女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌的研究進(jìn)展

李廣寧綜述，曹文楓 審校

（1.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市“腫瘤防治”重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津300060；2.天津市北辰區(qū)中醫(yī)醫(yī)院病理科，天津300400）

惡性腫瘤最初起源的部位稱(chēng)為原發(fā)癌。原發(fā)癌是相對(duì)于轉(zhuǎn)移癌而言的，雙原發(fā)癌指的是兩個(gè)部位出現(xiàn)了原發(fā)癌。在女性生殖系統(tǒng)中，雙原發(fā)癌的發(fā)生概率在1%～2%，有些甚至是組織學(xué)類(lèi)型完全不同的兩種相對(duì)獨(dú)立腫瘤，這種現(xiàn)象是女性生殖系統(tǒng)獨(dú)有的。雖然目前二代基因測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用為闡明女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌之間的關(guān)系提供了條件，但是其具體的發(fā)病機(jī)制還不清楚。本文就女性生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的雙原發(fā)癌作一綜述。

1 子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌

在女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌中，子宮內(nèi)膜和卵巢是原發(fā)癌共存的常見(jiàn)部位[1]。子宮內(nèi)膜和卵巢雙原發(fā)癌占所有女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌的50%～70%。據(jù)報(bào)道，女性發(fā)病年齡普遍在41～52歲，年齡<50歲的子宮內(nèi)膜癌患者同時(shí)發(fā)生的子宮內(nèi)膜和卵巢雙原發(fā)癌的比率較高[2]。該雙原發(fā)癌臨床上常被診斷為Ⅲ期子宮內(nèi)膜癌合并卵巢癌，或Ⅱ期卵巢癌合并子宮內(nèi)膜癌[3]。臨床上，病例多表現(xiàn)為盆腔腫塊、盆腔疼痛或其他方式。子宮內(nèi)膜腫瘤具有以下特征:缺失或僅有淺表肌浸潤(rùn)或擴(kuò)散更廣泛，無(wú)血管浸潤(rùn)，存在非典型增生;卵巢腫瘤的特征：?jiǎn)蝹?cè)性，無(wú)血管侵犯，無(wú)其他腫瘤擴(kuò)散，有子宮內(nèi)膜異位癥。大多數(shù)大型系列病例報(bào)告的子宮內(nèi)膜腫瘤和卵巢腫瘤都屬于子宮內(nèi)膜樣病變，占50%～70%。其余在這兩個(gè)部位顯示混合組織學(xué)或不同的組織學(xué)[3]。

目前關(guān)于子宮內(nèi)膜及卵巢雙原發(fā)癌的病因尚不明了。主流的觀點(diǎn)包括：（1）延伸的苗勒氏管系統(tǒng)學(xué)說(shuō)[4]：患者因輸卵管、卵巢上皮、宮頸和子宮內(nèi)膜均起源于苗勒氏管系統(tǒng)，對(duì)致癌刺激具有相似的應(yīng)答，導(dǎo)致多種原發(fā)性惡性腫瘤的同時(shí)發(fā)生。（2）癌基因突變學(xué)說(shuō)，該學(xué)說(shuō)認(rèn)為卵巢和子宮內(nèi)膜對(duì)癌基因的易感區(qū)域相同。（3）性激素學(xué)說(shuō)，兩器官均存在雌孕激素受體，在相同的刺激因素作用下，兩者可能同時(shí)發(fā)生惡變[5]。

在過(guò)去的40年中，臨床上已經(jīng)針對(duì)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的雙原發(fā)癌進(jìn)行了各種回顧性研究。Selvaggi等[6]提出了診斷子宮內(nèi)膜和卵巢雙原發(fā)性癌的特點(diǎn)：（1）兩癌病灶無(wú)直接聯(lián)系。（2）通常無(wú)子宮肌層浸潤(rùn)或僅有淺表的肌層浸潤(rùn)。（3）無(wú)淋巴脈管間隙浸潤(rùn)。（4）腫瘤主要存在于卵巢和子宮內(nèi)膜。（5）兩個(gè)腫瘤常局限于原發(fā)灶。（6）常伴有子宮內(nèi)膜不典型增生。（7）卵巢內(nèi)有時(shí)伴有子宮內(nèi)膜異位癥。（8）兩個(gè)癌灶的組織學(xué)類(lèi)型可以相同，也可以不同。目前針對(duì)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌雙發(fā)癌首選還是手術(shù)治療，臨床包括全子宮切除附帶雙側(cè)輸卵管、卵巢切除以及減瘤術(shù)。Solmaz等[7]研究指出，手術(shù)是否達(dá)到滿意的腫瘤細(xì)胞減滅是此雙發(fā)癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，故應(yīng)在首次手術(shù)時(shí)盡量達(dá)到滿意減滅。Bese等[8]研究指出，是否行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)也影響患者的預(yù)后。

