類風(fēng)濕惡病質(zhì)影像學(xué)進(jìn)展

楊影 綜述 龔沈初 審校

惡病質(zhì)是一種以食欲、體重和骨骼肌下降為特征的多因素綜合征，會(huì)導(dǎo)致疲勞、功能障礙甚至死亡[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)中惡病質(zhì)存在經(jīng)典惡病質(zhì)和類風(fēng)濕惡病質(zhì)(rheumatoid cachexia，RC)兩種亞型[2]。經(jīng)典惡病質(zhì)的特征是體重嚴(yán)重下降包括肌肉和脂肪含量的減少，以及蛋白質(zhì)分解代謝增加，可發(fā)生于感染、腫瘤、艾滋病等；而RC可能不會(huì)出現(xiàn)明顯的體重減輕[3,4]，并且可以維持正常的體重指數(shù)(BMI)，表現(xiàn)為肌肉含量降低，脂肪含量(fat mass,FM)穩(wěn)定或增加[5]。

RC是RA最常見(jiàn)的營(yíng)養(yǎng)并發(fā)癥，是RA發(fā)展過(guò)程中長(zhǎng)期存在的問(wèn)題，患病率15%～32%[6]，在炎癥改善后仍然存在。經(jīng)典惡病質(zhì)在RA患者中較罕見(jiàn)[5]，發(fā)病率約為1%[6]。RC患者可能不會(huì)出現(xiàn)明顯的體重減輕，所以人們往往會(huì)低估類風(fēng)濕惡病質(zhì)的影響。RC不僅會(huì)增加患者的醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，而且還會(huì)導(dǎo)致功能殘疾、生活質(zhì)量下降和死亡率增加[7]。一方面，肌肉含量不斷減少，大約13%～15%，占最大活性肌肉質(zhì)量的1/3[8]，肌肉的減少與殘疾高度相關(guān)[9]。另一方面，F(xiàn)M穩(wěn)定或不斷增加，增加了高血壓、糖尿病和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[10,11]。因此，應(yīng)認(rèn)識(shí)到RC的存在，并定期、仔細(xì)地評(píng)估患者體質(zhì)成分(body composition，BC)以期早診斷，早治療，減少或預(yù)防并發(fā)癥[12]，及時(shí)采取干預(yù)措施降低或延緩RC的發(fā)生。需對(duì)RC明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，然后基于患者的基線特征制定個(gè)性化的管理。

類風(fēng)濕惡病質(zhì)的診斷標(biāo)準(zhǔn)

Engvall等[13]首次提出了關(guān)于RC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：以瑞士人口作為參考，去脂體重指數(shù)(fat free mass index，F(xiàn)FMI)<10%且脂肪體重指數(shù)(fat mass index，F(xiàn)MI)>25%。隨后，Elkan等[14]提出了另一診斷標(biāo)準(zhǔn)：基于相同人口，F(xiàn)FMI<25%，F(xiàn)MI>50%。與Engvall等相比Elkan等提出的RC診斷標(biāo)準(zhǔn)限制性較小。Santo等[6]在文獻(xiàn)中發(fā)現(xiàn)RC患病率存在很大差異，這種差異取決于用于RC的不同診斷標(biāo)準(zhǔn)和身體成分評(píng)估方法。

RC的診斷標(biāo)準(zhǔn)和測(cè)量體質(zhì)成分的方法對(duì)RC患病率的估計(jì)有很大的影響，因此，影像學(xué)檢查在評(píng)估肌肉含量和脂肪含量方面發(fā)揮重要的作用。

類風(fēng)濕惡病質(zhì)的影像學(xué)評(píng)估

RC通常使用雙能X線骨密度儀(DXA)、計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)3種影像學(xué)方法進(jìn)行評(píng)估，主要評(píng)估RC患者的體質(zhì)成分，包括脂肪、骨骼肌、骨和水分。

1.雙能X線骨密度儀(DXA)

