiǎn)[5]，需嚴(yán)格掌握其適應(yīng)癥。本文就新生兒高膽紅素血癥換血治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及研究進(jìn)展綜述如下。

1 新生兒高膽紅素血癥

1.1 判斷標(biāo)準(zhǔn)：新生兒出生后的膽紅素水平是一個動態(tài)變化的過程，因此在診斷高膽紅素血癥時(shí)需考慮其胎齡、日齡和是否存在高危因素。對于胎齡≥35周的新生兒，目前多采用美國BHUTANI等[6]所制作的新生兒小時(shí)膽紅素列線圖或美國兒科學(xué)會（AAP）推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)參考。當(dāng)膽紅素水平超過95百分位時(shí)定義為高膽紅素血癥，應(yīng)予以干預(yù)。根據(jù)不同的膽紅素水平升高程度，胎齡≥35周的新生兒高膽紅素血癥可以分為：重度高膽紅素血癥，即血清總膽紅素（TSB）峰值超過342 μmol/L（20 mg/dL）；極重度高膽紅素血癥，即TSB峰值超過427 μmol/L（25 mg/dL）；危險(xiǎn)性高膽紅素血癥，即TSB峰值超過510 μmol/L（30 mg/dL）[7]。

1.2 常見病因：新生兒高膽紅素血癥的病因復(fù)雜，表現(xiàn)多樣，主要病因有患兒的膽紅素生成排泄因素、圍生因素、感染因素、母乳因素等[1，8-10]?，F(xiàn)圍生因素已超過感染因素成為引起新生兒高膽素血癥的主要因素。TAVAKOLIZADEH等[9]研究認(rèn)為新生兒膽紅素的水平與母親年齡、懷孕次數(shù)、產(chǎn)程等母體因素密切相關(guān)。丁國芳等[8]研究發(fā)現(xiàn)母乳喂養(yǎng)、妊娠高血壓綜合征、出生體重下降和出生后紅細(xì)胞壓積增高對正常新生兒早期血清膽紅素水平有顯著影響（P＜0.001） ，而母親年齡 、分娩方式、 第二產(chǎn)程時(shí)間、催產(chǎn)素使用時(shí)間、出生體重等兩組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。崔花淑等[10]認(rèn)為感染也為重要致病因素，新生兒由于免疫系統(tǒng)發(fā)育尚不完善，容易引起感染導(dǎo)致紅細(xì)胞膜的破壞出現(xiàn)溶血。同時(shí)感染可造成肝臟功能障礙，抑制肝臟中葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶的活性，大大降低肝臟結(jié)合膽紅素的能力導(dǎo)致血中未結(jié)合膽紅素的增高。

還有一些對需換血治療的新生兒高膽紅素血癥患兒的研究表明，常見病因還有新生兒溶血?。℉DN）、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶的缺乏、感染和原因未明等[5，11-13]。王曉嬌等[13]回顧性分析1996～2013年北京兒童醫(yī)院85例新生兒換血患兒中，新生兒母子血型不合溶血病 81例（95.3%），其中 Rh系統(tǒng)血型不合溶血?。≧h-HDN） 71例（87.7%），ABO系統(tǒng)血型不合溶血病（ABO-HDN）9例（11.1%），Rh合并ABO系統(tǒng)血型不合溶血病1例（1.2%）；葡萄糖-6- 磷酸脫氫酶缺乏癥 （G6PD）共 1例，占1.2%；不明原因的高膽紅素血癥共3例，占3.5%。YU等[12]對重慶地區(qū)614例新生兒高膽紅素血癥換血治療的嬰兒進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)368例（59.9%）為ABO血型不合，103例（16.8%）為病因不明。BUJANDRIC等[5]分析了塞爾維亞17年398例嚴(yán)重高膽紅素血癥換血患兒情況，發(fā)現(xiàn)母嬰ABO和Rh血型不相合是患兒發(fā)生高膽紅素血癥的主要原因。MICHAEL SGRO等[11]研究認(rèn)為母嬰ABO-HDN和G6PD酶缺乏是患兒發(fā)生高膽紅素血癥的主要原因，還有近25%的新生兒高膽紅素血癥不能明確其病因。能夠?qū)е聡?yán)重HDN的同種免疫性抗體還有Kell血型系統(tǒng)的抗-K和MNSs血型系統(tǒng)的抗-Mur等；其他可引起HDN的抗體還包括Rh血型系統(tǒng)的其他抗體，Duffy血型系統(tǒng)中的抗-Fya、抗-Fyb，Kidd血型系統(tǒng)的抗-Jka、抗-Jkb，以及MNSs血型系統(tǒng)的抗-M、抗-N、抗-s、抗-S等[14]。

