動物脂肪組織相關(guān)調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子SREBP-1c、PPARγ、LXRα和UCP1 的研究進(jìn)展

鐘亮

[河南省洛陽市獸藥飼料(動物產(chǎn)品) 質(zhì)量檢驗(yàn)監(jiān)測中心 471000]

1 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（SREBP1）

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（Sterol regulatory element binding protein-1,SREBP1）是一種DNA 結(jié)合蛋白，是哺乳動物體內(nèi)重要的和轉(zhuǎn)錄因子之一，調(diào)節(jié)細(xì)胞膜中的膽固醇濃度，使之能保持動態(tài)平衡，通過調(diào)節(jié)反饋系統(tǒng)主要參與調(diào)控內(nèi)源膽固醇、脂肪酸與磷脂、甘油三酯的生物合成及代謝[1]。固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 可以促進(jìn)動物體內(nèi)脂肪酸的從頭合成，從而可以通過調(diào)控固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1 調(diào)控反芻動物體內(nèi)有益脂肪酸的成分及含量。脂肪細(xì)胞分化是一個由分化轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控的復(fù)雜過程。以激素刺激激活C/EBPα 和PPARγ 的表達(dá)，被激活的C/EBPα 和PPARγ 反過來再激活和調(diào)節(jié)更多基因，最終影響脂肪細(xì)胞的分化[2]。

有研究表明，敲除SREBP-1c 基因的小鼠，其與脂肪生成的相關(guān)基因乙酰輔酶A 羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FAS）、硬脂酰輔酶A 去飽和酶（SCD）基因的mRNA 表達(dá)水平都有一定程度的降低。提示SREBP-1c 在機(jī)體脂肪合成這一復(fù)雜機(jī)制中存在與其他基因的相互作用。研究證實(shí)，SREBP-1c 的調(diào)控主要發(fā)生在轉(zhuǎn)錄水平，在轉(zhuǎn)SREBP-1c 基因小鼠體內(nèi)，其腎臟皮質(zhì)細(xì)胞有明顯的TG 沉積，并且能檢測到SREBP-1c 基因的mRNA 的表達(dá)，暗示SREBP-1c 可能間接參與脂肪的生物合成和代謝[3]。對嚙齒類動物研究表明，日糧營養(yǎng)水平的變化調(diào)控肝臟組織、白色脂肪組織及骨骼肌中SREBP-1c 的表達(dá)。在降低能量攝入期間，SREBP-1c 的表達(dá)被抑制；但當(dāng)動物飼喂高碳水化合物日糧時，SREBP-1c 表達(dá)顯著增加。研究結(jié)果顯示，在培養(yǎng)牛胎兒骨骼肌成纖維細(xì)胞時，SREBP-1c 基因的過量表達(dá)可以增加成纖維細(xì)胞內(nèi)脂肪的合成，證實(shí)了哺乳動物細(xì)胞內(nèi)脂肪的代謝與SREBP-1c 基因的表達(dá)直接相關(guān)[4]。

2 過氧化物酶體增殖物激活受體PPARγ

過氧化物酶體增殖物激活受體（Peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR）是一種由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子，屬于Ⅱ型核受體超家族成員，其中的亞型之一PPARγ 主要在哺乳動物脂肪和乳腺組織中表達(dá)，在白色脂肪組織中高度表達(dá)，是脂肪細(xì)胞特異性分化轉(zhuǎn)錄因子[1]。具有脂肪細(xì)胞專一性，在大多數(shù)脂肪細(xì)胞特異基因表達(dá)之前被誘導(dǎo)。主要控制脂肪的存儲和釋放，調(diào)節(jié)機(jī)體能量平衡和胰島素抵抗，促進(jìn)脂肪細(xì)胞基因的表達(dá)，在脂肪細(xì)胞分化早期過程中起到重要的正向調(diào)節(jié)作用。

