胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤微創(chuàng)手術治療的爭議與實踐

孟煜凡，楊 健，樊知遙，展翰翔

(山東大學齊魯醫(yī)院普通外科，山東 濟南，250012)

胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)是少見且高度異質性的實體腫瘤，僅占所有胰腺腫瘤的2%～3%[1]。與胰腺導管腺癌相比，pNENs生物學行為較為惰性，長期預后更好，部分患者可長期帶瘤生存[2]。隨著斷層影像學技術的廣泛應用及廣大醫(yī)生對該病認識的深入，pNENs的發(fā)病率(檢出率)逐年提高[3-4]。由于pNENs異質性強，其治療方案強調個體化，需綜合考慮腫瘤的部位、級別、有無功能、分期、患者年齡等多種因素[5-8]。其中，根治性手術切除是pNENs最佳的治療手段，同時也是其綜合治療體系中的重要組成部分。隨著腹腔鏡設備及器械的發(fā)展更新、達芬奇手術機器人的普及，pNENs微創(chuàng)手術的臨床應用日益廣泛。由于大部分pNENs病灶較小，較為局限，且多呈膨脹性生長，適宜采用微創(chuàng)手術切除與消化道重建，微創(chuàng)手術已越來越多地取代開放手術成為治療pNENs的標準術式。但關于微創(chuàng)技術在pNENs治療中的指征及具體手術方式的選擇等仍存有爭議。筆者結合本中心經(jīng)驗及國內外文獻，就目前胰腺神經(jīng)內分泌腫瘤微創(chuàng)手術的相關熱點與爭議問題進行論述，以期為臨床實踐提供參考。

1 腫瘤局部摘除術

大范圍的胰腺切除在切除病灶的同時也切除了正常的胰腺組織，患者術后可能出現(xiàn)新發(fā)糖尿病、脂肪瀉等胰腺功能不全表現(xiàn)。而腫瘤局部摘除術在完整切除病灶的同時，最大程度保留了胰腺實質。多項研究均表明[9-11]，與規(guī)則性胰腺切除術相比，腫瘤局部摘除術可有效降低術后胰腺內、外分泌功能不全的風險。雖然此術式發(fā)生術后胰瘺等并發(fā)癥的幾率更高，但因未破壞原有的消化道，患者擁有更好的遠期預后及生活質量，且術中出血更少、手術時間更短。由于操作較為簡便，目前胰腺腫瘤局部摘除術主要通過腹腔鏡的方式完成。CT、MRI、超聲內鏡是常用的影像學檢查手段，可明確腫瘤部位、數(shù)量、大小，判斷腫瘤與主胰管及周圍血管的關系，幫助外科醫(yī)生選擇合適的手術方式[7,12]。隨著外科技術的進步，對于如胰頭鉤突等特殊部位的胰腺良性腫瘤，亦可通過腹腔鏡或機器人手術完成。任何部位的pNENs行局部摘除術均應保證腫瘤至少距主胰管3 mm[13-15]，有助于降低術后胰瘺發(fā)生率。如腫瘤與主胰管關系密切，術前可經(jīng)ERCP置入胰管支撐管，幫助術中識別、保護胰管，對預防術后胰瘺的發(fā)生具有良好效果[16]。90%以上的胰島素瘤直徑<2 cm，且多為G1[17]，是微創(chuàng)局部摘除術的最佳適應證。國內外的指南與研究建議[7,12-15,18-20]，對于直徑<2 cm的外生性、無功能性pNENs，亦可考慮行微創(chuàng)局部摘除術。如果腫瘤直徑>2 cm，有周圍組織、血管侵犯或可疑淋巴結轉移，則不適宜行摘除手術，而應施行規(guī)則性切除術。機器人手術由于具有3D視野、局部放大及精細操作的優(yōu)勢，對于特殊部位的腫瘤或胰管、膽管等精細解剖方面具有一定優(yōu)勢，但花費較腹腔鏡手術高，應根據(jù)單位經(jīng)驗、個人習慣、患者具體情況等因素綜合考慮[15]。

