阿哌沙班用于治療心房顫動及急性冠狀動脈綜合征患者的研究進(jìn)展

廖圓洋，蘇 立

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)研究生院，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010）

提要：在心房顫動及急性冠狀動脈綜合征患者中，非維生素K 拮抗劑口服抗凝劑及其和不同種類抗血小板藥物聯(lián)合使用的治療方案越來越受歡迎。阿哌沙班作為一種安全、耐受良好且有效的口服非維生素K拮抗劑口服抗凝劑為該類患者提供了新的選擇，但其安全性及有效性仍存在爭議。本文對阿哌沙班單獨(dú)使用或與不同種類抗血小板藥物聯(lián)用的方案治療心房顫動及急性冠狀動脈綜合征的患者的研究進(jìn)行了綜述。

心房顫動（Atrial fibrillation，AF）已經(jīng)成為21 世紀(jì)全球發(fā)病率最高的心律失常疾病之一［1］，而且AF 患者還面臨著并發(fā)癥如腦卒中、心力衰竭等發(fā)病率及病死率逐漸增高的嚴(yán)峻問題。另外，AF 患者的數(shù)量仍在逐年增長，到2060 年預(yù)計(jì)全球AF 患者數(shù)量將翻一倍［2］。大約20%至30%的AF 患者也合并冠狀動脈疾?。╟oronary artery dis?ease，CAD），其中急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syn?drome，ACS）發(fā)病率為6%～21%，抗栓治療是AF 和ACS 患者的關(guān)鍵治療方法，但同樣也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)?？诜鼓齽╫ral anticoagulants，OACs）可用于預(yù)防AF 患者的腦卒中和全身性栓塞，但尚未顯示出預(yù)防支架內(nèi)血栓的作用，并且一般不建議用于ACS 后的二級預(yù)防［3］。雙重抗血小板治療已被證明可以減少復(fù)發(fā)性缺血事件和支架內(nèi)血栓的發(fā)生，但在減少與AF 相關(guān)的栓塞性腦卒中方面效果較差［3］?？寡ㄋ幍穆?lián)合使用，尤其是口服抗凝三聯(lián)療法和抗血小板雙重療法，增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)［4］。因此，具有可接受的獲益-風(fēng)險(xiǎn)特征的口服抗血栓治療方案需被發(fā)掘用于治療AF 合并ACS 的患者。目前研究表明，包括非維生素K拮抗劑OACs（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）在內(nèi)的治療方案似乎比維生素K 拮抗劑（vitamin K antagonists，VKA）具有許多優(yōu)勢，包括減少出血的潛力［5］。NOACs 包含口服Xa 因子抑制劑，如阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班以及直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群［6］。

1 阿哌沙班作用機(jī)制、藥代動力學(xué)及其解毒劑

Xa 因子是一種在凝血過程中將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶的酶。阿哌沙班則是一種強(qiáng)效、口服有效的可逆、Xa 因子直接抑制劑，該藥物對人Xa 因子具有選擇性的高親和力。與其他Xa 因子抑制劑相比，這些特征可能與藥理特性改善有關(guān)［7］。阿哌沙班口服的絕對生物利用度約為50%，口服后吸收迅速，3～4 h 達(dá)到最大濃度（Cmax）。阿哌沙班不受進(jìn)餐影響，主要通過肝酶CYP3A4 代謝，僅有27%通過腎臟代謝，是眾多新型OACs 中經(jīng)腎臟代謝比例最小的藥物，因此在腎功能不全患者的抗凝治療中，阿哌沙班具有血藥濃度穩(wěn)定的優(yōu)點(diǎn)。因此，該藥物對輕度至中度腎功能不全的受試者相對安全［8］。2014 美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿哌沙班可應(yīng)用于慢性腎臟?。–KD）5 期及透析患者的抗凝治療，是除華法林以外的，唯一一個(gè)被批準(zhǔn)適用于終末期腎病患者的新型口服抗凝藥［9］。2018 年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了阿哌沙班的解毒藥Andexanet alfa 用于醫(yī)療，以防止阿哌沙班和其他Xa 抑制劑導(dǎo)致患者無法控制的出血。該藥物是一種重組修飾的人類激活的X 因子，它充當(dāng)誘餌受體并結(jié)合藥物分子，釋放出一部分游離Xa 因子，從而導(dǎo)致有效止血［10］。

