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    雄激素剝奪治療聯(lián)合新型抗雄激素藥物治療轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌療效與安全性的系統(tǒng)評價

    2021-12-02 11:10:00王睿晗周若凡唐曉雨羅嵩陽陳宇帆鮑一歌
    現(xiàn)代泌尿外科雜志 2021年11期
    關(guān)鍵詞:亞組雄激素生存期

    王睿晗,周若凡,唐曉雨,羅嵩陽,陳宇帆,鮑一歌

    (四川大學華西醫(yī)院:1.泌尿外科,泌尿外科研究所;2.臨床醫(yī)學院,四川成都 610041)

    前列腺癌(prostate cancer,PCa)好發(fā)于老年男性,是歐美國家男性中最常見的惡性腫瘤。在我國,前列腺癌發(fā)病率呈逐年上升趨勢,是男性中增速最快的惡性腫瘤[1]?;谇傲邢侔┑陌l(fā)生發(fā)展特點,由于早期缺乏特異性癥狀,大多數(shù)患者就診時已失去行根治性手術(shù)的機會,然而當患者進入疾病終末期,即轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌 (nonmetastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC)階段,治療預后較差[2]。因此,針對處于轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer,mHSPC)階段的患者進行有效治療,延長其進入mCRPC階段的時間有望帶來更長的生存獲益[3]。

    前列腺癌是雄激素依賴性腫瘤,而雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy,ADT)能夠通過手術(shù)切除或藥物調(diào)節(jié)從而減少雄激素的產(chǎn)生與作用發(fā)揮,因此長期ADT療法曾經(jīng)一直作為mHSPC的一線治療[4-5]。自2014年起大量臨床試驗的結(jié)果證實了新型抗雄激素藥物聯(lián)合ADT相比單一的ADT對于mHSPC的潛在價值[6-10]。一項Meta分析顯示相比單用ADT,ADT聯(lián)合醋酸阿比特龍治療mHSPC可以改善總體生存期,但增加了3至4級不良事件的風險[11]。然而,還未有研究整合包含阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺等多種新型抗雄激素藥物的整體效應(yīng),此外聯(lián)合用藥對于疾病負荷/風險高低不同患者的適用范圍也存在一定爭議?;谏鲜鰡栴},我們以Meta分析的方法對比ADT聯(lián)合上述新型抗雄激素藥物與單純ADT的療效與安全性。

    1 資料與方法

    1.1 納入及排除標準納入標準:①確診為mHSPC的患者;②干預措施為試驗組用醋酸阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺聯(lián)合手術(shù)或藥物去勢治療,對照組用單純ADT;③報告了結(jié)局指標,如療效指標:總生存期(overall survival,OS)、無進展生存期(progress-free survival,PFS)或前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)進展。PFS被定義為從隨機化到出現(xiàn)任何放射學疾病進展證據(jù)的時間,包括局部復發(fā)、新的病理淋巴結(jié)或任何原因造成的死亡,以先發(fā)生者為準。安全性指標:不良事件(adverse event,AE)根據(jù)不良事件通用術(shù)語標準進行定義和分類。排除標準:①非英文文獻;②重復報道的文獻;③不能獲取全文或數(shù)據(jù)無法提取的文獻。

    1.2 檢索策略計算機檢索 PubMed、EMbase和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫,搜索醋酸阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺聯(lián)合手術(shù)或藥物去勢治療mHSPC的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。檢索時限為建庫至 2020年 10月。此外,追溯納入文獻的參考文獻,補充獲取相關(guān)文獻。檢索詞如下: “abiraterone acetate”“enzalutamide ”“apalutamide”“metastatic hormone-sensitive prostate cancer”。

    1.3 文獻篩選與數(shù)據(jù)提取文獻篩選時首先閱讀文題和摘要,在排除明顯不相關(guān)的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。數(shù)據(jù)提取內(nèi)容主要包括:①納入研究的基本信息,包括研究題目、國家、第一作者和發(fā)表時間等;②研究對象的基線特征,包括各組的樣本數(shù)、患者年齡等;③干預措施的具體細節(jié)、隨訪時間等;④偏倚風險評價的關(guān)鍵要素;⑤所關(guān)注的結(jié)局指標和結(jié)果的測量數(shù)據(jù)。

