氙氣減輕老年病人術(shù)后認(rèn)知功能障礙的研究進(jìn)展

崔楠雪 徐尤年 周巧 張?jiān)姾?/p>

術(shù)后認(rèn)知功能障礙(post operative cognitive dysfunction,POCD)通常出現(xiàn)在手術(shù)后，在老年人中尤其普遍[1]。老年人術(shù)后常見的意識(shí)障礙和認(rèn)知問題可分為術(shù)后譫妄(postoperative delirium,POD)、術(shù)后認(rèn)知功能障礙和癡呆[2]。POCD在臨床上表現(xiàn)為1個(gè)或多個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域的輕度認(rèn)知衰退，包括記憶力受損、注意力下降、語言表達(dá)能力降低或其他方面的腦功能損害[3]。不僅增加了死亡率，也為醫(yī)療保健系統(tǒng)帶來了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]。關(guān)于POCD病發(fā)病機(jī)制的理論一直存在爭(zhēng)議，目前最突出的是腦灌注不足與腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)受損、炎癥反應(yīng)、β-淀粉樣蛋白功能異常、麻醉劑的神經(jīng)毒性以及手術(shù)[4]。氙氣作為一種理想的麻醉劑，與其他麻醉劑相比狀態(tài)穩(wěn)定，對(duì)心腦血管毒性作用小，血?dú)夥峙湎禂?shù)低，容易通過血腦屏障擴(kuò)散，使病人易于蘇醒[5]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，氙氣預(yù)處理可顯著降低麻醉相關(guān)的認(rèn)知障礙[6]。本文將氙氣與POCD的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，推測(cè)氙氣減輕老年病人POCD的可能機(jī)制。

一、氙氣對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響和機(jī)制

1.氙氣改善腦灌注與腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力:氙氣麻醉會(huì)增加腦血流量，同時(shí)保持大腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)能力。將10頭豬隨機(jī)分配接受79%氙氣或氟烷麻醉，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在吸入氙氣期間，腦灌注壓(cerebral perfusion pressure,CPP)維持在55～118 mmHg，改變不同腦灌注壓力發(fā)現(xiàn)，吸入氙氣可保持豬的腦自動(dòng)調(diào)節(jié)，從而滿足腦灌注和代謝需求之間的平衡[7]。然而在氟烷作用條件下，動(dòng)物腦自動(dòng)調(diào)節(jié)能力消失。缺氧缺血性腦病病人存在腦灌注不足和腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損，患POCD風(fēng)險(xiǎn)增加。在缺氧缺血性腦損傷的小鼠體外模型中，氙氣作為NMDA受體抑制劑發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，減少細(xì)胞損傷，改善小鼠記憶和認(rèn)知功能[8]。但氙氣治療具有時(shí)間窗，在3小時(shí)內(nèi)有顯著效果，超過6小時(shí)治療無效[9]。

2.氙氣抑制炎癥反應(yīng):氙氣在抗炎過程中起著重要作用。中性粒細(xì)胞通過黏附因子黏附于內(nèi)皮細(xì)胞表面，發(fā)生急性炎癥反應(yīng)時(shí)，中性粒細(xì)胞經(jīng)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，聚集到炎癥部位。P-選擇素糖蛋白配體1(P-selectinglycoproteinligand1,PSGL-1)和L-選擇素作為中性粒細(xì)胞上的黏附因子，與中性粒細(xì)胞的功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)，在缺血/再灌注損傷的病理學(xué)中發(fā)揮著重要作用。研究表明，氙氣麻醉后PSGL-1和L-選擇素的表達(dá)減少，同時(shí)N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸(N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine,fMLP)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表面L-選擇素的清除率增加，發(fā)揮抗炎作用，縮小心臟缺血后的梗死面積[10]。

星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞增加會(huì)引起慢性神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致創(chuàng)傷性腦損傷病人腦白質(zhì)損傷，氙氣治療可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，減少白質(zhì)損傷，同時(shí)顯著減少病變區(qū)星型膠質(zhì)細(xì)胞瘢痕的厚度。瘢痕下降限制了慢性神經(jīng)炎癥，促進(jìn)病灶周圍的軸突修復(fù)，預(yù)防病人長(zhǎng)期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生[11]。

