PET及PET/CT在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移早期診斷中應(yīng)用的研究進(jìn)展

王禾，張亞男

(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 乳腺病中心，江蘇 南京 210009)

據(jù)2020年12月世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)布的最新版癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)[1]，在全球范圍內(nèi)乳腺癌發(fā)病率已超過(guò)肺癌成為了人類第一大癌。中國(guó)乳腺癌的抗癌防治同樣極為嚴(yán)峻，乳腺癌新發(fā)病例數(shù)位居第四，僅次于肺癌、結(jié)直腸癌和胃癌。大部分乳腺癌患者首診時(shí)就已發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。即使是早期乳腺癌，患者體內(nèi)仍可能存在低水平的循環(huán)腫瘤負(fù)荷，成為日后腫瘤復(fù)發(fā)的引線。骨是發(fā)生乳腺癌轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)播散部位，尸檢顯示所有因乳腺癌死亡的患者中約74%存在骨轉(zhuǎn)移灶[2]。因此，無(wú)論對(duì)早期還是進(jìn)展期乳腺癌，盡早發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移對(duì)明確腫瘤轉(zhuǎn)移分期、調(diào)整治療方案及改善帶瘤患者治療預(yù)后都有極為重大的意義。

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移中，醫(yī)學(xué)影像檢查發(fā)揮著無(wú)可替代的作用。隨著近30年臨床影像的長(zhǎng)足發(fā)展，使得乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的檢出率不斷提高。發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(emission computed tomography,ECT)技術(shù)則因其在骨顯像方面的優(yōu)勢(shì)成為腫瘤骨轉(zhuǎn)移的首選篩查方法之一[3]。ECT是一個(gè)廣義上的概念，事實(shí)上所有通過(guò)核素發(fā)射的射線進(jìn)行計(jì)算機(jī)斷層掃描的影像檢查手段均可成為ECT。ECT實(shí)際上又包括兩大類設(shè)備即SPECT(single photon emission computed tomography)和正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(position emission computed tomography,PET)。SPECT是將γ射線的放射性核素作為發(fā)射體的設(shè)備，中文名為單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像[4]。當(dāng)時(shí)PET技術(shù)起步較晚，國(guó)內(nèi)并未引進(jìn)，因此很多醫(yī)務(wù)工作者習(xí)慣上將SPECT和ECT兩者視為同一個(gè)，但這是不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。本研究所討論的ECT均為SPECT。而最具有劃時(shí)代意義的PET/CT檢查的應(yīng)用，更使得腫瘤微小轉(zhuǎn)移灶無(wú)處遁形。然而，臨床醫(yī)師在乳腺癌患者回訪及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的篩查中對(duì)PET骨掃描和PET/CT的使用存在著部分不盡如人意的地方[5]。現(xiàn)就PET和PET/CT對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷的價(jià)值進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)探討，為今后的臨床診斷提供一定的參考依據(jù)。

