CD62E內(nèi)皮微顆粒相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

李 舸 于曉迪 閆鏨先 張權(quán)福 康 慧 胡春榮

佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江省佳木斯市 154002

內(nèi)皮細(xì)胞是指附著于血管內(nèi)表層的細(xì)胞，是位于血管和組織液之間的單層細(xì)胞，具有保護(hù)血管內(nèi)膜的作用，同時(shí)能夠參與機(jī)體的免疫活動(dòng)，具有吞噬異物、細(xì)菌、壞死和衰老組織的功能。內(nèi)皮細(xì)胞在受到生理環(huán)境條件改變后被激活或凋亡，從內(nèi)皮細(xì)胞中釋放出來(lái)的具有抗原特性的囊泡狀微小顆?！獌?nèi)皮微顆粒(Endothelial microparficles，EMPs)，它的直徑通常<0.1μm。根據(jù)內(nèi)皮微顆粒表面攜帶的母本內(nèi)皮細(xì)胞的特異性黏附分子不同又將內(nèi)皮微顆粒分為不同的表型，這些黏附的分子有血小板源性生長(zhǎng)因子(CD310)、整合素αV(CD51)、ICAM-1(CD54)、E-選擇素(CD62E)等。近些年來(lái)許多研究表明，內(nèi)皮微顆粒被認(rèn)為是內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂的新標(biāo)志物，并被認(rèn)為在慢性阻塞性肺病、高血壓、冠心病、川崎病、腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起著重要的生物學(xué)作用，在患有這些疾病的患者體內(nèi)不同表型的內(nèi)皮微顆粒的水平有所增加。本文就CD62E內(nèi)皮微顆粒的形成及與相關(guān)疾病的相互關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 CD62E內(nèi)皮微粒的形成

內(nèi)皮細(xì)胞正常代謝過(guò)程表現(xiàn)為細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸(Membrane phosphatidylserine，PS)的暴露和內(nèi)皮微粒的連續(xù)脫落，其使衰老的細(xì)胞得以恢復(fù)并維持組織穩(wěn)態(tài)。PS是從幾乎所有真核細(xì)胞的發(fā)芽質(zhì)膜中經(jīng)過(guò)刺激或凋亡釋放出來(lái)的片段，可能是對(duì)壓力的一種廣泛的初始反應(yīng)。PS釋放依賴于包括半胱氨酸蛋白酶在內(nèi)的細(xì)胞骨架降解途徑，需要Ca2+的持續(xù)內(nèi)流促使細(xì)胞內(nèi)的K+和Cl-外排，同時(shí)可能受到線粒體通透性變化的調(diào)節(jié)。血管中內(nèi)皮細(xì)胞在受到不同刺激時(shí)產(chǎn)生不同的內(nèi)皮細(xì)胞微粒表型[1]。細(xì)胞的凋亡也是細(xì)胞的正常代謝過(guò)程，是細(xì)胞的良性死亡途徑，凋亡的過(guò)程包括細(xì)胞皺縮，細(xì)胞質(zhì)邊集，細(xì)胞核DNA的降解，細(xì)胞凋亡與蛋白激酶有關(guān)[2]。雖然細(xì)胞的活化和凋亡都可以促使CD62E內(nèi)皮微粒的形成，但作用機(jī)理不盡相同。關(guān)于內(nèi)皮微顆粒的研究通過(guò)表面分子及內(nèi)部的核酸物質(zhì)產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)，能反映內(nèi)皮細(xì)胞激活、增殖及凋亡的平衡狀態(tài)。