2 阿哌沙班的臨床適應(yīng)證、禁忌癥及服藥方案

目前，阿哌沙班已被批準(zhǔn)用于預(yù)防非瓣膜性AF 患者的腦卒中和全身性栓塞，以及深靜脈、肺血栓栓塞和外科髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后血栓栓塞的預(yù)防和治療。對于AF 患者，推薦劑量為5 mg 2 次/d，具有以下至少兩個(gè)因素的患者的劑量應(yīng)降低至2.5 mg 2 次/d：年齡≥80 歲，體質(zhì)量≤60 kg，血清肌酐濃度≥133 μmol/L。靜脈和肺血栓栓塞預(yù)防建議使用阿哌沙班2.5 mg 2 次/d。而10 mg 2 次/d 的劑量用于深靜脈或肺血栓栓塞治療，治療7 d 后降低劑量至5 mg 2 次/d。在以前使用維生素K 拮抗劑的情況下，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）<2 時(shí)可予以阿哌沙班治療。最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率>1%）通常與出血風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。主要的不良反應(yīng)是嚴(yán)重出血［根據(jù)國際血栓與止血學(xué)會（ISTH）標(biāo)準(zhǔn)定義］發(fā)生率為1.5%～1.7%［11］。較少見的不良反應(yīng)（<1%）有過敏反應(yīng)和暈厥、惡心、低血壓、肝功能異常或血小板減少癥。在歐洲，阿哌沙班禁忌用于活動性病理性出血，嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率<15 mL/min），嚴(yán)重肝功能衰竭以及妊娠或哺乳期婦女。但是美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)阿哌沙班5 mg 2 次/d 用于進(jìn)行血液透析的AF 患者。

3 阿哌沙班的安全性及療效

表1 總結(jié)了與其他治療方案相比，阿哌沙班在不同類型患者中抗凝治療的研究特征。

3.1 阿哌沙班在非瓣膜性心房顫動患者中抗凝安全性及療效

在研究阿哌沙班是否減少AF 腦卒中和其他血栓栓塞性事件的ARISTOTLE 試驗(yàn)［12］發(fā)表后，阿哌沙班于2012年作為在用于治療AF 口服抗凝劑投放市場。ARISTOTLE 將18 201 例受試者隨機(jī)分為阿哌沙班組（n=9 120）或華法林組（n=9 018）。主要終點(diǎn)事件被定義為腦卒中、系統(tǒng)性栓塞和大出血，次要療效終點(diǎn)事件為全因病死率，次要安全性終點(diǎn)事件包括主要和臨床相關(guān)的非重大出血。該研究表明與華法林組相比，阿哌沙班5 mg 2 次/d 的劑量可使腦卒中或全身血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)減少31%，全因病死率降低11%，主要出血事件減少21%。在使用阿哌沙班和華法林治療的組中，不良事件的數(shù)量幾乎相等。值得注意的是，與使用華法林的患者相比，接受阿哌沙班治療的患者的顱內(nèi)出血發(fā)生率明顯降低（HR=0.42，95%CI：0.3～0.58，P<0.001）。此外，阿哌沙班組的治療中止率低于華法林（分別為4.4%和4.7%）。