DXA是目前類風(fēng)濕惡病質(zhì)研究中應(yīng)用最廣泛的一種方法，能準(zhǔn)確評(píng)估去脂體質(zhì)量(fat-free mass，F(xiàn)FM)和脂肪含量，常作為體質(zhì)成分測(cè)量的參考標(biāo)準(zhǔn)[15]。DXA測(cè)量體質(zhì)成分的原理基于X射線束穿過(guò)人體時(shí)會(huì)根據(jù)人體的不同成分和厚度成比例衰減，利用兩種不同的能譜(40 keV和70～80 keV)衰減差異，使用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的預(yù)測(cè)算法[16]分別定量骨、肌肉和脂肪的含量[17]并提供脂肪量的測(cè)量，預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)。目前，DXA可在幾分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)全身掃描，輻射劑量較低，大約為10～8.6 mSV，相當(dāng)于胸部X射線的1%～10%[18]。

DXA可用于全身、四肢及多個(gè)局部體質(zhì)成分的測(cè)量，測(cè)量的精確度非常高。量化全身體質(zhì)成分時(shí)，總脂肪含量百分比、總脂肪含量及瘦組織含量的變異系數(shù)分別為1.89%、2.0%及1.1%。DXA對(duì)于局部體質(zhì)成分測(cè)量的精確度不如全身測(cè)量，四肢肌肉含量誤差大約為1%～3%[19]，雙臂肌肉含量的誤差較高，大約為4%[20,21]。RC的研究中通常使用全身測(cè)量作為體質(zhì)成分的評(píng)估。Marie Hugo等[11]對(duì)57位RA患者進(jìn)行全身測(cè)量評(píng)估體質(zhì)成分，研究結(jié)果表明糖皮質(zhì)激素的使用與RC明顯相關(guān)，為患者的治療預(yù)后提供一個(gè)可靠的評(píng)價(jià)指標(biāo)。Ann-Charlotte Elkan等[14]使用同樣的評(píng)估方法，研究顯示RC與血脂異常和低水平的抗磷酸膽堿的動(dòng)脈粥樣硬化天然抗體有關(guān)，而與飲食無(wú)關(guān)。有研究顯示[5]RC疾病活動(dòng)和生物療法的使用與身體成分和身體功能的改變有關(guān)。此外，DXA還可自定義獨(dú)特的分區(qū)以描述不同性別體質(zhì)成分的脂肪分布[22]。

測(cè)量FM和FFM最準(zhǔn)確的方法包括密度測(cè)量(水下稱重)、水文測(cè)量(氘稀釋)和全身鉀計(jì)數(shù)。然而，這些方法較復(fù)雜，需要專門的專業(yè)知識(shí)和昂貴的設(shè)備，使其在臨床的應(yīng)用受到限制。與生物電阻抗分析(BIA)、超聲、CT、MRI相比，DXA可行性強(qiáng)、準(zhǔn)確度高、安全性好、成本低，常作為其他技術(shù)的參考方法[23]。然而，DXA不能提供肌肉和脂肪組織的空間分布，不能區(qū)分內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪(具有相同的X線衰減特性)。不同設(shè)備、軟件及版本，DXA測(cè)量的結(jié)果不同且設(shè)備不可移動(dòng)，需要專業(yè)的放射科醫(yī)師分析，使得DXA在臨床實(shí)踐中的使用受到限制。

2.計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)

CT是另一種在臨床研究中用于評(píng)估RC體質(zhì)成分的檢查技術(shù)。20世紀(jì)80年代中期，CT提供了第一個(gè)精確量化活體體質(zhì)成分的方法。由于物質(zhì)對(duì)X線的衰減不同，可手動(dòng)分割或軟件自動(dòng)測(cè)量CT橫斷面圖像上肌肉、脂肪的CT值及橫斷面積，精確定量區(qū)域內(nèi)肌肉、脂肪的含量[24]和體積，還可以量化肌肉的密度(其CT值與肌肉內(nèi)脂肪含量呈線性關(guān)系)，進(jìn)而求得肌肉的大致質(zhì)量[25]。

