COVID-19感染兒童并發(fā)心肌損傷的研究進(jìn)展

洪寶洲 李 濤 劉振華 肖 夢(mèng)

1 承德醫(yī)學(xué)院，河北省承德市 067000； 2 河北省承德市中心醫(yī)院兒科

COVID-19爆發(fā)以來(lái)，在世界范圍內(nèi)傳播流行，成為一種嚴(yán)重的傳染病，給各國(guó)家均造成了嚴(yán)重的影響。雖然全國(guó)范圍內(nèi)已陸續(xù)接種新冠疫苗，但目前還未在兒童范圍內(nèi)進(jìn)行有效疫苗接種，兒童仍有較高程度的感染風(fēng)險(xiǎn)。且病毒的變異速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超乎我們的想象，而從疫情的暴發(fā)直至現(xiàn)在，兒童的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明COVID-19感染兒童不僅僅影響呼吸道系統(tǒng)，還波及心臟循環(huán)方面，心肌的損傷也存在一定的發(fā)病機(jī)制。由于兒童自身免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，加上病毒變異的速度，使得疾病發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸均比成人變化快速，使得我們不得不重視COVID-19感染患兒并發(fā)心肌損傷方面，本文主要從COVID-19感染兒童并發(fā)心肌損傷的病原學(xué)和生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療及預(yù)后方面進(jìn)行系統(tǒng)的綜述，為今后兒童感染新冠肺炎并發(fā)心肌損傷提供一定的理論指導(dǎo)與幫助。

1 COVID-19病毒的病原學(xué)

COVID-19也稱(chēng)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)綜合征，是由SARS-CoV-2這種新型冠狀病毒毒株引起的，這種病毒毒株是一種單鏈RNA病毒，屬于冠狀病毒科的β屬冠狀病毒[2]。據(jù)相關(guān)研究記載，SARS-CoV-2是目前世界上已知的第七種對(duì)人類(lèi)致病的冠狀病毒。既往已被大眾知曉的冠狀病毒，如：2003年的SARS病毒和2012年中東地區(qū)的MERS病毒，它們都是令人類(lèi)恐懼的冠狀病毒，具有高度傳染性且無(wú)特效藥支持治療。而正如SARS和MERS一樣，SARS-CoV-2的出現(xiàn)同樣讓人類(lèi)畏怯，它曾被認(rèn)為起源于蝙蝠，并通過(guò)中間宿主傳給人類(lèi)，但目前仍有待進(jìn)一步考究[3]。

2 COVID-19感染兒童并發(fā)心肌損傷的可能的生理機(jī)制

盡管呼吸道是SARS-CoV-2的主要靶點(diǎn)，但病毒仍可通過(guò)不同的機(jī)制與心血管系統(tǒng)相互作用產(chǎn)生心肌損傷。就目前報(bào)道的可能性機(jī)制總結(jié)如下幾個(gè)方面：(1)COVID-19病毒可能通過(guò)ACE2受體進(jìn)入心肌細(xì)胞從而直接引起心肌損傷，ACE2受體是一種與SARS-CoV-2的病毒刺蛋白具有強(qiáng)結(jié)合親和力的人類(lèi)細(xì)胞受體，它在心臟具有高度表達(dá)性。(2)相關(guān)免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該病毒還能夠使活性CD8+T淋巴細(xì)胞遷移到心肌細(xì)胞，并通過(guò)細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性從而引起心肌的炎癥，造成心肌損傷。SARS-CoV-2感染引起患兒自身免疫失調(diào)，中性粒細(xì)胞—淋巴細(xì)胞比率升高，輔助性T細(xì)胞和抑制性T細(xì)胞的應(yīng)答和細(xì)胞因子水平降低，促炎細(xì)胞因子表達(dá)升高，從而釋放到“細(xì)胞因子風(fēng)暴環(huán)流”中，這種細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征在心血管系統(tǒng)損傷中起作用，引起多系統(tǒng)炎癥和多器官衰竭，并伴有直接的心臟毒性。(3)繼發(fā)于細(xì)胞因子風(fēng)暴所產(chǎn)生的血栓也是心肌損傷的高危因素。(4)SARS-CoV-2引起的肺炎可改變肺泡氣體交換，導(dǎo)致缺氧，從而激活厭氧代謝，導(dǎo)致代謝性酸中毒，而這會(huì)誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生，從而最終破壞心肌細(xì)胞膜的磷脂雙層，造成心肌的損傷。(5)用于COVID-19感染兒童治療的非標(biāo)簽藥物，如：抗病毒治療，它所存在的可疑心臟毒性可產(chǎn)生心肌功能障礙[4-7]。毫無(wú)疑問(wèn)，深入了解這些致病機(jī)制有助于識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)增加的患兒，從而盡早開(kāi)始有效治療。