另一項(xiàng)基于ARISTOTLE［13］數(shù)據(jù)集的研究表明，雖然在隨訪期內(nèi)，非重大出血事件發(fā)生率比大出血發(fā)生率多3 倍（12.1%vs.3.8%），但是與華法林相比，阿哌沙班組的發(fā)生率明顯較少（6.4/100vs.9.4/100 例患者每年）。而且阿哌沙班組所需住院治療時(shí)間更少，其抗凝治療變更比華法林的發(fā)生頻率更低?；贏RISTOTLE 試驗(yàn)的其他研究表明，與華法林相比，阿哌沙班在冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。?4］或先前有短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）以及腦卒中的患者中可能是等效的或更好的治療選擇［15］。且阿哌沙班在心臟復(fù)律期間也是安全有效的，與華法林相比沒有明顯差異［16］。另外與連續(xù)維生素K 拮抗劑治療相比，AF 消融期間不間斷地使用阿哌沙班似乎對預(yù)防缺血性事件更有效，而不會增加出血風(fēng)險(xiǎn)［17］。這一結(jié)果與AXAFA 試驗(yàn)結(jié)果一致，后者顯示674 例接受AF 消融的患者中阿哌沙班與華法林的安全性同等［18］。

AVERROES 試驗(yàn)［19］是另一項(xiàng)針對治療失敗或被認(rèn)為不適合應(yīng)用維生素K 拮抗劑治療的AF 患者進(jìn)行阿哌沙班對乙酰水楊酸（ASA）治療對比的大型研究。該研究因阿哌沙班相對阿司匹林的明顯優(yōu)勢而提前終止，在阿哌沙班組中，被定義為腦卒中或全身性栓塞的主要結(jié)果發(fā)生率為每年1.6%，而阿司匹林則為每年3.7%（P<0.001）。相對于阿哌沙班組，阿司匹林組的受試者中死亡患者數(shù)更高（P=0.07）（3.5%/年vs.4.4%/年）。與接受對乙酰水楊酸治療的患者相比，2 年隨訪期間接受阿哌沙班治療的患者的住院率（12.6%/年vs.15.9%/年）和停藥率（17.9%/年vs.20.5%/年）更低。關(guān)于AVERROES 試驗(yàn)中藥物的安全性，阿哌沙班組有44 例（1.4%/年）大出血，阿司匹林組有39 例（1.2%/年）大出血。但是，阿哌沙班相關(guān)的包括缺血事件和出血的凈收益更大。另外，與阿司匹林組相比，阿哌沙班組患者的復(fù)合結(jié)局終點(diǎn)發(fā)生率顯著降低（分別為5.3%/年和7.2%/年），也證實(shí)了阿哌沙班更安全。并且在高風(fēng)險(xiǎn)患者（卒中或短暫性腦缺血發(fā)作前期）中，治療效果的差異尤為明顯，其中阿哌沙班組主要結(jié)局發(fā)生率降低了3 倍［12］。

ARISTOPHANES 研究是有史以來對NOACs 和華法林抗凝治療進(jìn)行的最大的匯總回顧性觀察分析，Lip 等［20］分析了6 個(gè)配對隊(duì)列中的近30 萬AF 患者。該研究證實(shí)了阿哌沙班在腦卒中和系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)降低方面優(yōu)于華法林（HR=0.61，95%CI：0.54～0.69）。與華法林相比，阿哌沙班的重大出血事件發(fā)生率也較低（HR=0.58，95%CI：0.54～0.62）。此外，與達(dá)比加群和利伐沙班相比，阿哌沙班與腦卒中、系統(tǒng)性栓塞和出血事件發(fā)生率較低相關(guān)。盡管這只是一項(xiàng)回顧性分析，仍需要對各個(gè)NOACs 進(jìn)行正面對比，但該假設(shè)表明，NOACs 之間可能存在一些差異，并且它們可能對治療過程有所貢獻(xiàn)，特別是對于高風(fēng)險(xiǎn)的患者［20］?？傊?，現(xiàn)實(shí)世界的研究還證明了阿哌沙班藥物在非瓣膜性AF 患者中的全球安全性和有效性［19-20］。

3.2 阿哌沙班在急性冠狀動脈綜合征患者中的安全性及療效

流行病學(xué)研究表明ACS 接受經(jīng)皮冠狀動脈介入（per?cutaneous coronary intervention，PCI）治療的患者中有5%～8%合并AF，另外冠心病也是預(yù)測AF 患者血栓栓塞事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［21］。鑒于ACS 患者具有復(fù)發(fā)缺血事件高風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，各種研究已經(jīng)進(jìn)行了阿哌沙班在ACS 患者中的安全性和有效性評估［22］。