2 宮頸癌與卵巢癌

宮頸癌和卵巢癌起因主要是人乳頭瘤病毒（HPV）誘導(dǎo)的宮頸癌和黏液性卵巢腺癌[9]?，F(xiàn)在已經(jīng)基本明確這類(lèi)病例最初的癌變主要由發(fā)生于宮頸的腺癌引發(fā)[10]。α-甲胎蛋白和β-人絨毛膜促性腺激素檢測(cè)目前已經(jīng)在臨床上用于絕經(jīng)后婦女卵巢癌術(shù)前診斷。在Ronnett等[11]進(jìn)行的最新研究中，20例婦科惡性腫瘤患者中有1例被診斷為同步卵巢癌和宮頸癌。在這種情況下，最重要的問(wèn)題是兩個(gè)病變是否真正同步。診斷為宮頸腺癌的病例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與基質(zhì)浸潤(rùn)和淋巴管浸潤(rùn)相關(guān)，而不是與腫瘤的大小相關(guān)。此類(lèi)腫瘤早期由于生物學(xué)行為更具侵略性，不應(yīng)考慮保留生育能力的手術(shù)。

在宮頸癌和卵巢癌雙原發(fā)癌患者中，宮頸管的腫瘤表現(xiàn)為上皮內(nèi)存在微小的侵襲病灶；卵巢腫瘤存在原發(fā)性交界性黏液腫瘤的特征。根據(jù)一項(xiàng)針對(duì)194例宮頸癌和卵巢癌雙發(fā)癌患者的回顧，65例患者的腫瘤組織表現(xiàn)為大面積且單側(cè)沒(méi)有明顯的間質(zhì)侵犯[12]。目前關(guān)于宮頸癌和卵巢癌雙原發(fā)癌發(fā)生的主流假設(shè)主要?dú)w咎于卵巢的腫瘤性。據(jù)推測(cè)，卵巢的腫瘤性改變是由于生殖年齡的婦女排卵損傷造成人乳頭狀瘤病毒感染或轉(zhuǎn)化細(xì)胞的轉(zhuǎn)移以及卵巢表面的破壞。今后，更詳細(xì)的克隆分析將有可能闡明這些腫瘤之間的確切關(guān)系。

宮頸腺癌的治療類(lèi)似于鱗狀細(xì)胞癌。靶向治療如單克隆抗體、酪氨酸激酶抑制劑血管生成激酶、免疫檢查點(diǎn)程序性細(xì)胞死亡和T淋巴細(xì)胞相關(guān)分子抑制劑的聯(lián)合治療可能顯著改善這些患者的預(yù)后，特別是用于晚期或復(fù)發(fā)性疾病[12]。分子檢測(cè)可以提供有價(jià)值的輔助信息，但必須結(jié)合臨床病理學(xué)而不是孤立地進(jìn)行。基因表達(dá)譜可能為未來(lái)同步腫瘤的準(zhǔn)確分期提供特定的診斷信息。

3 輸卵管癌和卵巢癌

輸卵管癌和卵巢癌的雙原發(fā)癌在近幾年的臨床中也屢有報(bào)道。該雙原發(fā)癌的類(lèi)型常見(jiàn)于輸卵管癌和卵巢癌中的高級(jí)漿液性癌（high-grade serous carcinoma，HGSC）[13]。根據(jù)患者的病理標(biāo)本結(jié)合流行病學(xué)以及分子學(xué)證據(jù)，研究者認(rèn)為該雙原發(fā)癌更多的源于輸卵管。該結(jié)論主要依據(jù)是HGSC起源于輸卵管分泌細(xì)胞，而形成上皮內(nèi)癌[14]。輸卵管癌和卵巢癌雙原發(fā)癌常常伴隨有早期的TP53突變[15]。完全一致的TP53位點(diǎn)突變同時(shí)出現(xiàn)在輸卵管和卵巢，說(shuō)明該類(lèi)型腫瘤具有克隆性[16]。通過(guò)全面的分子分析技術(shù)以及小鼠研究，研究者發(fā)現(xiàn)了漿液癌變的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，提出了新的分子靶標(biāo)[17]。目前臨床上尚無(wú)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