3 COVID-19感染兒童并發(fā)心肌損傷的臨床表現(xiàn)及相關(guān)輔助檢查

3.1 臨床表現(xiàn) 自大流行開(kāi)始以來(lái)，兒童中的COVID-19病例較成人輕，預(yù)后較好。在中國(guó)，新冠確診兒童病死率低于0.1%，重癥患兒較成人少，主要原因在于COVID-19感染患兒多是家族成員聚集性接觸發(fā)病，均為病毒株的二代或者三代感染人群，病毒致病力相對(duì)減弱[8]。心肌炎及心肌損傷往往在嚴(yán)重新冠患兒中發(fā)生，雖然新冠患兒重癥率低，但一旦發(fā)生，就會(huì)出現(xiàn)在患兒發(fā)病早期，并可能導(dǎo)致心源性猝死。就國(guó)外現(xiàn)有的報(bào)道來(lái)看，COVID-19感染患兒累及心血管系統(tǒng)表現(xiàn)為一種特殊的類(lèi)似“川崎病”的疾病，即兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征。自2020年4月以來(lái)，一些歐洲國(guó)家，如意大利、英國(guó)及西班牙等國(guó)家均有類(lèi)似病例報(bào)道[9]。它描述學(xué)齡兒童和青少年感染新冠病毒引發(fā)的兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征主要表現(xiàn)為持續(xù)性高熱和全身炎癥，反映涉及多個(gè)器官系統(tǒng)的一系列癥狀中，除胃腸道癥狀、川崎病樣癥狀外，還有心肌功能的障礙、冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張甚至導(dǎo)致心源性休克[10]。在1例兒童多系統(tǒng)炎癥病例的尸檢中，發(fā)現(xiàn)COVID-19病毒顆粒存在于不同細(xì)胞類(lèi)型的心臟組織中[11]。這一發(fā)現(xiàn)提示COVID-19導(dǎo)致兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征也可直接入侵心肌細(xì)胞，造成心肌損傷。心肌內(nèi)中性粒細(xì)胞中病毒顆粒的發(fā)現(xiàn)支持了局部病毒性炎癥的觀點(diǎn)。值得注意的是，心內(nèi)膜內(nèi)皮細(xì)胞感染可導(dǎo)致COVID-19向其他器官和組織的血行擴(kuò)散，從而引發(fā)典型的多系統(tǒng)衰竭。Madjid等人在最近的研究中指出，存在心血管合并癥的成人患者，其合并癥越多，死亡率就越高[12]。類(lèi)似的，有先天心臟疾病的兒童，包括先前因先天性心臟病接受手術(shù)治療的兒童，其治療療程更久，預(yù)后較差，但迄今為止沒(méi)有死亡報(bào)告[13]。Xia等人[14]的研究也得出了此類(lèi)結(jié)論，20例新冠患兒中有7例受先天性心臟病或后天性心臟疾病的影響，其臨床治療周期更長(zhǎng)，恢復(fù)較無(wú)心臟病患兒差。我國(guó)近期臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有潛在的先天性心臟病、小兒支氣管肺發(fā)育不全、呼吸道生理性畸形和免疫系統(tǒng)缺陷的既往病史都被認(rèn)為是重癥COVID-19感染患兒的易感因素。

3.2 心電圖表現(xiàn) 與成年患者心肌損傷時(shí)所呈現(xiàn)室性心動(dòng)過(guò)速和室顫等危及生命的心律失常相比， COVID-19確診兒童的心律失常危害較小，主要表現(xiàn)為室上性心動(dòng)過(guò)速、房性早搏和心室綜合征、Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯和不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯[14]。美國(guó)心臟節(jié)律學(xué)會(huì)等研究協(xié)會(huì)最近發(fā)表的聯(lián)合聲明指出，在嚴(yán)重疾病的急性期，缺氧和電解質(zhì)失衡并不罕見(jiàn)，這?？梢l(fā)心律失常，相反，COVID-19感染兒童患較輕疾病時(shí)心律失常發(fā)生的確切機(jī)制仍是有待研究[15]。在國(guó)內(nèi)，易蘭芬等人研究發(fā)現(xiàn)，納入研究的患兒中約有24.2%出現(xiàn)心律失常，其中以竇性心動(dòng)過(guò)速多見(jiàn)，偶可見(jiàn)Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯、左心房負(fù)荷過(guò)重、不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯及T波改變[16]。