首先，Alexander 等［23］進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)（APPRAISE），通過將1 715 例ACS 患者分為安慰劑組（n=611）及4 種不同阿哌沙班劑量組：2.5 mg 2 次/d（n=317），10 mg/d（n=318），10 mg 2 次/d（n=248）以 及20 mg/d（n=221）。幾乎所有患者均接受阿司匹林治療，76%的患者接受了氯吡格雷治療。結(jié)果表明與安慰劑相比，阿哌沙班2.5 mg 2 次/d 組（HR=1.78；95%CI：0.91～3.48，P=0.09）和10 mg/d（HR=2.45，95%CI：1.31～4.61，P=0.005）組導(dǎo)致重大或臨床相關(guān)的非重大出血頻率呈劑量依賴性增加。阿哌沙班2.5 mg 2 次/d 組（HR=0.73，95%CI：0.44～1.19，P=0.21）和10 mg/d 組（HR=0.61，95%CI：0.35～1.04，P=0.07）與安慰劑相比，缺血事件的發(fā)生率更低。

隨后該研究組進(jìn)行的APPRAISE 2 研究［24］目的是為了評估在標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療中添加阿哌沙班5 mg 2 次/d 治療是否會使高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者受益。該研究人群為ACS 未合并AF 的患者，主要療效終點(diǎn)包括心血管相關(guān)死亡、心肌梗死或缺血性腦卒中的綜合癥狀，而主要安全性終點(diǎn)是符合心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial in?farction，TIMI）標(biāo)準(zhǔn)的大出血。然而，由于與安慰劑組相比，阿哌沙班組患者的大出血量發(fā)生率顯著增加，使得該研究提前終止（1.3%vs.0.5%；HR=2.59，95%CI：1.5～4.46）。此外，在接受阿哌沙班治療的患者中，顱內(nèi)和致命性出血事件更多，且阿哌沙班和安慰劑組相比主要療效終點(diǎn)事件發(fā)生率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）［24］。

而后Sherwood 等［25］通過對APPRAISE 2 研究中人群進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)既往發(fā)生腦卒中患者與未發(fā)生腦卒中患者相比，未經(jīng)調(diào)整的心血管死亡、心肌梗死及缺血性腦卒中發(fā)生率更高，分別為（4.8%vs.4.0%），（11.2%vs.7.1%）和（3.2%vs.0.9%），表明先前合并腦卒中的ACS 患者口服阿哌沙班獲益更多。

故目前需要做進(jìn)一步的研究以復(fù)制這些發(fā)現(xiàn)，了解其背后的機(jī)制，并確定ACS 患者中阿哌沙班治療的安全性。

3.3 阿哌沙班在心房顫動合并急性冠狀動脈綜合征患者中的應(yīng)用

對于患有AF 合并ACS 的患者，AUGUSTUS 試驗(yàn)［26］采用2×2 析因設(shè)計(jì)，將研究人群隨機(jī)分配至阿哌沙班或續(xù)維生素K 拮抗劑以及阿司匹林或安慰劑結(jié)合P2Y12 抑制劑治療組中。在該試驗(yàn)中，研究了4 614 例患有AF 合并ACS和（或）PCI 治療且計(jì)劃至少6 個(gè)月P2Y12 治療的患者。試驗(yàn)表明在阿哌沙班組中，缺血性腦卒中的發(fā)生率低于接受續(xù)維生素K 拮抗劑組的患者（HR=0.5，95%CI：0.26～0.97），且阿哌沙班組中臨床相關(guān)的非重大出血發(fā)生率為10.5%，低于續(xù)維生素K 拮抗劑（14.7%）、阿司匹林（16.1%）及安慰劑（9.0%）相關(guān)非重大出血的發(fā)生率。另外，阿哌沙班組中病死率、住院率及缺血事件的發(fā)生率與維生素K 拮抗劑組相比較亦較低（分別為23.5%vs.26.4%，22.5%vs.26.3%，6.7%vs.7.1%）。