目前對于pNENs施行腫瘤摘除術的爭議主要在于是否同期行區(qū)域淋巴結清掃或活檢，因選擇局部摘除的患者多為胰島素瘤或直徑≤2 cm的無功能pNENs，生物學行為相對較好，出現(xiàn)淋巴結轉移的風險較低，因此不推薦常規(guī)的淋巴結清掃[6-7,12,18,20]。CT、Ga68生長抑素PET-CT等影像學檢查可評估胰腺周圍淋巴結有無轉移，對于術前影像學懷疑的陽性淋巴結，可在腫瘤摘除的同時行可疑淋巴結切除活檢[18,21]。

2 保留脾臟胰體尾切除術

對于遠端胰腺良性或低度惡性的腫瘤，保留脾臟胰體尾切除術(splenic preserving distal pancreatectomy，SPDP)是首選術式。主要分為保留脾血管的胰體尾切除術(Kimura術式)與切除脾血管的胰體尾切除術(Warshaw術式)。通過腹腔鏡或達芬奇機器人施行SPDP已被證實是安全、可行且有效治療包括pNENs在內的胰腺良性或低度惡性腫瘤的術式[14,22-23]。美國的一項對比胰腺遠端聯(lián)合脾切除術(distal pancreatectomy with splenectomy，DPS)與SPDP治療pNENs的預后研究發(fā)現(xiàn)[24]，與DPS相比，SPDP總體術后并發(fā)癥發(fā)生率降低17.7%，術中失血較DPS少50 mL，SPDP并不會增加pNENs局部復發(fā)的風險(SPDP 40.0% vs. DPS 44.4%，P=0.84)，兩者在手術時間、再入院率方面差異亦無統(tǒng)計學意義。Choi等[25]的研究也證明SPDP具有更好的圍術期表現(xiàn)，降低了術后胰瘺發(fā)生率，縮短了手術時間與住院周期，患者術后生活質量更佳。此外，脾臟也有一定的免疫功能，保留脾臟降低了術后發(fā)生嚴重感染的幾率[24]。因為脾臟的解剖位置深在，且與胰腺關系密切，微創(chuàng)方式可在視野上幫助術者更清楚地了解解剖關系，利于局部的精細操作，減少了游離過程中對組織的副損傷，不僅提高了手術成功率，也降低了術中大出血、術后胰瘺的風險。機器人穩(wěn)定的機械臂可過濾掉手部震顫，避免誤傷血管，與腹腔鏡技術相比，其保脾成功率更高(91.9% vs. 68.3%，P=0.012)[23]。對于直徑≤3 cm、良性或低度惡性、界限清楚的胰腺體尾部的pNENs，應首先嘗試行微創(chuàng)SPDP，大多數(shù)患者長期預后滿意[24,26]。但并非所有的pNENs患者都適合行SPDP，如果術中發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑較大、與脾門關系密切、出現(xiàn)廣泛淋巴結轉移、腫瘤已侵犯血管或已出現(xiàn)脈管內癌栓等情況，均應果斷切除脾臟，以保證手術根治性[15,18,26]。