3.3 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查特征 對(duì)于大多數(shù)多系統(tǒng)炎癥綜合征患兒中，心肌肌鈣蛋白和利鈉肽升高。在這些感染者中，心臟受累可繼發(fā)于呼吸窘迫，表現(xiàn)為右心室衰竭和充血，或由SARS-CoV-2引起的直接損傷，這些患兒的心臟損害生物標(biāo)記物顯著增加也證明了這一點(diǎn)。由于在兒童期，肌鈣蛋白的作用遠(yuǎn)不如成人期，因此很少有關(guān)于這個(gè)問(wèn)題的具體研究。然而，關(guān)于肌鈣蛋白I增加作為COVID-19感染兒童心肌損傷標(biāo)志物的數(shù)據(jù)已經(jīng)收集到[17]。另外一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)降鈣素原，約有80%的累及心肌損傷的COVID-19感染兒童中可檢測(cè)到降鈣素原升高。相反，這種蛋白質(zhì)的增加在新冠成人患者中比較少見(jiàn)。此外，易蘭芬等研究人員發(fā)現(xiàn)COVID-19感染患兒的年齡與LDH、LD1、CK、CK-MB等均呈明顯負(fù)相關(guān)，年齡越小的患兒心肌損傷的程度就越嚴(yán)重[16]。馬耀玲等人研究則發(fā)現(xiàn)CK-MB異常增高主要以嬰幼兒期最為多見(jiàn)，提示年齡越小，出現(xiàn)CK-MB的異常概率就越大[1]。關(guān)于影像學(xué)，由于COVID-19的高度傳染性，使得歐洲心血管成像協(xié)會(huì)發(fā)布了關(guān)于在COVID-19大流行期間參與成像的患者和成像技術(shù)人員的如何避免交叉感染，保護(hù)成像技術(shù)人員自身防護(hù)安全[18]。強(qiáng)調(diào)了在疑似或確診為COVID-19的受試者中，如果條件允許的前提下，應(yīng)在確診患兒床邊進(jìn)行心臟成像，因?yàn)檫@樣做能夠降低涉及人員、設(shè)備和設(shè)施的傳播感染風(fēng)險(xiǎn)。尤其是對(duì)于無(wú)法自主配合的患兒，成像時(shí)間越長(zhǎng)，感染風(fēng)險(xiǎn)越高。在這方面，建議只進(jìn)行聚焦超聲心動(dòng)圖研究，以縮短暴露時(shí)間。胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描通常用于確認(rèn)COVID-19的肺部炎癥疾病，但也能提供相關(guān)方面的心臟成像。

4 治療中的注意事項(xiàng)及預(yù)后

治療主要依靠治療成人患者的臨床經(jīng)驗(yàn)，而兒童患者較少。由于治療新冠患兒的經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，所以目前多為對(duì)癥治療。輸注治愈患者的血漿可能有助于仍然受感染的人擺脫疾病，但對(duì)于患兒是否受用仍有待研究。另外某些給藥藥物，如：肌力藥物、抗病毒藥物、抗生素等，尤其是在聯(lián)合治療中服用時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致心電圖QT段的延長(zhǎng)[19]。在最近的1份報(bào)告中，描述了1例55天日齡的出現(xiàn)心臟在內(nèi)的多器官損傷的患兒，胸部CT平掃檢測(cè)到患兒的肺部毛玻璃混濁，且心電圖檢測(cè)到心動(dòng)過(guò)速[17]。緊接著在入院后第4天，肌鈣蛋白和心肌酶異常增高。然而，出乎意料的是入院后對(duì)癥治療的第7天開(kāi)始，患兒的臨床一般情況有所改善，繼續(xù)對(duì)癥治療3d，肌鈣蛋白和心肌酶隨著呼吸窘迫而恢復(fù)正常。

5 展望

對(duì)于免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未完善的兒童而言，新冠病毒的易感性較高，病情加重首先波及的便是心肌損傷，造成一定程度的心律失常，因此，及時(shí)早發(fā)現(xiàn)早對(duì)癥治療，尤其對(duì)患有潛在先天性心臟疾病的危重癥患兒尤為重要。但本綜述目前仍存在一些不足，如：就目前研究報(bào)道，COVID-19感染兒童并發(fā)心肌損傷的現(xiàn)有臨床研究還只是局限于小部分，樣本量尚不足，存在一定的局限性，仍有待進(jìn)一步研究。再者目前卷入的關(guān)于COVID-19感染兒童并發(fā)心肌損傷的生理機(jī)制尚未明確，仍需要更多的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識(shí)去進(jìn)一步驗(yàn)證。最后，本文納入了大量國(guó)外新冠確診病例患兒并發(fā)心肌損傷的表現(xiàn)形式，是否與國(guó)內(nèi)患兒相符還有待考究。總之，應(yīng)繼續(xù)加強(qiáng)對(duì)COVID-19感染兒童并發(fā)心肌損傷的研究，為那些感染新冠同時(shí)并發(fā)心肌損傷的患兒提供強(qiáng)有力的臨床依據(jù)，不斷完善治療方案，改善患兒的預(yù)后。