總體而言，AUGUSTUS 試驗(yàn)表明在近期有ACS 合并AF 的患者中使用阿哌沙班聯(lián)合P2Y12 抑制劑與含有維生素K 拮抗劑、阿司匹林或兩者皆有的方案比較，阿哌沙班組患者出血率降低，住院次數(shù)減少，且不會增加缺血性不良事件的發(fā)生概率［22］。另外，盡管差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但與安慰劑組相比，除P2Y12 抑制劑外，接受阿司匹林治療的患者支架內(nèi)血栓形成率（0.5%vs.0.9%）和緊急血運(yùn)重建率（1.6%vs.2.0%）更低。因此，在高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的AF 患者中，仍可能需要阿司匹林治療。值得注意的是，AUGUSTUS 是目前唯一一項(xiàng)在AF 合并ACS 患者中直接評估阿哌沙班與維生素K 拮抗劑相比的三聯(lián)療法的隨機(jī)試驗(yàn)。由于在該方案中缺乏有關(guān)其他NOACs 與維生素K 拮抗劑的數(shù)據(jù)，因此需要進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

Lopes 等［27］在最近發(fā)表的薈萃分析（包括4 個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)和近5 000 例患者）中評估了對接受PCI 治療的冠心病合并AF 患者4 種不同的抗血栓治療方案，包括維生素K 拮抗劑或NOACs 聯(lián)合P2Y12 抑制劑或雙重抗血小板治療（DAPT）。這項(xiàng)研究表明，無論采用何種策略，全因病死率和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)均相當(dāng)。盡管如此，與三聯(lián)療法相比，接受NOACs 加P2Y12 抑制劑的患者的出血風(fēng)險(xiǎn)（包括TIMI 大、小出血和顱內(nèi)出血）顯著降低。與三聯(lián)療法相比，NOACs 加P2Y12 抑制劑的優(yōu)勢比為0.49（95%CI：0.3～0.82）。此外，在使用的方案之間，腦卒中、心肌梗死、支架血栓形成和住院風(fēng)險(xiǎn)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>005）?？紤]到AF 患者的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，與使用阿司匹林和氯吡格雷的方案相比，NOACs 在預(yù)防腦卒中和再梗死方面似乎更安全，更有效［28］。

4 小結(jié)及展望

根據(jù)上述研究，阿哌沙班是一種安全、耐受良好且有效的口服非維生素K 拮抗劑口服抗凝劑。大多數(shù)評估藥物安全性的研究表明，阿哌沙班使用者與較少的住院和治療中斷相關(guān)。阿哌沙班相關(guān)的出血通常低于維生素K拮抗劑，且與維生素K 拮抗劑相關(guān)的事件相比，如果發(fā)生則需要更少的血液和凝血因子給藥［29］。因此，與維生素K拮抗劑相比，阿哌沙班似乎引起不良反應(yīng)少，并且耐受性更好。我國2018 年AF 管理指南［30］、2019 美國心臟協(xié)會（AHA）/美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心律學(xué)會（HRS）及2020 歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲心胸外科協(xié)會（EACTS）的AF 管理指南［3，31］均推薦阿哌沙班作為NOAC 用于AF 腦卒中預(yù)防（I，B）。盡管阿哌沙班在AF 治療中具有相當(dāng)?shù)陌踩院陀行裕诜茿F-ACS 患者中將其與DAPT 聯(lián)合使用則與劑量依賴性出血風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，且不一定減少缺血事件，故目前需要做進(jìn)一步的研究。而對于AF 合并ACS 患者中，根據(jù)在AUGUSTUS 試驗(yàn)中研究發(fā)現(xiàn)基于阿哌沙班的策略似乎優(yōu)于基于維生素K 拮抗劑的方案，且基于AUGUSTUS 試驗(yàn)發(fā)布的冠心病合并AF 患者抗栓管理中國專家共識［32］，也建議阿哌沙班聯(lián)合一種P2Y12 受體拮抗劑用于AF 合并ACS 患者抗栓治療，但目前其臨床應(yīng)用時(shí)間仍較短，經(jīng)驗(yàn)有限，仍需進(jìn)一步探索。