分析機(jī)體體質(zhì)成分需要進(jìn)行全身掃描，然而，大多數(shù)情況下只選擇局部部位進(jìn)行掃描以減少輻射劑量。評(píng)估骨骼肌含量時(shí)典型解剖位置是大腿和股骨近端，輻射劑量較低(<0.5 mSv)，測(cè)量誤差<1%[26]。Alexander Mühlberg等[28]在股骨干上段水平，據(jù)自動(dòng)定位區(qū)域最大和最小CT值范圍的70%區(qū)間作為閾值，定量肌肉和脂質(zhì)含量。研究表明使用螺旋CT測(cè)量胸12椎弓根層面椎旁肌面積與不同椎體層面腰大肌面積，重復(fù)性較好[27]，可常規(guī)應(yīng)用于臨床。van der Werf A等[29]選擇腰3椎體水平，測(cè)量骨骼肌面積(skeletal muscle area，SMA)、骨骼肌指數(shù)(skeletal muscle index，SMI)和肌肉的CT值(muscle radiation attenuation，MRA)作為肌肉評(píng)估指標(biāo)。脂肪評(píng)估一般在臍水平，測(cè)量皮下脂肪和內(nèi)臟脂肪，窗寬大約500 HU，窗位大約為-40 HU，脂肪閾值為-40～-140 HU[24,30]。Young Hoon Cho等[31]在胸12椎體水平，半自動(dòng)測(cè)量肌肉和皮下脂肪橫截面積，量化不同的身體成分。Heckman等[32]在評(píng)估內(nèi)臟脂肪含量時(shí)選擇胸12～腰4椎間盤水平測(cè)量每層切片的內(nèi)臟脂肪橫截面面積，CT閾值由半自動(dòng)計(jì)算圖像處理系統(tǒng)獲得(大約為-205～-51 HU)。

CT圖像的空間分辨率較高，盡管肌肉體積也可通過(guò)MRI測(cè)量，但典型的MR參數(shù)是層厚為3 mm，像素大小0.5 mm；CT的層厚1 mm，像素大小300微米。CT高質(zhì)量的圖像重建和穩(wěn)定的衰減值，有助于圖像分割，也提供了體質(zhì)成分和質(zhì)量的測(cè)量。然而，CT的成本相對(duì)于DXA較高，且過(guò)度肥胖者可能無(wú)法進(jìn)行掃描，圖像質(zhì)量也會(huì)很差。CT在評(píng)估癌癥患者惡病質(zhì)的應(yīng)用較多[33,34]，在RC中的應(yīng)用少有報(bào)道，患者往往因其他臨床原因才會(huì)進(jìn)行CT檢查，CT的輻射暴露和相對(duì)較高的成本限制了目前主要用于研究或臨床的應(yīng)用，在RC研究領(lǐng)域的應(yīng)用受到制約。

3.磁共振成像(MRI)

隨著MRI技術(shù)的發(fā)展，圖像采集時(shí)間逐漸縮短，適用人群逐漸增寬，磁共振評(píng)估體質(zhì)成分的研究不斷增多，被認(rèn)為是體內(nèi)身體成分定量最精確的方法之一。對(duì)于RC體質(zhì)成分的評(píng)估可有多種序列如T1加權(quán)圖像、T2-mapping 、Dixon序列、MRS等[35]。