3.氙氣抑制β-淀粉樣蛋白積累:Aβ通過激活NMDA受體產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[12]。氙氣可以防止Aβ在體內(nèi)和體外積累誘導(dǎo)的LTP(long-term potentiation)缺陷，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。氙氣對(duì)神經(jīng)元損傷的保護(hù)作用具有濃度依賴性，氙氣濃度較低時(shí)(0.6 mM)不能逆轉(zhuǎn)LTP。因此，在麻醉劑量下，較高濃度的氙氣可以更有效地預(yù)防Aβ-42積累導(dǎo)致的突觸可塑性損傷，改善學(xué)習(xí)、認(rèn)知和記憶功能障礙[13]。

4.氙氣減輕麻醉藥物的神經(jīng)毒性:N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)和γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid,GABA)介導(dǎo)的信號(hào)通路是大多數(shù)麻醉劑的靶點(diǎn)，在神經(jīng)發(fā)育中起著關(guān)鍵作用。γ-氨基丁酸a型(gamma-aminobutyric acid type a,GABAa)受體是七氟醚、異氟醚等麻醉劑的主要作用靶點(diǎn)，與POCD的發(fā)展相關(guān)[14]。NMDA受體過度激活，介導(dǎo)鈣離子內(nèi)流過度增加，觸發(fā)生化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞凋亡，引起神經(jīng)興奮性毒性損傷[15]。氙氣產(chǎn)生麻醉作用的主要機(jī)制是氙氣抑制NMDA受體信號(hào)，氙氣與甘氨酸競(jìng)爭(zhēng)，在NMDA受體上的甘氨酸結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制NMDA受體，減少神經(jīng)細(xì)胞興奮性毒性損傷，阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8]。與GABAa受體無關(guān)，可以將麻醉劑的神經(jīng)毒性將至最低，降低患POCD的風(fēng)險(xiǎn)[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前氙氣預(yù)處理可以通過上調(diào)海馬熱休克蛋白(heat shock protein,HSP)72的表達(dá)防止小鼠早期記憶衰退，降低POCD的發(fā)生[17]。

然而，也有些臨床研究和動(dòng)物研究展示了不同的結(jié)果。將40例65歲以上的病人隨機(jī)分配為兩組，分別采用氙氣或七氟醚麻醉，在術(shù)前及術(shù)后進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)估。結(jié)果顯示，氙氣或七氟醚麻醉后，病人術(shù)后72小時(shí)POCD的發(fā)生率并沒有差異[18]。在2018年，國際圍手術(shù)期認(rèn)知命名工作組提出建議，于術(shù)后30天之后至12個(gè)月之間進(jìn)行 POCD評(píng)估，如果評(píng)估過早，認(rèn)知功能下降表現(xiàn)為術(shù)后急性譫妄或其他認(rèn)知并發(fā)癥[19]。因此，術(shù)后72小時(shí)氙氣組與七氟醚組病人的早期認(rèn)知功能差異并不能表示術(shù)后POCD發(fā)生率的差異。要想得到更準(zhǔn)確的結(jié)果，需延長(zhǎng)評(píng)估時(shí)間，并在術(shù)后1年內(nèi)長(zhǎng)期隨訪。

在兔子懷孕期間用七氟醚麻醉，新生兒兔產(chǎn)生大腦組織病理學(xué)損傷和神經(jīng)行為障礙，使用氙氣聯(lián)合給藥，麻醉引起的神經(jīng)毒性并沒有發(fā)生改善[20]。此實(shí)驗(yàn)將七氟醚組與七氟醚和氙氣共同給藥組進(jìn)行對(duì)比，七氟醚加氙氣的組合可能會(huì)導(dǎo)致麻醉深度增加。有理論認(rèn)為，麻醉引起的神經(jīng)毒性與麻醉深度和麻醉劑量有關(guān)[21]。并且在實(shí)驗(yàn)中，只采用了0.5 MAC這一種濃度的氙氣，實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)具有一定的局限性，需要設(shè)計(jì)氙氣作用的濃度曲線進(jìn)一步探究氙氣對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可變性可能受到研究設(shè)計(jì)差異的影響，包括動(dòng)物模型的選擇、動(dòng)物年齡、麻醉劑劑量、麻醉暴露時(shí)間、認(rèn)知測(cè)試的方式以及與麻醉暴露相關(guān)的評(píng)估時(shí)間?？紤]到評(píng)估時(shí)間過短以及動(dòng)物年齡選擇過小都可能影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果。因此，需要更多、更進(jìn)一步的研究來更好地探究麻醉藥物與POCD之間的關(guān)聯(lián)，并評(píng)估氙氣干預(yù)是否可以降低病人POCD的潛在發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