1 傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的優(yōu)點(diǎn)和局限性

乳腺癌骨轉(zhuǎn)移一般為多發(fā)，受椎旁動(dòng)脈系解剖因素的影響，最常見(jiàn)骨轉(zhuǎn)移部位為椎骨、骨盆及股骨等，罕見(jiàn)瘤細(xì)胞直接穿透乳房脂肪組織造成肋骨、胸骨的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。影像學(xué)檢查對(duì)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的重大作用無(wú)可非議，但均有其各自的局限性和不足之處。骨骼X線平片并不是早期發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確工具，因?yàn)橹挥挟?dāng)骨中的鈣流失至少為30%～50%時(shí)，才能發(fā)現(xiàn)病灶[6]，因此醫(yī)師和患者的接受度均不高。相較于X線平片，CT檢查具有極高的分辨率，甚至在患者發(fā)生腫瘤占位性骨破壞前就可顯示細(xì)微的骨髓轉(zhuǎn)移。同時(shí)CT在引導(dǎo)占位穿刺活檢及評(píng)價(jià)治療效果反應(yīng)也顯著優(yōu)于X線平片。但當(dāng)涉及骨質(zhì)疏松或退行性關(guān)節(jié)病與骨轉(zhuǎn)移瘤的鑒別診斷時(shí)，CT檢查常顯示不出差異，鑒別診斷價(jià)值有限。同時(shí)由于其輻射量較大，CT檢查通常只進(jìn)行局部掃描，目前尚無(wú)將CT全身掃描作為乳腺癌骨轉(zhuǎn)移篩查的指南推薦。骨掃描(bone scanning，BS)由于其高靈敏度及相對(duì)較低的成本，已被廣泛應(yīng)用于骨轉(zhuǎn)移的檢測(cè)。盡管BS在評(píng)估骨骼系統(tǒng)方面的優(yōu)勢(shì)已被充分證實(shí)，但它的特異性易被良性過(guò)程如骨關(guān)節(jié)炎、骨折和炎癥降低。

2 PET在診斷乳腺癌轉(zhuǎn)移中的價(jià)值

PET是一種非侵入性技術(shù)，主要依靠組織的葡萄糖代謝特性來(lái)診斷疾病。李龍均等[7]報(bào)道，在32例乳腺癌患者中18FDG- PET比Tc- 99m MDP骨掃描檢測(cè)到更多的病變。提示18FDG- PET比Tc- 99m MDP骨掃描對(duì)于乳腺癌患者的骨轉(zhuǎn)移檢測(cè)更為準(zhǔn)確。因此，葡萄糖代謝過(guò)程的評(píng)估可能是鑒別良惡性骨病變的有力工具[8]。

然而PET存在假陽(yáng)性結(jié)果，因?yàn)镕DG在代謝活躍的組織中積累，其中也包括炎癥和感染，而一些正常的高FDG攝取組織如某些肌肉也可能導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。同時(shí)18FDG- PET在檢測(cè)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤方面可能不那么敏感，盡管它在檢測(cè)溶骨性轉(zhuǎn)移方面更為敏感[9- 10]，這可能是由骨基質(zhì)中嵌入的細(xì)胞密度低以及放射性吸收不同導(dǎo)致的。另外一個(gè)致命點(diǎn)在于PET對(duì)于解剖結(jié)構(gòu)的顯像較模糊，空間分辨率較低。在過(guò)往的多項(xiàng)研究表明，18FDG- PET檢測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的敏感性比SPECT低。當(dāng)然，18FDG- PET檢測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移效果明顯較差的一個(gè)可能原因是溶骨性轉(zhuǎn)移灶數(shù)量少。18FDG- PET對(duì)溶骨性轉(zhuǎn)移骨顯像優(yōu)越，但未能檢出成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果可能表明單純?nèi)芄切赞D(zhuǎn)移的乳腺癌并不常見(jiàn)。因此，相較于SPECT技術(shù)，PET并不是檢測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移的首選方法。但值得注意的是，在過(guò)往的研究中，18FDG- PET和SPECT在特異性方面沒(méi)有觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異[11- 13]。18FDG- PET在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移檢測(cè)中有一定的應(yīng)用價(jià)值。然而，它的缺點(diǎn)是成骨細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移的顯示率較低。不同于18FDG- PET，SPECT通過(guò)檢測(cè)成骨細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞破壞骨的反應(yīng)以及伴隨的血流量增加來(lái)識(shí)別骨轉(zhuǎn)移[14]。與平面BS相比，SPECT成像可檢測(cè)出20%至50%的脊柱病變。其診斷骨轉(zhuǎn)移的敏感性為87%至92%，特異性為91%至93%。