輸卵管癌和卵巢癌雙原發(fā)癌的治療主要采取雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（bilateral salpingo-oophorectomy，RRSO）[18-19]。但是，目前臨床治療中尚不清楚后續(xù)手術(shù)或化學(xué)療法在預(yù)防漿液性癌中的作用。基于RRSO而導(dǎo)致的手術(shù)絕經(jīng)給患者術(shù)后生活帶來(lái)了諸多不便，臨床研究者正在評(píng)估利用激素替代手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)和益處，特別是對(duì)于沒(méi)有乳腺癌史的女性[20]。另外，臨床上已經(jīng)提出了另一種外科手術(shù)選擇，即輸卵管切除術(shù)和延遲輸卵管切除術(shù)，以防止手術(shù)絕經(jīng)。

4 子宮內(nèi)膜癌和輸卵管癌

子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌在普通人群中相對(duì)較少見(jiàn)，初期臨床報(bào)道病例并不多。Terzckis最早報(bào)道1例54歲孕婦，接受了雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)和全網(wǎng)膜切除術(shù)的全腹子宮切除術(shù)。組織病理學(xué)顯示子宮內(nèi)膜和右輸卵管同時(shí)發(fā)生原發(fā)癌?；颊呓邮芰诵g(shù)后化療和放療。子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌患者中位總生存期較好，或許與早期檢測(cè)診斷相關(guān)[21]。后期一個(gè)研究報(bào)告了13例子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌患者病例情況[22]。這項(xiàng)研究排除了腔內(nèi)腫瘤擴(kuò)展和明顯轉(zhuǎn)移，支持獨(dú)立原發(fā)的觀點(diǎn)。所有患者的中位年齡為54歲（34～77歲），所有患者均為高體重指數(shù)（BMI），絕大多數(shù)為圍絕經(jīng)期異常出血。子宮內(nèi)膜癌均為1級(jí)或2級(jí)，其中1例表現(xiàn)為輕微的漿液性成分，而輸卵管癌為1級(jí)至3級(jí)。與其他女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌相比，該雙原發(fā)癌患者生存率較低。這些病例的臨床病理特征與獨(dú)立的原發(fā)性輸卵管癌相似，也與同時(shí)發(fā)生的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌雙原發(fā)癌患者相似。目前臨床醫(yī)生認(rèn)為，子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌通常具有高級(jí)別漿液性癌的特征性表現(xiàn)。最近在一項(xiàng)關(guān)于161例患者子宮內(nèi)膜的漿液性癌的研究中，研究者詳細(xì)描述了輸卵管的病理特征[23]。其中30例（19%）患者中可見(jiàn)輸卵管黏膜受累?；趦煞N腫瘤具有相同的P53免疫特征，可以得出結(jié)論，這兩種腫瘤為克隆性。由于經(jīng)常是雙側(cè)輸卵管受累，常常不累及傘部，且WT1的免疫標(biāo)記常常缺乏或微弱表達(dá)。

針對(duì)子宮內(nèi)膜和輸卵管的雙原發(fā)癌的治療，目前臨床仍然推薦以雙側(cè)輸卵管、卵巢切除術(shù)作為主要的治療方式[24-25]。除了手術(shù)切除以外，臨床上已經(jīng)開(kāi)展了多項(xiàng)輔助治療，其中包括：輔助化療治療、陰道近距離治療、化療和放療單獨(dú)和聯(lián)合、激素治療以及新的靶向治療。但是由于病例較少，有效的預(yù)后評(píng)價(jià)尚未完全展開(kāi)。

隨著女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌臨床病例的逐步增加，人們對(duì)于其認(rèn)識(shí)也更加深入。醫(yī)學(xué)的不斷進(jìn)步已經(jīng)將雙原發(fā)癌的診斷和治療從最初的“千篇一律”向個(gè)性化問(wèn)診模式進(jìn)行轉(zhuǎn)變。更有效的分子成像和基因組表達(dá)譜技術(shù)，與先進(jìn)的外科技術(shù)和放射療法相結(jié)合，將可以最大程度地提高女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌預(yù)后，減少?gòu)?fù)發(fā)率。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)，女性生殖系統(tǒng)雙原發(fā)癌治療將會(huì)得到更大的突破。