過氧化物酶體增殖劑激活受體（PPARs）家族，是一類由配體激活的核轉(zhuǎn)錄因子。主要參與脂肪細(xì)胞分化，調(diào)控脂類和糖的代謝等多種過程。研究表明，它與心血管疾病、糖尿病、肥胖和某些腫瘤細(xì)胞的生長有密切關(guān)系。PPARs 家族有PPARα、PPARβ、PPARγ3 種亞型，其配體為過氧化物體增殖劑、游離脂肪酸等[5]。其中PPARγ 的天然配體來源于植物和機(jī)體代謝產(chǎn)物。PPARα、PPARβ、PPARγ 這3 中亞型分布在動物體內(nèi)的不同器官中，其功能也不盡一致。PPARγ 有可以分為γ1 和γ2 兩種亞型，主要存在于脂肪組織和免疫系統(tǒng)，PPARγ與脂肪代謝關(guān)系密切，PPARγ2 主要表達(dá)脂肪組織中，它是脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵因子。PPARγ 被激活后，細(xì)胞會表現(xiàn)出形態(tài)學(xué)變化（如脂肪細(xì)胞體積變大）、脂肪積累及獲得胰島素敏感性等。研究表明，在促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化方面，PPARγ 既是必需的也是充分的[5]。研究發(fā)現(xiàn)，PPARγ 與肌肉組織LPL 的表達(dá)密切相關(guān)，提示PPARγ 參與肌肉組織的脂肪酸代謝，可以通過促進(jìn)生脂基因的轉(zhuǎn)錄達(dá)到促進(jìn)脂肪細(xì)胞生脂的目的[5]。

前人研究發(fā)現(xiàn)，畜禽肌內(nèi)脂肪含量的主要影響基因包括心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白和過氧化物酶體增殖物激活受體，豬肌內(nèi)脂肪含量也受到PPARγ 基因多態(tài)性的影響，且影響作用顯著。對約克夏、杜洛克、長白、漢普夏豬的研究發(fā)現(xiàn)，其日增重、肌肉嫩度簡介受到PPARγ 的影響。通過對湖羊肌肉組織的RT-q-PCR 研究發(fā)現(xiàn)，隨月齡增長，雖然湖羊肌肉組織各部位PPARγ 表達(dá)量不同，但都有先上升或下降的共同點(diǎn)，在脂肪組織發(fā)育早期對肌內(nèi)脂肪含量產(chǎn)生影響，促進(jìn)脂肪細(xì)胞的分化。

3 肝臟X 受體LXRα

肝臟X 受體（LXR）是核受體超家族的主要成員之一，與代謝、免疫等眾多生理過程密不可分，LXR 是由含氧固醇激活的核激素受體，在肝臟中高度表達(dá)。被激活后可以提高奶牛的乳脂率，并可以降低組織炎癥反應(yīng)，是多種疾病防治的潛在靶點(diǎn)。

LXRα 能誘導(dǎo)肝臟中SREBP-1c 及生脂基因的表達(dá)。試驗(yàn)表明，敲除LXRα 的動物，檢測SREBP-1c、FAS、ACC 和SCD-1 的表達(dá)可以發(fā)現(xiàn)，這幾個基因的表達(dá)量下降，可以看出，LXRα 能直接或間接的誘導(dǎo)FAS、ACC 的表達(dá)。另有研究發(fā)現(xiàn)，敲除小鼠的SREBP-1c 基因后，小鼠以LXRα 激動劑處理，其生脂基因的表達(dá)未發(fā)生明顯變化，這表明LXRα 誘導(dǎo)生脂基因的表達(dá)過程需要SREBP-1c。