    1.4 納入研究的偏倚風險評價按照 Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊針對RCT的偏倚風險評價工具評價納入研究的偏倚風險。

    1.5 統(tǒng)計學分析采用 RevMan 5.4軟件進行統(tǒng)計分析。總生存期和無進展生存期采用作者報告的風險比(hazard ratio,HR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,不良事件相關(guān)計數(shù)資料采用相對危險度(risk ratio,RR)為效應(yīng)分析統(tǒng)計量,各效應(yīng)量均給出其95%CI。對于不同試驗藥物的亞組分析中,根據(jù)納入研究試驗組采用的新型抗雄激素藥物具體類型分為三個亞組,重復療效和安全性評價過程。根據(jù)試驗組治療方法分組(表1)。

    表1 納入研究的試驗組藥物對比及分組依據(jù)

    納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1),同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學異質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;若各研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學異質(zhì)性,則進一步分析異質(zhì)性來源,在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后,采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進行處理,或只行描述性分析。Meta分析的水準設(shè)為α=0.05。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻篩選流程及結(jié)果初篩分別獲得mHSPC相關(guān)文獻143篇,經(jīng)過標題、摘要的初篩和全文的復篩,最終將符合標準的5項關(guān)于mHSPC (圖1) 的研究納入分析。共有5 528例mHSPC患者參與了醋酸阿比特龍/恩扎魯胺/阿帕他胺等3項藥物的RCT。

    2.2 納入研究的基本特征與結(jié)果匯總這里總結(jié)了針對mHSPC納入研究的基本特征(表2)以及最終分析中包括的不同結(jié)局指標(表3)。在納入的研究中,所有患者均經(jīng)病理學檢查證實,PCa轉(zhuǎn)移情況經(jīng)計算機斷層掃描、磁共振成像或放射性核素骨掃描以證實。

    表2 mHSPC納入研究的基本特征

    表3 mHSPC納入研究的結(jié)果匯總

    所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻數(shù)具體如下:PubMed(n=19)、EMbase(n=124)、Cochrane Library(n=79)。

    2.3 納入研究的偏倚風險評價根據(jù)Cochrane風險偏倚評估工具,對納入的5項RCT的選擇偏倚、實施偏倚、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚進行風險評估(表4)。雖然在各項研究中均有出現(xiàn)高風險或者未知風險的情況,但對于整體而言,偏倚風險大多為低風險且總體偏倚在可接受的范圍之內(nèi),可以真實地反應(yīng)結(jié)局指標。因此納入的5項RCT質(zhì)量合格。

    表4 mHSPC納入研究的偏倚風險評價

    2.4 新型抗雄激素藥物治療mHSPC的療效與安全性的Meta分析結(jié)果

    2.4.1OS 實驗組(聯(lián)合醋酸阿比特龍、阿帕他胺、恩扎魯胺等3種新型抗雄激素藥物)總生存期比對照組更長,差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.65,95%CI:0.58~0.72,圖2)。

    圖2 聯(lián)合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC OS比較的Meta分析

    2.4.2PFS 納入的研究中,關(guān)于PFS具體結(jié)局指標不完全相同,包括無影像學進展生存期、無臨床進展生存期、無PSA進展生存期等。如上文所述,本文PFS無進展生存期所指包括臨床、影像、PSA等任何方面的進展,因此,統(tǒng)計時作為PFS合并分析。同時存在多個數(shù)據(jù)時,以無影像學進展生存期或整體PFS為準。實際分析時,各組相應(yīng)指標包括無影像學進展生存期、整體PFS。試驗組PFS比對照組更長,差異有統(tǒng)計學意義(HR=0.40,95%CI:0.34~0.48,圖3)。

    圖3 聯(lián)合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC PFS比較的Meta分析

    2.4.3不良事件 不良事件反映新型抗雄激素藥物聯(lián)合ADT治療的安全性。在mHSPC的治療中,與傳統(tǒng)的單純ADT治療相比,新型抗雄激素藥物聯(lián)合ADT治療有明顯的療效提升,有重要的臨床應(yīng)用價值;但在安全性方面,聯(lián)合療法的不良事件多于單純ADT治療,特別是較高評級的不良事件發(fā)生率有明顯提高,具體機制與應(yīng)對措施尚有待后續(xù)研究闡明。

    2.4.3.1總不良事件發(fā)生情況 試驗組與對照組整體不良事件發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.01,95%CI:0.99~1.02)(圖4)。