3 微創(chuàng)胰十二指腸切除術

對于胰頭部的pNENs，如無局部摘除的指征，通常采用胰十二指腸切除術。近年隨著外科技術的進步及器械設備的完善，腹腔鏡胰十二指腸切除術(laparoscopic pancreaticoduodenectomy，LPD)在大的中心已常規(guī)開展，機器人胰十二指腸切除術(robotic pancreaticoduodenectomy，RPD)的報道也越來越多[27]。LPD具有術中視野清晰、術后疼痛輕、康復快等優(yōu)勢[28]。一篇納入39 771例患者的Meta 分析表明[29]，LPD與開放性胰十二指腸切除術(open pancreaticoduodenectomy，OPD)相比，兩者在90 d死亡率、再入院率、術后主要并發(fā)癥(胰瘺、膽漏、吻合口漏等)、再手術率方面差異無統(tǒng)計學意義，LPD的R0切除率更高(OR=1.28，95%CI：1.13-1.44，P=0.0001)，切口感染率更低(OR=0.57，95%CI：0.39-0.84，P=0.005)。RPD擁有腔鏡所不具備的更多優(yōu)勢，如3D視覺、更高的放大倍數(shù)、更靈活的自由度、操作更加精細與穩(wěn)定，尤其在吻合與重建方面具有技術優(yōu)勢[15]。Kamarajah等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，與LPD相比，RPD的轉化率更低(OR：0.45，95%CI：0.36-0.56，P<0.001)，兩者在R0切除率、失血量、胰瘺發(fā)生率、手術時間等方面相似。我國一項2010～2016年的回顧性研究表明[31]，醫(yī)院手術量、術者的熟練程度與術后并發(fā)癥發(fā)生率、手術安全性密切相關，因此現(xiàn)階段并不推薦全方面推廣微創(chuàng)胰十二指腸切除術(minimally invasive pancreaticoduodenectomy，MIPD)，更建議在大中心及經(jīng)驗豐富的手術團隊實施。2020年的國際專家共識提出[27]，開展LPD的胰腺中心每年應至少完成25例OPD。經(jīng)驗豐富的外科醫(yī)生可更好地處理各種情況，配合默契的麻醉科、護理團隊等為術者提供了更好的保障，細致的圍術期管理有助于患者的恢復，不能為了微創(chuàng)而微創(chuàng)，應將患者的安全、治療獲益放在第一位。pNENs多呈膨脹性生長，侵襲性較胰腺癌差，施行MIPD的難度低于胰腺癌。開展MIPD的中心應完善培訓機制，由易到難，幫助外科醫(yī)生平穩(wěn)度過學習曲線。對于初始階段的醫(yī)生應首先嘗試界限清楚、無血管侵犯的pNENs。40例被認為是LPD或RPD到達穩(wěn)定階段的閾值[27,32]；若達到學習曲線最后的熟練程度，MIPD與OPD的適應證、禁忌證相似。各機構應在保證手術質量的前提下根據(jù)患者具體情況及本中心經(jīng)驗靈活選擇最適合的手術方式。

4 淋巴結清掃的爭議

pNENs是否存在淋巴結轉移是決定患者預后的重要因素，行淋巴結清掃的適應證、范圍目前尚無統(tǒng)一結論。前期研究[33]證實，淋巴結轉移與pNENs生存率密切相關(HR3.87，95%CI：3.00-4.99，P<0.001)，G1或直徑≤2 cm的pNENs淋巴結轉移率達11.5%與15.8%，表明實施清掃可能有助于降低腫瘤復發(fā)與轉移的概率。但美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)分析卻發(fā)現(xiàn)[34]，清掃與否不影響pNENs患者預后(中位生存期：152.8個月vs. 147.3個月，P=0.61)?，F(xiàn)有研究多為回顧性研究，存在樣本量小、術中選擇性實施清掃、淋巴活檢的范圍與程度不同等選擇偏倚或混雜因素。迄今為止，對于pNENs術中實施淋巴結清掃的指征與清掃范圍仍存在爭議。應基于患者年齡、性別、家族史、病理特征、腫瘤功能狀態(tài)、影像學表現(xiàn)等方面制定合適的評分系統(tǒng)與轉移預測模型，這有助于篩選高危人群。許多研究[33,35-36]發(fā)現(xiàn)，淋巴結轉移的概率與腫瘤大小、不良病理類型呈正相關，對于直徑>2 cm、G1以上分級的腫瘤需要高度警惕；小的非功能性pNENs、胰島素瘤通常是良性的，淋巴結轉移風險較低；較其他部位的腫瘤，胰頭腫瘤發(fā)生淋巴結轉移的概率更高。許多指南與研究[7,12,18,35,37]都推薦將系統(tǒng)性淋巴結清掃作為胃泌素瘤治療中的常規(guī)步驟。對于無功能性pNENs或胰島素瘤行局部腫瘤摘除術的患者，一般僅切除術前影像學提示的可疑淋巴結，若影像學為陰性，不建議常規(guī)清掃，可考慮選擇性活檢[18,21]；如施行胰十二指腸切除術或遠端胰腺切除術應規(guī)范清掃淋巴結，清掃淋巴結數(shù)量應擴大至11～15個[18]，充分的淋巴結清掃有助于明確腫瘤分期，對后續(xù)治療具有重要的指導意義。