2 CD62E內(nèi)皮微顆粒與各種疾病之間的關(guān)系

2.1 CD62E內(nèi)皮微顆粒與慢性阻塞性肺病 慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)作為一種以肺部慢性炎癥為主的持續(xù)性呼吸系統(tǒng)受限的肺部疾病，其已成為危害人類生命健康的重要因素。近些年來(lái)，損傷的肺組織內(nèi)皮細(xì)胞與COPD病程進(jìn)展緊密相關(guān)，在外周血中的內(nèi)皮微顆粒含量的變化對(duì)不同程度COPD具有一定預(yù)警作用[3]。Singh N等研究表明，CD62E內(nèi)皮微顆粒在慢性阻塞性肺病的穩(wěn)定期和急性加重期升高[4]。Kosmider B和Messier EM等研究認(rèn)為，吸煙是誘發(fā)COPD的重要因素，煙草中含有的有害物質(zhì)可以導(dǎo)致促炎性細(xì)胞因子的活化，繼而引起肺血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷釋放EMPs[5]。劉娜和閆衛(wèi)利在研究中表明，CD62E在受到炎癥刺激后，導(dǎo)致白細(xì)胞數(shù)量增多，同時(shí)也反映了感染炎癥的程度，CD62E在相應(yīng)細(xì)胞的靜止?fàn)顟B(tài)下有一定水平的表達(dá)，但在某些因素的作用下，可發(fā)生一定幅度的波動(dòng)。EMPs與COPD穩(wěn)定期、急性加重期、肺功能損傷的關(guān)系，與戒煙對(duì)照組相比，COPD穩(wěn)定期患者CD62E水平顯著升高；COPD加重期患者CD62E水平顯著高于非頻繁發(fā)作的COPD穩(wěn)定期患者，表明CD62E的水平反映了內(nèi)皮細(xì)胞炎癥的進(jìn)展[6]。

2.2 CD62E內(nèi)皮微顆粒與腦血管疾病 腦血管疾病作為威脅人類健康的主要病因之一，因其高發(fā)病率和高致死率得到了人們的廣泛關(guān)注，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，對(duì)腦血管疾病的診斷和治療并不困難，但是目前尚缺乏對(duì)疾病的嚴(yán)重程度和發(fā)展情況預(yù)估的醫(yī)學(xué)方法，因此尋找一種通過(guò)檢測(cè)的方法來(lái)評(píng)估疾病的進(jìn)展程度是腦血管病面臨的一大問(wèn)題。

高血壓作為發(fā)病率較高的慢性心血管疾病，有研究表明，高血壓患者的內(nèi)皮微顆粒濃度明顯增高，且其濃度與血壓水平呈正相關(guān)性，這表明高血壓內(nèi)皮損傷與循環(huán)中EMP水平升高密切相關(guān)[7]。袁志俊等在對(duì)腦白質(zhì)疏松合并高血壓的研究中，通過(guò)對(duì)院內(nèi)血壓正常、輕中重度高血壓及血壓控制達(dá)標(biāo)的五組研究對(duì)象，進(jìn)行了外周血內(nèi)皮微顆粒CD144、CD62E表達(dá)百分率測(cè)定，結(jié)果表明高血壓患者外周血中CD62E的含量較其血壓正常組和血壓控制達(dá)標(biāo)組高，且其含量與高血壓的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，表明外周血內(nèi)皮細(xì)胞微粒CD62E可作為腦白質(zhì)疏松伴高血壓患者早期預(yù)測(cè)和治療的特異性指標(biāo)[8]。

張亮在進(jìn)行腦梗死急性期患者CD62E+內(nèi)皮微粒水平的研究中，通過(guò)對(duì)在院的急性期腦?；颊唧w內(nèi)CD62E+內(nèi)皮微粒的測(cè)定水平進(jìn)行收集整理，并進(jìn)行標(biāo)本的檢測(cè)和分析，研究結(jié)果表明腦梗死急性期患者病情的嚴(yán)重程度與內(nèi)皮細(xì)胞微顆粒CD62E水平存在相關(guān)性，且內(nèi)皮微顆粒CD62E對(duì)疾病的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有預(yù)測(cè)作用，內(nèi)皮微顆粒CD62E指標(biāo)作為反映腦梗死疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后及預(yù)測(cè)缺血性腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的參考標(biāo)準(zhǔn)，具有巨大的臨床應(yīng)用潛能[9]。仉紅剛教授課題組于2014在國(guó)際上首次報(bào)道了CD62E內(nèi)皮微顆粒是監(jiān)測(cè)高血壓伴高血脂的重要內(nèi)皮損傷相關(guān)指標(biāo)；CD62E內(nèi)皮微顆粒為伴高血脂的高血壓患者病理生理過(guò)程監(jiān)測(cè)提供了新的切入點(diǎn)[10]。余家玉也對(duì)急性冠脈綜合征的內(nèi)皮細(xì)胞微顆粒水平進(jìn)行研究，結(jié)果表明，高血壓組較正常組的體內(nèi)CD62E內(nèi)皮微顆粒明顯增高[11]。在急性腦梗死患者的血液中呈現(xiàn)顯著升高，且其數(shù)量與腦梗死嚴(yán)重程度、梗死面積及預(yù)后等均有明顯相關(guān)性，且與其他EMP表型相比，其與腦梗死的關(guān)系更為密切，更能反映腦梗死的臨床情況，更具有臨床潛在應(yīng)用價(jià)值[12]。

