腦卒中后疲勞發(fā)病機(jī)制及影響因素的研究進(jìn)展

任思強(qiáng)，張茜，代玉璽，甄希成，陳新

腦卒中是以突然發(fā)病、迅速出現(xiàn)局限性或彌散性腦功能損傷為共同臨床特征的一組器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的腦血管疾病[1]，具有高發(fā)病率、高死亡率等特點(diǎn)，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[2]。而卒中后疲勞是卒中存活患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為經(jīng)休息后不能緩解且持續(xù)存在的病理性疲勞感[3]，在康復(fù)訓(xùn)練過(guò)程中可直接影響卒中患者的康復(fù)進(jìn)程，可嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。因此，本研究就卒中后軀體疲勞的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、影響因素等方面展開(kāi)綜述。

1 流行病學(xué)

研究[5]表明，大約50%的患者患有卒中后疲勞，且與較高的死亡率有關(guān)。林曉瓊等[6]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，隨著時(shí)間間隔的延長(zhǎng)，疲勞得分呈現(xiàn)逐漸增高的趨勢(shì)，在患病后1年疲勞得分達(dá)到了峰值。然而，王敏[7]研究發(fā)現(xiàn)患者發(fā)病后2周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月的疲勞得分隨時(shí)間呈現(xiàn)出逐漸下降趨勢(shì)。導(dǎo)致卒中后疲勞發(fā)病率差異性較大的原因可能與納入人群、樣本量和測(cè)量工具有關(guān)。目前還沒(méi)有專門用于評(píng)價(jià)卒中后疲勞的量表。研究者采用不同的疲勞量表可導(dǎo)致不同的疲勞患病率，其中最常用的疲勞評(píng)價(jià)量表有疲勞嚴(yán)重度量表、個(gè)人疲勞強(qiáng)度問(wèn)卷和疲勞影響量表。

2 發(fā)病機(jī)制

卒中后疲勞不僅發(fā)病率高，而且影響患者的功能恢復(fù)，其發(fā)病機(jī)制病因復(fù)雜，受多種機(jī)制共同影響。

2.1 炎癥因子 卒中后疲勞與全身炎癥有關(guān)[8]。炎癥是腦卒中的一種重要生理病理反應(yīng)，其特點(diǎn)是外周炎癥標(biāo)志物水平的變化，包括C反應(yīng)蛋白(CRP)[9]。Hughes等[10]發(fā)現(xiàn)CRP與疲勞存在一定相關(guān)性。于學(xué)濤等[11]研究發(fā)現(xiàn)疲勞組患者CRP水平高于非疲勞組，提示疲勞的發(fā)生與CRP水平升高有關(guān)。Wu等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在卒中后6個(gè)月時(shí)CRP與疲勞評(píng)分存在相關(guān)性，而12個(gè)月時(shí)無(wú)相關(guān)性。隨著卒中的恢復(fù)，CRP水平降低，這可能是CRP和卒中后疲勞在6個(gè)月后缺乏關(guān)聯(lián)的原因。

劉鳳麗等[13]納入60例缺血性腦卒中后疲勞患者發(fā)現(xiàn)，IL-1β、TNF-α和IL-2水平均顯著低于對(duì)照組，疲勞指標(biāo)與炎癥因子水平呈正相關(guān)，這可能提示可以通過(guò)調(diào)控細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α和IL-2表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)治療疲勞。李欣等[14-15]也指出IL-6、TNF-α與PSF密切相關(guān)。以上炎癥因子對(duì)疲勞產(chǎn)生的機(jī)制或許可以用細(xì)胞因子誘發(fā)疾病行為的理論來(lái)解釋，即這種疾病行為是由感染后大腦中產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子的生理濃度引起的。其中IL-1β和TNF-α是參與疾病行為的兩種主要促炎細(xì)胞因子，激活后可影響谷氨酸信號(hào)，由于該信號(hào)對(duì)大腦信息的收集和處理起著至關(guān)重要的作用，該信號(hào)的紊亂可能與疲勞的產(chǎn)生有關(guān)。