5 功能性及遺傳性pNENs的微創(chuàng)手術

大多數(shù)功能性pNENs會分泌激素而產生相應的臨床癥狀，手術切除腫瘤是唯一的治愈手段。歐洲神經(jīng)內分泌腫瘤學會指南建議[12]，對所有的胰島素瘤行手術切除以尋求完全治愈。大多數(shù)胰島素瘤都是單發(fā)、局限的良性腫瘤，腹腔鏡下腫瘤局部切除術是最佳手術方式，通常無需淋巴結清掃，但應確保切緣陰性[7,12,17,38]。對于合并肝臟轉移的胰島素瘤如無法根治性切除，亦可考慮微創(chuàng)手術減瘤，改善低血糖癥狀。若考慮為惡性胰島素瘤，行根治性手術的同時應進行淋巴結活檢。圍術期嚴密監(jiān)測患者血糖，定時加餐，避免術前低血糖發(fā)作，術后及時處理反跳性高血糖，術中血糖監(jiān)測可幫助評估病灶是否完整切除[38-39]。機器人因具有穩(wěn)定與精細的機械臂，在術中超聲的引導下可切除部分解剖部位復雜的胰島素瘤。術中超聲的使用也解決了微創(chuàng)方式無觸覺反饋的缺點，可精準定位腫瘤，避免盲目切除[40]。部分卓艾綜合征患者術前影像學無任何表現(xiàn)，術中超聲對特殊部位的胃泌素瘤成像效果不佳[41]，加上微創(chuàng)手術無法直接觸診，使得術前、術中定位全部胃泌素瘤變得非常困難。不少學者推薦對胃泌素瘤進行剖腹探查[13,19]，雖有通過腹腔鏡手術治療胃泌素瘤的相關病例[42-43]，但微創(chuàng)方式治療胃泌素瘤仍存在較大爭議。無論哪種方式都需在擴大切除范圍的同時探查肝臟、十二指腸，系統(tǒng)性的清掃淋巴結是必不可少的[8,12-13,18-19]，利于降低腫瘤復發(fā)的風險、提高患者生存率[44]，術后應繼續(xù)服用質子泵抑制劑并進行胃泌素監(jiān)測。其他大多數(shù)功能性pNENs的生物學行為較差，對于已有臨床癥狀的患者都應積極尋求手術治療，即使已出現(xiàn)遠處轉移，也應實施減瘤手術，控制激素癥狀[7,18-19]。

遺傳相關性pNENs常為多灶性，分布于整個胰腺。非功能性遺傳相關性pNENs若>2 cm一般需手術治療[7-8,18]；多數(shù)小型腫瘤可長期保持穩(wěn)定，保守治療是安全、可行的，但應定期進行影像學檢查，以監(jiān)測腫瘤是否生長[45-46]。除胃泌素瘤外的遺傳相關的大多數(shù)功能性pNENs都應盡可能去除原發(fā)病灶，以控制激素相關癥狀，手術方式與散發(fā)性pNENs相似[7]?？紤]到質子泵抑制劑類藥物治療<2 cm的多發(fā)性內分泌腺瘤病1型胃泌素瘤可取得理想的長期效果，預防性手術僅限于直徑超過2 cm的情況[47]。

6 結 語

目前，手術切除仍是治療pNENs最有效的方法。隨著技術的進步、外科理念的革新，胰腺外科手術向著微創(chuàng)化與精細化的方向發(fā)展，微創(chuàng)手術已成為治療pNENs的主要術式?，F(xiàn)階段腹腔鏡手術已比較成熟，而機器人手術則更加穩(wěn)定與精細，尤其適于胰管細小及鉤突等特殊部位的腫瘤。術者不僅要嚴格把握手術指征、各種術式的優(yōu)缺點，還應根據(jù)團隊經(jīng)驗、患者情況制定科學的手術方式，實施個體化的治療策略。在保證腫瘤根治性切除的前提下最大程度地改善患者生活質量，外科醫(yī)生應將患者的生命安全與健康放在首位，絕不能為了微創(chuàng)而微創(chuàng)。醫(yī)院及科室應建立完善的培訓體制，由易到難，循序漸進，幫助術者平穩(wěn)渡過學習曲線。此外，還應重視多學科協(xié)作，使用新輔助化療幫助患者獲得手術機會；聯(lián)合長效生長抑素、靶向治療、肽受體介導的放射性核素治療等手段，以提高治療效果，改善患者預后。同時，針對目前存在的爭議與熱點問題，積極開展更多高質量的臨床研究，將有助于規(guī)范pNENs微創(chuàng)手術的各項指征及手術策略，從而為患者提供個體化、精準化、綜合化的治療方案。