1.3 主要危害：高膽紅素血癥是由于膽紅素的產(chǎn)生和消除不平衡而導(dǎo)致血液中膽紅素水平超過正常范圍引起。生理濃度的膽紅素具有強(qiáng)大的抗氧化功能，不僅可以抗自由基，還能夠抑制炎癥、抑制血管平滑肌增殖，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí)它還具有抑制血小板活化的功能，能夠減少心腦血管事件的發(fā)生[15]。但超出一定范圍的膽紅素極易在全身多個臟器內(nèi)沉積，導(dǎo)致不同程度的損傷出現(xiàn)。新生兒高膽紅素血癥多以未結(jié)合膽紅素升高為其表現(xiàn)形式，若不及時(shí)處理，血液中過高的膽紅素越過新生兒血腦屏障，輕者表現(xiàn)為急性膽紅素腦病，重者表現(xiàn)為核黃疸，死亡率較高，即使存活也會引起不同程度的不可逆的神經(jīng)系統(tǒng)損害。DEY等[16]的前瞻性研究顯示新生兒高膽紅素血癥與聽力損傷相關(guān)，亦有研究報(bào)道膽紅素的升高也可引起多臟器的損害，造成心、肝、腎的損傷[1]。

1.4 臨床干預(yù)和治療方法：新生兒高膽紅素血癥需要盡早發(fā)現(xiàn)，及時(shí)干預(yù)，避免膽紅素腦病或核黃疸的發(fā)生。新生兒高膽紅素治療主要有光照、換血和藥物治療3類方法[7]。光照療法在臨床上廣泛使用，方法簡單有效，對于多數(shù)足月新生兒黃疸，光照療法為首選干預(yù)方法。在光的作用下，未結(jié)合膽紅素轉(zhuǎn)變?yōu)樗苄缘?Z、15E異構(gòu)體以及結(jié)構(gòu)異構(gòu)體，直接經(jīng)過膽汁和尿液排出，進(jìn)而降低血清膽紅素。早期研究發(fā)現(xiàn)光療會造成新生兒發(fā)熱、腹瀉等短期不良反應(yīng)，但近年來研究顯示光療可通過氧化應(yīng)激、DNA損傷等機(jī)制增加病死率，并與兒童期腫瘤、黑色素痣、過敏性疾病及癲癇有相關(guān)聯(lián)系[17]。藥物治療起效慢，起輔助作用。常用藥物治療有肝酶誘導(dǎo)劑、白蛋白、靜脈用免疫球蛋白、微生態(tài)制劑以及中藥等，可有效緩解患兒的黃疸癥狀。撫觸療法可以增強(qiáng)患兒的機(jī)體免疫能力，促進(jìn)患兒神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉發(fā)育等。同時(shí)撫觸可以增加排便次數(shù)，達(dá)到間接去除膽紅素的目的[18-19]。換血是治療高膽紅素血癥最迅速有效的方法，可以在短時(shí)間內(nèi)去除體內(nèi)過多膽紅素，降低膽紅素腦病的發(fā)生，但同時(shí)具有一定的風(fēng)險(xiǎn)，通常用于重癥患兒。

