伴GATA1 變異的非唐氏綜合征急性巨核細(xì)胞白血病 2 例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張 楓 陸愛東 左英熹 張樂萍

北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科（北京 100044）

急性巨核細(xì)胞白血?。╝cute megakaryoblastic leukaemia，AMKL）首先由von Boros在1931年提出[1]，在兒童髓系白血病中約占10%～13%[2]，是髓系白血病的一種特殊類型，是巨核細(xì)胞被阻滯在某一個分化階段并特殊增殖所致。根據(jù)其發(fā)病類型和預(yù)后，兒童巨核細(xì)胞白血病主要分為兩類：唐氏綜合征（Down Syndrome，DS）患兒合并AMKL 以及非唐氏綜合征（non-DS）兒童發(fā)生AMKL[3]。文獻(xiàn)報道，DS 患兒罹患AMKL 的概率為non-DS 兒童的500 倍，且預(yù)后遠(yuǎn)好于non-DS兒童[4]。原因是DS患兒容易出現(xiàn)GATA1基因變異，此變異能加快腫瘤發(fā)生；但GATA1變異可致化療敏感，使這部分患兒的遠(yuǎn)期生存率＞80%。然而也有文獻(xiàn)報道，少部分non-DS 兒童罹患AMKL 也可有GATA1變異，預(yù)后也較好。本文回顧分析北京大學(xué)人民醫(yī)院兒科收治的2例non-DS伴GATA1變異的AMKL患兒的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 臨床資料

例1，2 歲女性，以“面色蒼白，間斷發(fā)熱5 個月”為主訴收入院。5 個月前患兒因發(fā)現(xiàn)面色蒼白、發(fā)熱就診外院；血常規(guī)示白細(xì)胞3.74×109/L，血紅蛋白 49 g/L，血小板35×109/L；骨髓涂片提示12%異常細(xì)胞，診斷骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）。5 個月內(nèi)間斷予紅細(xì)胞、血小板輸注及抗感染等支持治療，仍有間斷發(fā)熱。此次就診體格檢查：貧血貌，無特殊面容，肝脾腫大，肝右肋下 5 cm，質(zhì)韌，脾左肋下11 cm，質(zhì)硬。復(fù)查血常規(guī)示白細(xì)胞20×109/L，血紅蛋白75 g/L，血小板14×109/L；骨髓涂片提示原始細(xì)胞39%，過氧化物酶染色陰性，糖原染色陰性，非特異性酯酶染色陰性。免疫分型：表達(dá)CD 45 st、CD 7、CD 34、CD 117、CD 38、CD 33、CD 13、CD 36、CD 11 b，部分表達(dá)CD 61 和CD 42 b，不表達(dá)HLA-DR、CD 123、CD 10、CD 19、CD 11 c、CD 64、CD 15、CD 56、CXCR 4、CD 14、CD 300 e、CD 4、CD 2、cMPO、cCD 3，為異常髓系幼稚細(xì)胞，符合AMKL 診斷?；驒z測結(jié)果示W(wǎng)T 1基因=16%，GATA 1基因雜合變異c.52 dupT（編碼區(qū)第52 號插入胸腺嘧啶），經(jīng)家系驗證，其父母該位點無變異，變異來源為自發(fā)變異，為致病性變異。染色體為50，XX，+8，+10，+21，+21[7]/46，XX[13]?；純簽榈?胎第1產(chǎn)，既往體健，出生史、生長發(fā)育史及家族史均無特殊。結(jié)合患兒臨床表現(xiàn)、骨髓形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞及分子遺傳學(xué)，明確診斷為AMKL。予DAH 方案誘導(dǎo)化療：地西他濱20 mg/(m2·d)×10天，阿糖胞苷 20 mg/(m2·d)×14天，高三尖杉酯堿1mg/(m2·d)×14天?；熃Y(jié)束后復(fù)查骨髓涂片提示緩解，免疫殘留未檢測到異常細(xì)胞。白血病基因WT1陰性。骨髓緩解后復(fù)查外周血染色體為46，XX。后續(xù)應(yīng)用減量的急性髓系白血?。╝cute myelocytic leukemia，AML）鞏固化療方案，分別為：DAH，大劑量阿糖胞苷，HA（高三尖杉酯堿+阿糖胞苷），DIE（地西他濱+去甲氧柔紅霉素+依托泊苷）。共鞏固化療1年，期間在每個療程開始前連續(xù)監(jiān)測骨穿，骨髓涂片、免疫殘留和WT1基因均為陰性?，F(xiàn)予砷劑及維甲酸維持治療，隨訪30個月，骨髓處于持續(xù)緩解狀態(tài)。