    圖4 聯(lián)合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC整體不良事件比較的Meta分析

    2.4.3.2不良事件≥3級發(fā)生情況 納入研究均采用不良事件的通用術(shù)語標準(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)進行評級,雖版本不完全相同(包含3.0版、4.0版本、4.02版、4.03版),但不影響最終結(jié)果。由于ARMSTRONG等[6]的研究未統(tǒng)計不良事件≥3級的情況,不納入本部分分析。試驗組三級及以上的不良事件發(fā)生情況多于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.27,95%CI:1.13~1.44,圖5)。

    圖5 聯(lián)合新型抗雄激素藥物與單純ADT治療mHSPC大于3級不良事件比較的Meta分析

    2.5 亞組分析

    2.5.1按基線差異分組 納入研究患者的基線差異主要來自于人口學特征(如年齡、種族等)、疾病風險差異(涉及Gleason評分、PSA水平內(nèi)臟轉(zhuǎn)移情況)。相比單用ADT,新型抗雄激素藥物聯(lián)合ADT對高低年齡段患者的總生存期均有改善。對于患者疾病進展階段而言,盡管Gleason評分、PSA水平、及疾病負荷(disease volume)的高低不會引起聯(lián)合用藥對總生存期改善的結(jié)果不一致。然而,結(jié)果卻顯示聯(lián)合用藥并不能顯著提高基線時伴有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移患者的OS(表5)。

    表5 基線差異亞組分析結(jié)果比較

    2.5.2按不良事件類型分組 不良事件分析涉及6 425例患者,其中3 204例接受試驗藥物,3 221例接受安慰劑。參考文獻[10]試驗中背痛和體重增長的數(shù)據(jù)因為失訪人數(shù)較多而不納入分析。在整個人群中,激素藥物與潮熱(RR隨機=1.14,95%CI:1.02~1.27)、疲勞(RR固定=1.20,95%CI:1.14~1.27)、高血壓(RR隨機=1.65,95%CI:1.29~2.10)及關(guān)節(jié)痛(RR固定=1.12,95%CI:1.01~1.25)的風險顯著相關(guān)。未發(fā)現(xiàn)激素藥物與背痛(RR隨機=0.95,95%CI:0.80~1.13)、體重增加(RR固定=0.81,95%CI:0.67~0.98)、便秘(RR隨機=1.10,95%CI:0.92~1.32)及治療相關(guān)死亡(RR固定=1.27,95%CI:0.91~1.77)的風險顯著相關(guān)(表6)。由于在潮熱、高血壓、背痛及便秘比較中發(fā)現(xiàn)了較高級別的異質(zhì)性,故考慮隨機效應(yīng)模型。亞組分析中,生存情況與研究相一致,即與傳統(tǒng)的單純ADT治療相比,聯(lián)合阿比特龍、恩扎魯胺或阿帕他胺與ADT治療的患者總生存期和無進展生存期均較長(圖6、7),提示新型抗雄激素藥物有重要的臨床應(yīng)用價值。

    表6 不良事件類別亞組分析結(jié)果*

    圖6 試驗藥物亞組分析 總生存期

    在安全性方面,各亞組中試驗組和對照組的整體不良事件發(fā)生情況均無統(tǒng)計學意義(圖8、9),與上文的研究結(jié)果一致;阿比特龍、恩扎魯胺亞組中≥3級的不良事件試驗組比對照組發(fā)生更多,與上文相一致,阿帕他胺亞組中該差異無統(tǒng)計學意義。因此,新型抗雄激素藥物聯(lián)合ADT治療的安全性與單純ADT治療差異不大,但高級別不良事件發(fā)生情況更多。

    圖7 試驗藥物亞組分析(無進展生存期)

    圖8 試驗藥物亞組分析(整體不良事件)

    圖9 試驗藥物亞組分析(不良事件≥3級)

    2.5.3按試驗組藥物分組 根據(jù)納入研究試驗組采用的新型抗雄激素藥物具體類型分為3個亞組,重復療效和安全性評價過程。整合總體數(shù)據(jù)及亞組數(shù)據(jù)見表7。