2 換血治療 換血治療是給患兒輸入成人的新鮮混合成分血液，從患兒血管抽出血液廢棄，可以短時(shí)間快速清除患者血中游離膽紅素、致敏紅細(xì)胞、抗體，一般2 h就可以使膽紅素降低50%左右，可有效防止膽紅素腦病的發(fā)生[20]。但換血治療也屬于大量輸血的一種，存在輸血治療所具有的風(fēng)險(xiǎn)，因此換血治療通常用于重癥患兒，且不可濫用。

2.1 換血指征：國內(nèi)換血治療指征主要參考2014年中華醫(yī)學(xué)會兒科分會新生兒組制定的新生兒高膽紅素血癥診斷和治療專家共識[7]。具體如下 ：（1）出生胎齡≥35周以上的晚期早產(chǎn)兒和足月兒可參照2004年美國兒科學(xué)會推薦的換血參考標(biāo)準(zhǔn)[21]，出生體重＜2 500 g的早產(chǎn)兒換血標(biāo)準(zhǔn)可參考以上共識[7]。在準(zhǔn)備換血的同時(shí)先給予患兒強(qiáng)光療4～6 h，若TSB水平未下降甚至持續(xù)上升，或?qū)τ诿庖咝匀苎純涸诠獐熀骉SB下降幅度未達(dá)到34～50 μmol/L（2～3 mg/dL）立即給予換血。（2）嚴(yán)重溶血，出生時(shí)臍血膽紅素＞76 mmol/L（4.5 mg/dL），血紅蛋白＜110 g/L，伴有水腫、肝脾大和心力衰竭。（3）已有急性膽紅素腦病的臨床表現(xiàn)者無論膽紅素水平是否達(dá)到換血標(biāo)準(zhǔn)，或TSB在準(zhǔn)備換血期間已明顯下降，都應(yīng)換血。在上述標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，還可以B/A（TSB與白蛋白比值）作為換血決策的參考，如胎齡≥38周新生兒B/A值達(dá)8.0，胎齡≥38周伴溶血或胎齡35～37周新生兒B/A值達(dá)7.2，胎齡35～38周伴溶血新生兒B/A值達(dá)6.8，可作為考慮換血的附加依據(jù)。

2.2 換血途徑與方法：傳統(tǒng)換血途徑是臍靜脈推注法，操作簡便且管徑較大，但常引起平均動靜脈壓升降的變化，降低心輸出量和靜脈回流量，影響組織器官灌注，可能造成插管性心律失常、腸穿孔及壞死性小腸結(jié)腸炎。目前傳統(tǒng)換血方法已被外周動靜脈同步換血術(shù)所替代，主要選取股動脈、肱動脈、橈動脈、腋動脈抽血保證出血速度，再同步從外周靜脈注血，這一操作十分簡便且創(chuàng)傷較小，能減少并發(fā)癥的發(fā)生，有效防止局部缺血壞死、栓塞出現(xiàn)，已普遍應(yīng)用于臨床[22]。

2.3 換血血液的選擇：根據(jù)致病的免疫機(jī)制進(jìn)行血液組分的輸注選擇，一般同型換血是主要原則，對于ABO-HDN，血液首要選擇O型紅細(xì)胞和AB型血漿；對于Rh-HDN，通常選用Rh血型同母親，ABO血型同患兒或O型血；對于相對少見的其他血系統(tǒng)（如MNS系統(tǒng)）HDN，選擇ABO血型同患兒或O型，且其不規(guī)則抗體對應(yīng)的抗原為陰性的紅細(xì)胞。為盡量減少患兒輸血的巨細(xì)胞病毒等感染風(fēng)險(xiǎn)、高血鉀影響以及避免輸血相關(guān)移植物抗宿主反應(yīng)，推薦新生兒換血宜使用洗滌或去除白細(xì)胞的紅細(xì)胞，紅細(xì)胞要“新鮮” （儲存期5 d內(nèi)） 且最好輻照[23]，但輻照后紅細(xì)胞應(yīng)立即進(jìn)行換血，以防止高鉀血癥的發(fā)生。但加拿大的ARIPI研究觀察分析顯示188名低出生體重早產(chǎn)兒（VLBW）應(yīng)用“新鮮”紅細(xì)胞（儲存期5.1±2.0 d）和189名VLBW應(yīng)用常規(guī)儲存期紅細(xì)胞（儲存期14.6±8.3 d）輸血對其臨床結(jié)局的影響無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異， 該研究觀察的主要結(jié)局包括了整個ICU住院期間（最長90 d）患兒的NEC、視網(wǎng)膜病、支氣管發(fā)育不良、腦室出血與發(fā)病率和死亡率，次要結(jié)局主要觀察其院感發(fā)生率[24]。