在肝臟組織中，LXR 可以通過上調(diào)葡糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4 阻礙肌肉組織和脂肪組織中葡萄糖的生成，還可以抑制糖代謝。胰島素分泌不足和胰島素抵抗是2 型糖尿病的主要病因，另有研究表明，胰島素可以通過激活LXR 促進(jìn)其分泌，內(nèi)源性LXR 被激活可以降低血糖濃度，從而改善2 型糖尿病的癥狀。激活的LXR 可以通過調(diào)節(jié)LPL 基因的表達(dá)量調(diào)節(jié)細(xì)胞的膽固醇代謝，并且與硬脂酰輔酶A 去飽和酶作用，上調(diào)SCD，使飽和脂肪酸去飽和轉(zhuǎn)變?yōu)椴伙柡椭舅幔瑥亩梢允褂幸嬷舅嵩趧游餀C(jī)體內(nèi)累計(jì)。還有研究表明，LXRα 基因的表達(dá)也可以由PPARγ誘導(dǎo)。LXR 是被認(rèn)知的機(jī)體脂質(zhì)合成的調(diào)控代謝因子，前人研究表明，LXR 激動劑可以促進(jìn)乳腺上皮細(xì)胞ABCG1 表達(dá)，能促進(jìn)奶牛體內(nèi)脂肪酸的從頭合成，激活LXR 進(jìn)而提高奶牛乳脂率和牛奶品質(zhì)的具體代謝機(jī)制是提高奶牛動物性產(chǎn)品的一個研究方向。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，激活LXRα 能明顯抑制奶牛和小鼠乳腺上皮細(xì)胞釋放的炎癥因子，降低乳腺炎癥的癥狀并起到保護(hù)作用。

4 解偶聯(lián)蛋白UCP1

解偶聯(lián)蛋白（Uncoupling protein,UCPs）是線粒體內(nèi)膜上具有跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)作用的載體蛋白，能調(diào)節(jié)動物體的能量代謝、脂肪沉積和脂肪酸氧化，是近年來哺乳動物的研究熱點(diǎn)之一。主要在棕色脂肪組織中表達(dá)，但其表達(dá)也存在部位差異。解偶聯(lián)蛋白家族中的解偶聯(lián)蛋白1（UCP1）主要分布在哺乳動物的棕色脂肪組織中，與動物體棕色脂肪、白色脂肪的儲存分布重要相關(guān)。棕色脂肪組織（Brown adiposetissue,BAT）存在于所有哺乳動物中，并且在幼小哺乳動物體中的含量要高于成年哺乳動物，棕色脂肪組織是調(diào)控哺乳動物體非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱（Nonshvering thermogenesis,NST）的主要來源。UCP1 主要在棕色脂肪組織中表達(dá)，最近研究發(fā)現(xiàn)，UCP1 也在白色脂肪組織中少量表達(dá)；而UCP2 幾乎在所有組織中均有表達(dá)；UCP3 主要在骨骼肌中表達(dá)；UCP4 和UCP5 主要在腦組織中表達(dá)。由于UCPs 家族在各組織中的表達(dá)存在差異，暗示其在不如動物體各組織中的功能也不盡相同。

有研究表明，動物肌內(nèi)脂肪含量與UCP 基因的表達(dá)有一定相關(guān)性。在西門塔爾牛的肌肉組織、脂肪組織和內(nèi)臟組織中，UCP 基因均有一定表達(dá)，但UCP1 在背最長肌中的表達(dá)量高于其他組織并高于UCP2 和UCP3 的表達(dá)量。這可能是因?yàn)閁CP1 主要與產(chǎn)熱、維持動物體溫有關(guān)，而UCP2 和UCP3 則參與了機(jī)體脂肪代謝等生理功能。研究發(fā)現(xiàn)，UCP1 對綿陽后腿和腰部的瘦肉比例有一定影響，并對雞的胴體重、日產(chǎn)蛋比例及牛的熱胴體重、背脂肪厚度產(chǎn)生影響。此類研究結(jié)果表明，UCP1 基因在動物生產(chǎn)性能方面也有一定的影響作用。

5 小結(jié)

動物體的脂肪合成與代謝是近年來的研究熱點(diǎn)，脂肪合成主要在肝臟組織和脂肪組織中進(jìn)行，通過一系列相關(guān)基因的表達(dá)調(diào)控和轉(zhuǎn)錄因子的生物功能，最終代謝成為動物性產(chǎn)物。研究分析這些合成和代謝機(jī)制能明確在脂肪合成代謝過程中，中間產(chǎn)物的去向和代謝終產(chǎn)物所需要的底物來源，進(jìn)而為人們有意向的調(diào)控脂肪存儲部位提供理論性依據(jù)，為實(shí)現(xiàn)通過營養(yǎng)調(diào)控生產(chǎn)功能性動物產(chǎn)品具有重要意義。