T1加權(quán)圖像可以清晰顯示解剖結(jié)構(gòu)，不僅可以通過(guò)測(cè)量腹部單一層面的肌肉、脂肪面積來(lái)評(píng)估全身肌肉、脂肪含量，還可直接進(jìn)行全身肌肉和脂肪含量的測(cè)定。T2-mapping通過(guò)測(cè)量組織T2值來(lái)定量分析組織內(nèi)部成分變化，在不同狀態(tài)下肌肉的T2弛豫時(shí)間不同。肌肉組織脂肪浸潤(rùn)時(shí)，T2弛豫時(shí)間延長(zhǎng)，定量測(cè)量T2值獲得肌肉脂肪浸潤(rùn)程度[36]，成像回波次數(shù)越多，測(cè)量越準(zhǔn)確，但掃描時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)。Dixon序列基于水和脂肪之間的化學(xué)位移不同的原理獲得水脂分離圖像，量化組織的脂肪分?jǐn)?shù)[37]。Dixon序列測(cè)得的脂肪分?jǐn)?shù)與MRS測(cè)得的脂肪含量具有一致性[38]且與1H-MRS相比，Dixon序列不但能定量測(cè)量脂肪含量，還可以覆蓋較大的空間面積，故該技術(shù)發(fā)展較快，目前廣泛應(yīng)用于肌肉組織的脂肪含量的測(cè)量中[39]。Karlsson等[40]報(bào)道了一種用于評(píng)估全身和局部骨骼肌體積的二點(diǎn)Dixon序列自動(dòng)水脂肪分割方法的發(fā)展，在使用3T寬口徑MRI掃描儀和集成正交體線圈的隨訪研究中[41]顯示了極佳的可重復(fù)性和手工分割圖像一致性。IDEAL-CPMG(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares)技術(shù)是基于Dixon技術(shù)發(fā)展而來(lái)的，在一次采集中同時(shí)獲得水像、脂像及同相位與反相位圖像，使用非對(duì)稱采集技術(shù)與迭代最小二乘水脂分離的算法，使得任意的水脂比例都可以進(jìn)行精確的水脂分離，進(jìn)而可對(duì)肌肉內(nèi)脂肪進(jìn)行量化[42]。MRS是目前應(yīng)用最普遍的磁共振脂肪測(cè)量技術(shù)。由于不同物質(zhì)的進(jìn)動(dòng)頻率不同，通過(guò)測(cè)量它們進(jìn)動(dòng)的頻率值就可區(qū)分不同的化學(xué)物質(zhì)；再測(cè)量相應(yīng)頻率處的譜線下面積就可得到化學(xué)物質(zhì)的含量。1H-MRS技術(shù)測(cè)量脂肪準(zhǔn)確度高、可重復(fù)性好，是肝臟脂肪含量測(cè)定的金標(biāo)準(zhǔn)，在肌肉脂肪含量測(cè)量中也被廣泛應(yīng)用[38]。1H-MRS可以分別對(duì)肌肉細(xì)胞內(nèi)及細(xì)胞外脂肪進(jìn)行量化，但MRS對(duì)掃描設(shè)備及條件要求較高且成像時(shí)間較長(zhǎng)，圖像處理較繁瑣，能測(cè)量局部脂肪[43]，類風(fēng)濕惡病質(zhì)患者肌肉脂肪浸潤(rùn)較為不均一，MRS較局限。

MRI具有良好的軟組織對(duì)比度、分辨率高、無(wú)輻射[25]、多參數(shù)及多方位成像的優(yōu)勢(shì)，不但能較準(zhǔn)確地顯示肌肉的形態(tài)和解剖結(jié)構(gòu)，還可評(píng)估肌肉的脂肪化、水腫、肥大、萎縮等改變，并且能監(jiān)測(cè)肌肉受累的順序和程度，所以在肌肉疾病的診斷中發(fā)揮著重要作用。然而，磁共振檢查成本高昂、技術(shù)依賴性強(qiáng)以及存在呼吸運(yùn)動(dòng)偽影，數(shù)據(jù)采集的多種協(xié)議又會(huì)影響標(biāo)準(zhǔn)化[44]。近年來(lái)，磁共振脂肪測(cè)量技術(shù)已廣泛應(yīng)用于臨床研究中，在肌肉疾病中的應(yīng)用亦是目前的研究熱點(diǎn)。