換血時(shí)紅細(xì)胞與血漿的比例目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)， 雙倍血容量換血較為常見。沈玉才等認(rèn)為2.5∶1球漿比例換血后貧血發(fā)生率更低[25]；也有研究指出患兒沒有貧血可選擇2∶1的血液換血，若需要換血的患兒同時(shí)存在貧血，則應(yīng)該選擇3∶1的血液為宜。如換血目的僅為糾正貧血時(shí)，采取單倍血容量換血（80～100 mL/kg）；如用于糾正高膽紅素血癥時(shí)，可采取雙倍血容量換血（160 ～ 200 mL/kg）[26]。

2.3 換血治療的并發(fā)癥及其預(yù)防和治療：換血治療過程中患兒的內(nèi)環(huán)境處于極不穩(wěn)定狀態(tài)，可導(dǎo)致不良反應(yīng)及結(jié)局，進(jìn)而影響治療順利開展。新生兒高膽紅素血癥不良反應(yīng)及結(jié)局主要有高血糖癥、低鈣血癥、血小板減少、代謝性酸中毒和換血后輸血等。王曉嬌等[13]回顧性分析北京兒童醫(yī)院85例新生兒換血患兒中，經(jīng)換血治療后，總膽紅素?fù)Q出率為48.0%，間接膽紅素?fù)Q出率為47.8%。換血后血總膽紅素、間接膽紅素、直接膽紅素、B/A值較換血前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。換血后發(fā)生不良反應(yīng)的患兒共77例，占90.6%。最常見的不良反應(yīng)為高血糖癥61例（79.2%）、低鈣血癥46例（59.7%）及低鉀血癥33例（42.9%），血小板減少癥28例（36.4%）及代謝性酸中毒l5例（19.5%）。YU等[12]對重慶地區(qū)614例新生兒高膽紅素血癥換血治療的嬰兒進(jìn)行了研究分析，發(fā)現(xiàn)換血治療相關(guān)不良事件包括血小板減少（54.6%）、高血糖（42.8%）、呼吸暫停（3.3%）和壞死性小腸結(jié)腸炎（1.3%），未有換血相關(guān)死亡的報(bào)告。BUJANDRIC等[5]研究了塞爾維亞398例新生兒高膽紅素血癥換血治療的患兒中，低鈣血癥和血小板減少癥是常見不良反應(yīng)，有1例新生兒發(fā)生呼吸衰竭。KIM等[27]的研究發(fā)現(xiàn)韓國23例換血患兒中，不良事件發(fā)生率為47.8%，發(fā)生在換血期間和/或24 h內(nèi)，其中最常見的不良反應(yīng)是低氧血癥和低血壓[27]。