2.2 神經(jīng)遞質(zhì) 神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)[16]認(rèn)為,5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素和多巴胺等單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的合成與代謝隨著活動(dòng)時(shí)間的變化而受到影響。一些臨床研究[17]支持5-HT假說(shuō)認(rèn)為，疲勞是由5-HT水平升高引起的。此外，最近的研究[18]表明，較低水平的去甲腎上腺素與更高的疲勞有關(guān)。Johansson等[19]研究顯示，疲勞可能與多巴胺水平降低有關(guān)。綜上，分析原因可能是由于：(1)耐力運(yùn)動(dòng)可使5-HT合成增多，而其含量升高，可以激發(fā)倦怠、食欲不振、睡眠紊亂等癥狀，從而誘發(fā)疲勞；(2)多巴胺參與維持肌肉運(yùn)動(dòng)平衡，與精神活動(dòng)有關(guān)，隨著運(yùn)動(dòng)負(fù)荷的增加，多巴胺的濃度下降，活性減弱，會(huì)使肌肉運(yùn)動(dòng)的協(xié)調(diào)性降低，從而導(dǎo)致疲勞；(3)多巴胺會(huì)影響去甲腎上腺素代謝，多巴胺和去甲腎上腺素下降抑制下丘腦活動(dòng)，可能導(dǎo)致疲勞。

2.3 血糖和血壓 一項(xiàng)研究[20]發(fā)現(xiàn)血糖水平與卒中患者的疲勞程度密切相關(guān)。Wu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，疲勞和血糖水平呈正相關(guān)，提示血糖水平的升高可導(dǎo)致疲勞程度的增加。同樣，趙思宇等[22]研究表明血糖水平對(duì)卒中后患者的疲勞程度起到一定的預(yù)測(cè)作用。這可能是由于高血糖會(huì)加重線粒體的損傷，造成對(duì)氧的利用率下降，甚至?xí)咕€粒體內(nèi)未還原氧增加，進(jìn)而可能會(huì)加重膜質(zhì)過(guò)氧化，導(dǎo)致機(jī)體能量產(chǎn)生減少，同時(shí)會(huì)促使無(wú)氧酵解，產(chǎn)生乳酸酸中毒，加重卒中患者的疲勞程度。另外，王利等[23]研究發(fā)現(xiàn)疲勞與高血壓呈正相關(guān)。Mahon等[24]研究也表明合并有高血壓的卒中患者更易發(fā)生疲勞。長(zhǎng)期高血壓會(huì)改變患者的心腦血管結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致動(dòng)脈硬化形成或加重，從而加大患者腦卒中復(fù)發(fā)的幾率。反復(fù)腦卒中可使患者的神經(jīng)功能受損，進(jìn)而加重卒中患者的疲勞程度，甚至使疲勞持續(xù)存在[24]。

2.4 其他 一項(xiàng)對(duì)慢性卒中后疲勞患者經(jīng)顱磁刺激及疲勞程度評(píng)分的研究[25]發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)脊髓輸出及皮質(zhì)下部位的易化突觸輸入興奮性降低可能導(dǎo)致了疲勞嚴(yán)重程度的增加。疲勞可能是由早期促炎環(huán)境所觸發(fā)的，其維持與皮質(zhì)生理改變，如運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性被抑制有關(guān)，而在缺乏細(xì)胞炎癥因子的情況下未能逆轉(zhuǎn)皮質(zhì)生理改變可能與遺傳因素有關(guān)。另外，Wang等[26]研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能的改變可預(yù)測(cè)卒中患者的疲勞，提示神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)可能在卒中后疲勞中起著一定作用。由于當(dāng)前證據(jù)不足，未來(lái)需要大量研究進(jìn)行深入論證。

3 影響因素

3.1 焦慮 焦慮是腦卒中后極其常見(jiàn)的情感障礙。一項(xiàng)卒中后疲勞的前瞻性研究[3]發(fā)現(xiàn)焦慮在疲勞的發(fā)展中起到了重要作用。同樣，近期Elf等[27]也發(fā)現(xiàn)在卒中合并有焦慮的患者中，疲勞的可能性更高?？赡苁且?yàn)榻箲]常常會(huì)表現(xiàn)出緊張、運(yùn)動(dòng)性不安、坐臥不寧、激動(dòng)哭泣或雙手震顫等行為，會(huì)產(chǎn)生額外的能量消耗，從而導(dǎo)致了疲勞的產(chǎn)生。正如Duncan等[28]研究表明更高的焦慮可以預(yù)測(cè)隨后的疲勞增加，減少焦慮可以減少疲勞。因此，對(duì)于合并有焦慮的卒中后疲勞患者，焦慮的治療就顯得尤為重要。