5.氙氣在體外循環(huán)手術(shù)中的優(yōu)勢(shì):三磷酸腺苷敏感的鉀離子通道(adenosine triphosphatesensitive potassium channel,KATP)開放有助于細(xì)胞存活，氙氣通過激活KATP通道，降低神經(jīng)元興奮性，防止缺血性損傷。由于這些特性，氙氣適用于具有誘發(fā)缺血性中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的手術(shù)，例如心臟手術(shù)或頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)[22]。與其他麻醉劑相比，惰性氣體氙氣產(chǎn)生血液動(dòng)力學(xué)不良反應(yīng)少，幾乎沒有負(fù)性肌力作用，可以保持心肌的血流量，改善缺血后收縮功能障礙的恢復(fù)，并限制圍手術(shù)期心肌梗死后的不良重構(gòu)。無論氙氣的使用時(shí)間長(zhǎng)短，都會(huì)保留全身血管阻力，從而在術(shù)中保持穩(wěn)定的血流動(dòng)力學(xué)。許多研究都表明，氙氣在預(yù)防接受心臟手術(shù)的老年病人發(fā)生 POCD 方面具有顯著作用[23]。將42例接受非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的病人分別采用氙氣或七氟醚進(jìn)行麻醉，氙氣組病人血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，術(shù)后譫妄發(fā)生率低[24]。將61例選取4種不同類型的擇期手術(shù)的病人隨機(jī)接受氙氣或異氟醚全身麻醉，氙氣組麻醉后的麻醉恢復(fù)和術(shù)后認(rèn)知功能的早期恢復(fù)明顯更好[25]。氙氣麻醉的良好血流動(dòng)力學(xué)特征及其器官保護(hù)特性可以使氙氣成為接受心臟手術(shù)或非心臟手術(shù)病人的理想選擇。

二、氙氣臨床應(yīng)用的缺陷

氙氣被認(rèn)為是一種理想的麻醉劑，但是由于其昂貴的制作成本及運(yùn)輸費(fèi)用，氙氣在臨床的應(yīng)用受到限制。當(dāng)務(wù)之急是盡快提升氙氣運(yùn)輸?shù)男剩档褪褂贸杀尽?/p>

此外，惡心嘔吐是氙氣作為全身麻醉劑最嚴(yán)重的副作用[26]。術(shù)后惡心嘔吐(postoperative nausea vomiting,PONV)是全身麻醉術(shù)后常見的并發(fā)癥[27]，風(fēng)險(xiǎn)因素包括女性、年齡較小、麻醉時(shí)間較長(zhǎng)、術(shù)后阿片類藥物的使用。常見的止吐藥物包括5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3,5-HT3)受體拮抗劑、皮質(zhì)類固醇、抗組胺藥和抗膽堿能藥[28]。推測(cè)氙氣作為5-HT3受體拮抗劑可以止吐，然而臨床研究卻表明，使用氙氣麻醉后PONV的發(fā)生率更高，惡心發(fā)生得更早、更頻繁[29]。一種合理解釋認(rèn)為氙氣麻醉具有快速蘇醒的特性，病人可能更早體驗(yàn)到不舒服的身體狀態(tài)。此外，氙氣在血液中的溶解度較低，在麻醉期間會(huì)迅速從體內(nèi)排出，使5-HT3拮抗作用快速終止，為各種催吐刺激留下了足夠空間和時(shí)間[30]。然而，對(duì)于血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、有心血管疾病、預(yù)計(jì)麻醉恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)或高齡的老年男性病人來說，氙氣仍然是一個(gè)不錯(cuò)的選擇。

三、結(jié)語

氙氣因其神經(jīng)保護(hù)特性，在臨床中的應(yīng)用越來越廣泛。但是關(guān)于氙氣與術(shù)后認(rèn)知功能障礙之間的動(dòng)物研究與臨床研究仍然存在爭(zhēng)議，其減輕術(shù)后認(rèn)知功能障礙的機(jī)制仍然不明確。鑒于目前研究結(jié)果中發(fā)現(xiàn)的差異，在設(shè)計(jì)未來的實(shí)驗(yàn)時(shí)，以下幾個(gè)因素應(yīng)納入考慮范圍：未來的研究設(shè)計(jì)應(yīng)包括足夠的樣本量；非手術(shù)、非麻醉對(duì)照組；在術(shù)前認(rèn)知評(píng)估時(shí)使用標(biāo)準(zhǔn)化神經(jīng)心理測(cè)試對(duì)病例和對(duì)照組進(jìn)行評(píng)估；保證術(shù)后較長(zhǎng)的隨訪期?？傊?，需要更多足夠有力的符合上述標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性試驗(yàn)，以確定氙氣預(yù)處理與減輕術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)展的因果關(guān)系。