新生兒高膽紅素血癥換血后常見不良反應(yīng)的預(yù)防和治療對改善患兒預(yù)后非常重要。首先，醫(yī)護(hù)人員在換血過程中應(yīng)注意以下問題[7]：（1）換血過程中應(yīng)注意監(jiān)測生命體征（體溫、心率、血壓和氧飽和度），并做好記錄。嚴(yán)格注意無菌操作。（2）注意監(jiān)測血?dú)?、血糖、電解質(zhì)（含血鈣離子）、血常規(guī)。（3）換血時(shí)需等容量勻速地抽出和輸入血液。輸注時(shí)間一般控制全程在90～120 min內(nèi)。（4）換血后可發(fā)生TSB反彈，應(yīng)繼續(xù)光療，并每4小時(shí)監(jiān)測TSB。如果監(jiān)測TSB超過換血前水平應(yīng)再次換血。其次，醫(yī)護(hù)人員要對換血治療中出現(xiàn)的常見不良反應(yīng)（高血糖癥、低鈣血癥、血小板減少、代謝性酸中毒等）及時(shí)對癥處理[28]。（1）高血糖：患兒換血后出現(xiàn)高血糖可能與換血時(shí)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，對胰島素產(chǎn)生拮抗作用以及靜脈輸注含糖液體有關(guān)。換血過程中避免輸入糖濃度≥10%的液體，且須密切監(jiān)測血糖動態(tài)變化，尤其是對患有膽紅素腦病的高危患兒， 換血治療前中后、治療后12 h內(nèi)每3 h以及治療后3 d內(nèi)每12 h監(jiān)測血糖變化，根據(jù)血糖動態(tài)變化適時(shí)調(diào)整進(jìn)糖濃度，防止因新生兒高血糖未及時(shí)處理造成嚴(yán)重后果。（2）低血鈣：換血治療后出現(xiàn)低血鈣考慮與換血采用的血源可能含有枸椽酸抗凝劑，而抗凝劑枸椽酸能與血液中的離子鈣結(jié)合，以及換血前所有患兒均曾接受藍(lán)光照射使鈣離子流失等因素有關(guān)，因此密切監(jiān)測血鈣至關(guān)重要，尤其是對日齡7 d內(nèi)的患兒，換血治療前中后分別監(jiān)測3次，且換血治療后6 h內(nèi)每2 h監(jiān)測以及治療后3 d內(nèi)每天1次監(jiān)測血鈣水平，并觀察有無抽搐等表現(xiàn)，靜脈補(bǔ)鈣時(shí)嚴(yán)防液體滲出。（3）血小板減少：血小板減少與換血血液為洗滌或懸浮紅細(xì)胞與血漿的混合血，幾乎不含血小板成分，而置換出的全血中含大量患兒自身血小板等有關(guān)。大部分血小板減少為無癥狀的暫時(shí)性血小板減少癥，由于血小板生成速度快，一般可自行恢復(fù)正常，不必常規(guī)輸注補(bǔ)充血小板。（4）代謝性酸中毒：代謝性酸中毒發(fā)生主要與血源保養(yǎng)液中含枸椽酸導(dǎo)致碳酸氫根降低、 大量碳酸氫根在換血時(shí)隨著血液排出等因素有關(guān)，換血治療全程及治療后積極監(jiān)測血?dú)?，尤其對合并有膽紅素腦病的患兒，予換血治療前中后分別監(jiān)測血?dú)猓抑委熀? h內(nèi)每2 h監(jiān)測及治療后3 d內(nèi)每天監(jiān)測血?dú)?，及時(shí)補(bǔ)充碳酸氫鹽糾正酸中毒。

3 總結(jié)與展望 新生兒高膽紅素血癥的干預(yù)和診斷標(biāo)準(zhǔn)因患兒種族、病因等差異而有所不同。換血治療是治療新生兒高膽紅素血癥的一個快速且有效的方法，可使患兒的血清膽紅素水平迅速下降，但換血治療仍有一定的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性仍受到國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，因此在臨床實(shí)踐中需要充分掌握換血指征，評估風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎選擇換血治療，在治療過程中也應(yīng)當(dāng)重視患兒內(nèi)環(huán)境變化，密切監(jiān)測。換血治療的方法和途徑也在不斷地進(jìn)步，目前國內(nèi)有關(guān)新生兒換血治療的前瞻性研究尚少，新生兒換血對其成年后的長期影響研究幾無，因此大樣本和多中心的系統(tǒng)地對新生兒高膽紅素血癥換血治療的研究仍有必要。早期發(fā)現(xiàn)和治療易發(fā)生高膽紅素血癥的患兒，避免膽紅素腦病的發(fā)生，也是我們努力的方向。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突