3.2 睡眠障礙 卒中后疲勞更易發(fā)生于睡眠障礙的患者中。楊莉莉等[29]發(fā)現(xiàn)腦卒中患者的疲勞程度與患者的睡眠質(zhì)量有關(guān)，較無(wú)睡眠障礙患者，有睡眠障礙患者的疲勞程度更高。李文輝[30]也發(fā)現(xiàn)睡眠障礙是卒中后疲勞的重要危險(xiǎn)因素，特別在有鼾癥和睡眠呼吸暫停的患者中疲勞的發(fā)生率更高。以上睡眠障礙對(duì)卒中后疲勞影響的原因可能是由于：(1)卒中患者對(duì)醫(yī)院陌生環(huán)境的不適，加上對(duì)疾病的過(guò)度擔(dān)心以及老年人睡眠較差，這些都會(huì)嚴(yán)重影響患者的睡眠質(zhì)量，使其體力和精力得不到充分恢復(fù)；(2)睡眠障礙的患者常常表現(xiàn)為來(lái)回翻身、坐臥不寧、心煩意亂等，這些都會(huì)加快能量的消耗，從而導(dǎo)致疲勞的產(chǎn)生。這提示卒中后疲勞患者或許更能從良好的睡眠中受益。

3.3 疼痛 相關(guān)研究[31]表明，疼痛是疲勞的影響因素。Egerton 等[32]同樣發(fā)現(xiàn)疲勞和疼痛呈顯著相關(guān)，這可能提示卒中后疲勞管理應(yīng)包括適當(dāng)?shù)奶弁垂芾?。而疼痛是否通過(guò)對(duì)本體感受器的刺激，進(jìn)而影響肌梭和高爾基腱器官對(duì)肌力和肌張力的調(diào)節(jié)，產(chǎn)生過(guò)多能量消耗，誘發(fā)疲勞，由于研究有限，目前尚無(wú)定論。與之相反，江澤[33]卻認(rèn)為疼痛與疲勞之間并無(wú)直接相關(guān)性。由于不同研究納入人群和方法學(xué)之間具有較大異質(zhì)性，導(dǎo)致研究結(jié)果存在明顯差異，期待未來(lái)更高質(zhì)量的研究進(jìn)行深入探討。

3.4 卒中前疲勞 一項(xiàng)研究[34]指出，無(wú)卒中前疲勞史，隨著時(shí)間的推移，疲勞程度相對(duì)較低；報(bào)告卒中前疲勞的人在卒中后表現(xiàn)出相對(duì)較高的疲勞水平，提示卒中前疲勞的存在有可能加劇卒中后的疲勞反應(yīng)。Chen等[35]研究也表明卒中前疲勞是卒中后疲勞的主要相關(guān)因素，這與李文輝[30]研究一致。同樣，多因素分析[36]表明，卒中前疲勞可作為卒中后疲勞的預(yù)測(cè)因子。然而，由于是患者回顧性的報(bào)告，有必要對(duì)結(jié)果的準(zhǔn)確性做進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.5 卒中部位 目前卒中后疲勞與卒中部位的關(guān)系尚有爭(zhēng)議。Mutai等[37]研究顯示，卒中后疲勞在急性期發(fā)病率較高，腦干病變是影響疲勞發(fā)生的重要因素。由于腦干內(nèi)有著豐富的傳導(dǎo)系統(tǒng)，其中腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)不但可以調(diào)節(jié)肌張力和軀體運(yùn)動(dòng)，也可以調(diào)節(jié)睡眠和覺(jué)醒周期。而腦干病變是否通過(guò)影響以上途徑調(diào)節(jié)軀體運(yùn)動(dòng)使其消耗過(guò)多能量或影響睡眠使體力得不到充分恢復(fù)，從而導(dǎo)致疲勞的產(chǎn)生，目前尚無(wú)定論。

高星樂(lè)等[38]在研究中發(fā)現(xiàn)，基底節(jié)區(qū)病變與卒中后疲勞明顯相關(guān)，說(shuō)明基底節(jié)區(qū)會(huì)影響卒中后疲勞的發(fā)生。Wei等[39]在研究中也指出基底節(jié)梗死是卒中后疲勞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。分析可能由于基底節(jié)損傷影響輸入及運(yùn)動(dòng)功能，從而影響紋狀體-丘腦-額葉皮質(zhì)系統(tǒng)而導(dǎo)致疲勞癥狀。