2.3 CD62E內(nèi)皮微顆粒與川崎病 川崎病是兒童最常見(jiàn)的后天性心臟病之一，其病理機(jī)制是全身血管炎，以微小和中等的血管受累為主，冠狀動(dòng)脈病變是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，而急性期CD62E+/CD31+ EMP的比值較亞急性期高，且急性期和亞急性期較恢復(fù)期高，發(fā)熱組比值較正常值高。該比值在川崎病患兒急性期較正常兒童有增高趨勢(shì)，表明川崎病患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷以凋亡為主，急性期可能存在內(nèi)皮細(xì)胞激活[13]。

2.4 CD62E內(nèi)皮微顆粒與腫瘤 CD62E內(nèi)皮微顆粒水平與腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有著緊密聯(lián)系。有研究表明，血漿EMPs可反映內(nèi)皮功能，可作為判斷腫瘤病情發(fā)展、預(yù)后、治療的指標(biāo)之一。 Jassam Samah A等通過(guò)對(duì)CD62E內(nèi)皮微顆粒對(duì)腦轉(zhuǎn)移的意義的研究中表明，CD62E在腫瘤壞死因子—激活的人腦內(nèi)皮細(xì)胞上高表達(dá)，在原發(fā)和轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞上低表達(dá)，進(jìn)一步為疾病的診治提供依據(jù)[14]。

3 CD62E內(nèi)皮微顆粒的檢測(cè)

CD62E內(nèi)皮微顆粒的檢測(cè)方法主要有流式細(xì)胞術(shù)法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)。流式細(xì)胞術(shù)法在測(cè)定CD62E內(nèi)皮微顆粒過(guò)程中能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)內(nèi)皮微顆粒的定量測(cè)定，但檢測(cè)過(guò)程也受諸多因素的影響，如測(cè)定的波長(zhǎng)、檢測(cè)的特異性等。由于酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)不能實(shí)現(xiàn)對(duì)CD62E內(nèi)皮微顆粒的定量檢測(cè)，且因抗體性質(zhì)不穩(wěn)定、抗原的干擾等原因限制了其廣泛應(yīng)用。胡帥帥等在高血壓患者內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)源小微粒的檢測(cè)研究中使用流式細(xì)胞儀，通過(guò)調(diào)節(jié)閾值檢測(cè)直徑<0.5μm的CD62E內(nèi)皮微顆粒，是國(guó)內(nèi)首次報(bào)道高血壓患者外周血內(nèi)皮來(lái)源CD62E內(nèi)皮微顆粒的檢測(cè)方法和臨床作用[15]。

綜上所述，CD62E內(nèi)皮微顆粒作為內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一種微小顆粒，且對(duì)CD62E內(nèi)皮微顆粒的研究已經(jīng)在慢性阻塞性肺病、腦血管病、川崎病、腫瘤等疾病中有所突破，但仍存在一定的局限性。CD62E內(nèi)皮微顆粒的檢測(cè)方法受多方面因素的影響，測(cè)定結(jié)果的特異性和可靠性還有待進(jìn)一步提高，CD62E內(nèi)皮微顆粒在相關(guān)疾病方面的研究應(yīng)用具有廣闊的發(fā)展前景。