3 PET/CT在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移診斷中的價(jià)值

因PET敏感性不高及解剖結(jié)構(gòu)顯示模糊的缺點(diǎn)，人們開(kāi)始嘗試將善于顯示解剖結(jié)構(gòu)和辨別軟組織形態(tài)的CT與其結(jié)合，替代單純的PET技術(shù)，從而獲得更精確的PET解剖定位，直接反映骨骼疾病中PET的異常表達(dá)。根據(jù)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)的指導(dǎo)方針，PET/CT不適用于無(wú)癥狀的早期乳腺癌，也不適用于臨床Ⅰ、Ⅱ期或可手術(shù)Ⅲ期乳腺癌的分期。然而，PET/CT與診斷性CT一起被推薦用于鑒別未被懷疑的區(qū)域性淋巴結(jié)疾病和(或)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及在標(biāo)準(zhǔn)分期研究模棱兩可或可疑的情況下，尤其是在局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病的情況下。

隨著影像技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，PET/CT技術(shù)也在應(yīng)用中逐漸成熟了起來(lái)[15- 16]。Kumar等[17]再次回顧了近年來(lái)PET/CT在乳腺癌骨轉(zhuǎn)移檢測(cè)中應(yīng)用結(jié)果，數(shù)據(jù)顯示,其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為93%、75%和87%。Tian等[18]對(duì)納入22項(xiàng)研究結(jié)果(包括1 119例患者)的meta分析表明，PET/CT預(yù)測(cè)乳腺癌患者的敏感性和特異性分別為81.9%和79.3%。Rager等[19]對(duì)184例乳腺癌患者的meta分析結(jié)果顯示，基于預(yù)測(cè)角度，PET/CT在乳腺癌患者診斷的敏感性和特異性分別為0.81和0.93。以上結(jié)果均提示，對(duì)于患有Ⅲ期疾病的乳腺癌患者，或標(biāo)準(zhǔn)分期研究不明確或可疑時(shí)，可考慮進(jìn)行包括PET- CT在內(nèi)的影像檢查。

援引歐洲醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)會(huì)(ESMO)乳腺癌臨床指南，早期局部復(fù)發(fā)的檢測(cè)和對(duì)側(cè)復(fù)發(fā)的識(shí)別是這些患者監(jiān)測(cè)的主要目標(biāo)。相比之下，ESMO關(guān)于局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的指南以及NCCN指南表明，當(dāng)傳統(tǒng)的成像方法模棱兩可或相互沖突時(shí)，PET/CT可用于確定復(fù)發(fā)部位。此外，這種成像方式可以提高孤立性局部復(fù)發(fā)和孤立轉(zhuǎn)移病灶的識(shí)別[20]。根據(jù)組織學(xué)特征，乳腺癌的侵襲性與糖代謝直接相關(guān)。同樣，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌類型、三陰性受體模式、Ki- 67升高和未分化組織病理學(xué)(G3)均與PET/CT上較高的F- FDG攝取相關(guān)。相反，在某些情況下，如正在進(jìn)行的內(nèi)分泌治療、小的高度硬化性骨骼病變以及活躍復(fù)制細(xì)胞的比率低，PET/CT結(jié)果可能會(huì)出現(xiàn)假陰性。最后，PET/CT在腫瘤標(biāo)志物水平較高的患者中的特異性相對(duì)較低，可能與骨退行性疾病、肺部炎癥、重建偽影有關(guān)，尤其是在乳腺擴(kuò)張器患者中，以及其他炎癥，這些炎癥是導(dǎo)致FDG假陽(yáng)性的常見(jiàn)原因。

4 總 結(jié)

作為高危骨轉(zhuǎn)移的癌種之一，乳腺癌的骨轉(zhuǎn)移具有發(fā)生早、耐藥性強(qiáng)、治療棘手和預(yù)后不良等特點(diǎn)[21]。因此，骨轉(zhuǎn)移的隨訪評(píng)估和早期治療對(duì)提高患者術(shù)后放療后管理、提升患者生存質(zhì)量、改善患者預(yù)后，甚至達(dá)到腫瘤根治性目的等均具有重大意義。了解不同顯像技術(shù)檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的優(yōu)缺點(diǎn)，將有助于臨床醫(yī)生對(duì)乳腺癌患者的篩查和治療計(jì)劃。