Naess等[40]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者疲勞嚴(yán)重度量表評(píng)分明顯高于TIA患者，這提示疲勞是卒中后獨(dú)特的并發(fā)癥，而不只是應(yīng)激反應(yīng)。隨后，Kuppuswamy等[41]在研究中指出，卒中后疲勞是皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)缺陷的結(jié)果，而不是認(rèn)知障礙。疲勞與皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)控制的改變有關(guān)，但與運(yùn)動(dòng)相關(guān)的決策和計(jì)劃無(wú)關(guān)，這表明疲勞可能是運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)興奮性降低的結(jié)果，提示大腦半球運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的低興奮性是治療卒中后疲勞的可行靶點(diǎn)。

與之相反，部分研究表明病變部位與卒中后疲勞無(wú)明顯相關(guān)性。Maaijwee等[42]研究結(jié)果表明，從長(zhǎng)期來(lái)看，最初的腦卒中特征(如腦損傷體積或病變部位)并不是決定是否存在疲勞的重要因素。Obembe等[43]同樣在研究中發(fā)現(xiàn)病變側(cè)(右半球和左半球)和卒中類型(出血性和缺血性)與疲勞無(wú)關(guān)。Naess等[40]也表明基底節(jié)卒中與疲勞無(wú)關(guān)。導(dǎo)致研究結(jié)果存在明顯差異的原因可能與納入人群和疲勞評(píng)價(jià)時(shí)間的不同有關(guān)，期待未來(lái)更高質(zhì)量的研究進(jìn)行論證。

3.6 其它 多項(xiàng)研究[29]表明疲勞與卒中患者的年齡相關(guān)。疲勞程度隨著年齡的增加而逐漸加重。但也有部分研究[42]表明，疲勞在年輕的卒中存活者中非常常見(jiàn)?？赡苡捎谀贻p患者生活壓力比較大，患病以后迫切想要回到工作崗位，在康復(fù)訓(xùn)練時(shí)急于求成，常常進(jìn)行超負(fù)荷訓(xùn)練，從而更易引發(fā)疲勞。對(duì)于卒中后疲勞與年齡的關(guān)系，未來(lái)需要更多的研究進(jìn)行佐證。目前也有研究表明，卒中后疲勞與性別之間有一定的關(guān)聯(lián)，李文輝[30]通過(guò)臨床病例研究得出女性患者更容易感到疲勞。Tang等[44]也認(rèn)為疲勞更易發(fā)生于女性卒中患者。這可能與女性相對(duì)于男性來(lái)說(shuō)比較敏感，會(huì)對(duì)突如其來(lái)的疾病感到不適，對(duì)卒中后的疲勞會(huì)比較關(guān)注有關(guān)。

另外，楊莉莉等[29]研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者的疲勞程度與患者鍛煉情況有關(guān),相比較鍛煉的患者,不鍛煉患者的疲勞程度更高。之后王敏[7]在研究中發(fā)現(xiàn)卒中前鍛煉是患者發(fā)病后2周和1個(gè)月疲勞的保護(hù)因素，可能是由于鍛煉能促進(jìn)機(jī)體的血液循環(huán)和新陳代謝，從而改善機(jī)體的心肺功能和呼吸供氧，提高機(jī)體的耐力，從而減少疲勞。接著Hawkins等[45]研究發(fā)現(xiàn)患者日?；顒?dòng)的獨(dú)立性與卒中后疲勞有關(guān)，可能是由于隨著患者各項(xiàng)功能的恢復(fù)，其日常生活活動(dòng)能力逐漸提高，對(duì)他人依賴程度逐漸減少，焦慮也隨之緩解，從而減輕疲勞癥狀。由于目前相關(guān)的研究較少，卒中前鍛煉、日?；顒?dòng)的獨(dú)立性與卒中后疲勞的關(guān)系仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 小結(jié)

卒中后疲勞是腦卒中患者常見(jiàn)的癥狀，它不僅影響患者的康復(fù)進(jìn)程，還會(huì)增加腦卒中患者死亡的風(fēng)險(xiǎn)以及再次入院的可能性。由于卒中后疲勞病因復(fù)雜，涉及多個(gè)學(xué)科領(lǐng)域，對(duì)其病因?qū)W的分析仍需大量研究。而對(duì)于影響因素而言，雖然本綜述中很多研究結(jié)果表明年齡、性別、疼痛、睡眠障礙與卒中后疲勞有關(guān)，但仍然存在較大爭(zhēng)議。目前關(guān)于卒中后疲勞發(fā)病機(jī)制、影響因素的相關(guān)研究仍有限，還需進(jìn)一步研究。