    表7 總研究及試驗組藥物類別亞組分析結(jié)果比較

    3 討 論

    本研究結(jié)果提示對于療效而言,聯(lián)合新型抗雄激素藥物相比單純ADT可顯著提升mHSPC的OS和PFS,并且年齡、疾病負荷、Gleason評分、PSA水平等基線特征并不會影響聯(lián)合新型抗雄激素藥物對總生存期的改善。這一結(jié)果支持了CHI[7]與DAVIS[8]的結(jié)論,即不論疾病負荷高低,聯(lián)合新型抗雄激素藥物均能帶來額外的生存獲益,然而FIZAZI[9]只納入了高疾病風險的患者從而只證明了聯(lián)合新型抗雄激素藥物對高風險患者的生存獲益。由于其他幾項試驗均未提供按照風險高低對患者進行分類的相關(guān)數(shù)據(jù)[高疾病風險定義為至少滿足以下3項中的2項:Gleason評分≥8,骨掃描發(fā)現(xiàn)3個或更多病變,可測量的內(nèi)臟轉(zhuǎn)移 (淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移除外) ],因此本研究僅對比了藥物對不同負荷水平患者的療效(高疾病負荷定義為存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移,或至少4個骨病變且至少其中1個病變位于椎體和骨盆之外)。但從某種程度上說,高疾病負荷患者的嚴重程度并不亞于高風險患者,因此如果藥物對高負荷和低負荷患者的療效相似,則在高風險和低風險患者中很可能得到類似的結(jié)果。然而值得注意的是,當單獨分析內(nèi)臟轉(zhuǎn)移對聯(lián)合新型抗雄激素藥物療效的影響時,發(fā)現(xiàn)相比沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者,聯(lián)合用藥不能顯著改善存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移(如肝、肺等轉(zhuǎn)移)患者的總生存期,這一結(jié)果可能是由于基線時發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的樣本量較少造成的(5 528例患者中只有485例基線時發(fā)生了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移),也可能由于發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的患者自身預后差,即使加用新型抗雄激素藥物也不能改善生存期。

    對于安全性而言,聯(lián)合新型抗雄激素藥物提升了三級以上不良事件的發(fā)生風險,這與先前的Meta分析結(jié)果一致,并且進一步的不良事件類別亞組分析提示了聯(lián)合用藥會導致潮熱、疲勞、高血壓及關(guān)節(jié)痛的風險增加,而對于背痛、體重增加、便秘及治療相關(guān)死亡的比較則沒有統(tǒng)計學意義。

    關(guān)于試驗藥物的亞組分析結(jié)果與先前的Meta分析結(jié)果基本一致,證實了阿比特龍(ABI)+潑尼松(PRE)+ADT相較于單純ADT治療,具有提高療效的臨床應(yīng)用價值,且總不良事件發(fā)生情況差異無統(tǒng)計學意義[11]。聯(lián)合治療中ABI+PRE+ADT方案的高級別不良事件發(fā)生情況較單純ADT治療更多,提示潛在的安全性風險,但是,由于缺失ABI+PRE+ADT方案的相應(yīng)數(shù)據(jù),造成該安全性差異的原因和機制值得在后續(xù)研究中進行分析。

    本研究尚且存在以下局限性。首先,由于針對新型抗雄激素藥物治療mHSPC的大型RCT數(shù)量十分有限,使得分析可用的數(shù)據(jù)來源相對較少。同時,各項研究使用的新型抗雄激素藥物不同、患者基線時的疾病風險情況有差異(如FIZAZI[9]只納入高?;颊?,而其他研究涵蓋了高危與低?;颊?,導致各研究之間存在一定的異質(zhì)性,但通過對以上方面的差異進行亞組分析,在一定程度上明確了上述差異對結(jié)果的影響。此外,諸如存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移等亞組的患者樣本量較少,這可能導致了對這些亞組進行療效評估時無法達成統(tǒng)計學差異。

    綜上所述,對于高疾病負荷和低疾病負荷的mHSPC患者,我們均認為ADT聯(lián)合新型抗雄激素藥物可能具有更好的療效,但諸如高血壓、關(guān)節(jié)痛等不良事件的發(fā)生風險在一定程度上也隨之上升。因此在接受新型抗雄激素藥物治療的同時,應(yīng)叮囑患者定期進行不良反應(yīng)的監(jiān)測,盡可能避免嚴重不良事件的發(fā)生。此外也要加強對患者的教育以提升依從性。

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