當(dāng)骨中的鈣流失至少為30%～50%時(shí)，普通的X線平片才能發(fā)現(xiàn)病灶，故沒(méi)有早期診斷價(jià)值。CT的優(yōu)勢(shì)在于其良好的解剖分辨率、軟組織對(duì)比度和詳細(xì)的形態(tài)。皮質(zhì)骨和小梁骨成分都很清楚。因?yàn)镃T顯示轉(zhuǎn)移瘤需要相當(dāng)大的皮質(zhì)破壞，所以這種技術(shù)在早期惡性骨受累中的敏感性相對(duì)較低。此外，在存在嚴(yán)重骨質(zhì)疏松或退行性改變的情況下，皮質(zhì)破壞可能尤其難以確定。CT對(duì)惡性骨髓浸潤(rùn)的評(píng)估并不敏感，但偶爾可能會(huì)鑒別，因?yàn)槟[瘤細(xì)胞浸潤(rùn)的骨髓與正常骨髓相比衰減更為強(qiáng)烈。MRI對(duì)骨轉(zhuǎn)移瘤的信號(hào)強(qiáng)度顯示會(huì)隨著腫瘤侵犯的部位及深淺而改變，同時(shí)正常的骨皮質(zhì)與腫瘤侵犯骨皮質(zhì)時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度差異不大，這使得MRI在診斷發(fā)生在骨皮質(zhì)上的骨轉(zhuǎn)移瘤很難判斷。相比MRI,ECT檢查更加經(jīng)濟(jì)，同時(shí)也有著較好的診敏感性及特異性。傳統(tǒng)的ECT技術(shù)又稱骨掃描、骨成像技術(shù)是檢測(cè)乳腺癌患者骨轉(zhuǎn)移最常用的成像方式之一，因?yàn)樗軌蛞韵鄬?duì)較低的成本評(píng)估整個(gè)骨骼。ECT被推薦用于有多個(gè)骨痛部位的患者，或是骨轉(zhuǎn)移高?；颊叩倪h(yuǎn)處分期。PET技術(shù)能顯著提高骨轉(zhuǎn)移的早期檢出率，但PET反映的圖像多為功能性顯像，通過(guò)腫瘤細(xì)胞的高代謝或腫瘤組織的高血流灌注等指標(biāo)來(lái)體現(xiàn)，因此對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的解剖學(xué)顯像模糊。有時(shí)受到患者系統(tǒng)性疾病的影響，PET對(duì)轉(zhuǎn)移病灶的檢出率常不滿足臨床需求。PET/CT是醫(yī)學(xué)影像和核醫(yī)學(xué)結(jié)合的產(chǎn)物，標(biāo)志著醫(yī)學(xué)影像進(jìn)入分子核醫(yī)學(xué)時(shí)代。CT可以提供PET者獲得的解剖信息而增加重要的信息[22]。許多良性病變的性質(zhì)可以通過(guò)CT來(lái)判斷，因此使用PET與CT混合系統(tǒng)可以克服PET的局限性。基于多項(xiàng)回顧性研究，對(duì)比PET/CT與ECT在檢測(cè)乳腺癌骨轉(zhuǎn)移方面的應(yīng)用，PET/CT確實(shí)具有更高的特異性，可能比ECT能更好地作為一種確認(rèn)性試驗(yàn)，并且更適合監(jiān)測(cè)骨轉(zhuǎn)移瘤治療前后的變化。PET/CT技術(shù)的綜合應(yīng)用和融合將成為乳腺癌臨床治療的未來(lái)趨勢(shì)。隨著PET/CT發(fā)展，需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定最有效的成像方式來(lái)檢測(cè)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，乳腺癌的治療可以通過(guò)更高的個(gè)體化和精確性得到進(jìn)一步發(fā)展。