類風(fēng)濕惡病質(zhì)的研究進(jìn)展

相較于傳統(tǒng)的臨床醫(yī)學(xué)僅僅從視覺(jué)層面解讀醫(yī)學(xué)影像，影像組學(xué)可深入挖掘圖像的生物學(xué)本質(zhì)并提供臨床決策支持[45]。近年來(lái)，越來(lái)越多的學(xué)者關(guān)注影像組學(xué)，在體質(zhì)成分研究方面進(jìn)行探索，取得了大量成果，加快了RC的臨床和轉(zhuǎn)化研究。Jinzheng Cai等[46]利用卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(CNNs)對(duì)比目魚肌、腓腸肌外側(cè)和腓腸肌內(nèi)側(cè)肌進(jìn)行紋理分析并進(jìn)行分類，比傳統(tǒng)的平均脂肪分?jǐn)?shù)(MFF)標(biāo)準(zhǔn)提高了40%，為客觀評(píng)估RC的體質(zhì)成分成分提供了很好的參考。Anton S.Becker等[47]對(duì)脊柱旁肌肉和皮下脂肪等矩形感興趣區(qū)進(jìn)行了紋理分析，結(jié)果顯示不同結(jié)構(gòu)的最佳擬合程度不同，脂肪主要表現(xiàn)為指數(shù)型(17個(gè)特征)，肌肉主要表現(xiàn)為線形(12個(gè)特征)。Aurea B.Martins-Bach等[48]在小鼠模型中結(jié)合T2加權(quán)圖像和紋理分析肌肉變化，為評(píng)估治療和預(yù)后的肌肉變化提供了非侵入性工具，最重要的是可以直接應(yīng)用于人類研究。Sikio等[49]在優(yōu)勢(shì)大腿的兩個(gè)解剖水平上對(duì)5塊大腿肌肉、皮下脂肪和股骨骨髓進(jìn)行了基于共生矩陣定量紋理分析，顯示紋理分析是一種檢測(cè)肌肉、脂肪和骨髓中明顯結(jié)構(gòu)差異的潛在方法。

影像組學(xué)是一種大數(shù)據(jù)分析方法，對(duì)數(shù)據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)化、算法的可重復(fù)性和可靠性提出了很高要求，通過(guò)從不同模態(tài)影像中提取高通量特征并加以數(shù)據(jù)挖掘。影像組學(xué)是大數(shù)據(jù)技術(shù)與醫(yī)學(xué)影像輔助診斷的有機(jī)融合，增加了高通量特征和數(shù)據(jù)挖掘的影像組學(xué)方法將有效提高診斷準(zhǔn)確率[50]。但不同廠商的機(jī)器在圖像獲取、重建算法和參數(shù)設(shè)置方面有很大差異，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)；即使同一臺(tái)設(shè)備，對(duì)比劑劑量、掃描層厚、脈沖序列、成像深度和增益等也會(huì)對(duì)圖像產(chǎn)生影響。此外，多模態(tài)多參數(shù)技術(shù)使得同一種疾病可采用多種影像方式觀察。醫(yī)療機(jī)構(gòu)針對(duì)不同類型疾病的檢查方式并無(wú)指南或共識(shí)。因此，要獲取相同或相似參數(shù)的大影像數(shù)據(jù)庫(kù)十分困難。

如今還有很多技術(shù)可以用來(lái)評(píng)估RC代謝、營(yíng)養(yǎng)情況。體質(zhì)指數(shù)(BMI)、皮膚褶皺和周長(zhǎng)以BIA[51]是相對(duì)簡(jiǎn)單的估計(jì)方法，其他方法還包括水下稱重和空氣置換體積描記法，營(yíng)養(yǎng)狀況通過(guò)測(cè)量無(wú)意識(shí)的體重下降、BMI和握力來(lái)確定。同時(shí)，超聲、肌酸稀釋法、電阻抗肌電圖等新技術(shù)不斷被挖掘。盡管這些方法在RC的篩查和診斷中還沒(méi)有得到廣泛的應(yīng)用，但隨著技術(shù)方法的不斷改善，可能成為評(píng)估RC的有效方法，其成本、可用性和易用性決定著這些技術(shù)是更適合臨床實(shí)踐，還是更適合研究。

總結(jié)和展望

人們對(duì)于類風(fēng)濕惡病質(zhì)的認(rèn)識(shí)尚有不足，研究仍處于起步階段，但其重要性不言而喻，評(píng)估RC患者體質(zhì)成分并減少代謝并發(fā)癥及其影響不容忽視。我們應(yīng)能不斷加深對(duì)RC的認(rèn)識(shí)，改善RC質(zhì)患者的預(yù)后。隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)數(shù)據(jù)的不斷積累和標(biāo)準(zhǔn)化，以及各類圖像分割、特征提取、特征選擇和模式識(shí)別方法的迅速發(fā)展，影像組學(xué)將會(huì)對(duì)RC研究發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響和巨大的變革。