例2，1 歲11 個月男性，以“診斷MDS 6 月余，轉(zhuǎn)為急性白血病3 天”為主訴收入院。6 個月前患兒因發(fā)熱查血常規(guī)，結(jié)果提示白細(xì)胞3.98×109/L，中性0.73×109/L，血紅蛋白90 g/L，血小板14×109/L。骨髓涂片提示6.5%原始細(xì)胞，診斷為MDS，染色體核型為47，XY，+21[10]/46，XY[10]。此次就診體格檢查：輕度貧血貌，無特殊面容，無低耳位、通貫掌，肝脾均無腫大。復(fù)查骨髓涂片提示原始細(xì)胞占23%，免疫分型提示異常髓系表型，表達(dá)CD7、CD34、CD 117、CD 38、CD 33、HLA-DR、CD 4、CD 36，不表達(dá)CD 10、CD 19、CD 11 C、CD 13、CD 11 b、CD 64、CD 56、CD 123、CXCR 4、CD 14、CD 300 e、CD 2、cCD3、MPO、CD41a、CD61、CD42b，為異常髓系幼稚細(xì)胞，可疑巨核細(xì)胞來源?；驒z測結(jié)果示W(wǎng)T1基因=6.5%，GATA1基因插入變異c.168-186dupAGC TGCGGCACTGCCTACcp.Tyr 63 SerfsTer 11，雜合變異，為體細(xì)胞來源。患兒系第2 胎第1 產(chǎn)，出生史、既往史及家族史均無特殊。根據(jù)其臨床表現(xiàn)、骨髓形態(tài)、免疫分型及基因檢查，明確診斷為AMKL。予DAH 方案誘導(dǎo)化療，復(fù)查骨髓涂片提示緩解，免疫殘留及WT 1基因均轉(zhuǎn)陰。鞏固化療期間再次檢測外周血，染色體為46，XY。后續(xù)繼續(xù)鞏固化療，方案同例1，現(xiàn)已進(jìn)入維持化療期，隨訪30 個月，骨髓持續(xù) 緩解。

2 討論

AMKL由Bors和Korenyi于1931年首次描述[4]。1985 年，英法美協(xié)作組（French-American-British，F(xiàn)AB）將其正式歸為AML（M 7）類型[5]。非唐氏兒發(fā)生AMKL 的預(yù)后（2 年無事件生存率為14%）明顯差于唐氏兒合并AMKL 者（2 年無事件生存率為83%）[6]。AMKL 中唐氏兒約占30%～50%，因而推測染色體異常（+21）可能與AMKL 相關(guān)[7]。大多數(shù)唐氏患兒在嬰兒期發(fā)生短暫骨髓增殖失調(diào)（transient myeloproliferative disorder，TMD），大部分可自行緩解，約20%可發(fā)展為AMKL[8]。唐氏兒的TMD與AMKL 生物學(xué)相似且發(fā)病密切相關(guān)，因此2008年WHO 將其統(tǒng)稱為唐氏相關(guān)髓系增殖（DS-related myeloid proliferation，DS-MP）[9]。DS-MP發(fā)病機(jī)制可概括為三次打擊學(xué)說：①正常胚胎在相關(guān)刺激下獲得額外的21號染色體即21三體；②21三體的胎兒發(fā)生GATA1基因變異；③在21三體與GATA1基因變異背景下，額外未知的先天或后天基因事件導(dǎo)致白血病 發(fā)生[10]。

GATA1基因位于 Xp11.23，編碼鋅指轉(zhuǎn)錄因子，此因子已被證明對正常的紅細(xì)胞和巨核細(xì)胞發(fā)育至關(guān)重要。GATA1基因2 號外顯子的變異（編碼ATG），包含缺失或插入，被認(rèn)為能夠提供分化阻滯，并和增多的21 號染色體基因協(xié)作，導(dǎo)致AMKL 發(fā)生[11]。唐氏兒合并AMKL 的無病生存率為80%～100%，而非唐氏兒合并AMKL 不到35%[12]。也有文獻(xiàn)報道非唐氏兒也會發(fā)生TMD 和AMKL，并在白血病細(xì)胞中檢測到GATA 1基因變異和21 三體[3,13-18]。本組2 例患兒起病前均有TMD 表現(xiàn)，包括骨髓原始細(xì)胞增多（＞10%）。病初骨髓染色體核型分析有+21，緩解期復(fù)查外周血提示染色體為正常核型，考慮起病時染色體+21為獲得性。文獻(xiàn)報道唐氏兒合并AMKL者高表達(dá)CD 7、CD 11 b、CD 36，且CD 36 高表達(dá)者較CD 36低表達(dá)者對阿糖胞苷化療更敏感[19]。本組2 例患兒免疫分型類似唐氏兒繼發(fā)的AMKL，均表達(dá)CD 7、CD 11 b、CD 36，同文獻(xiàn)報道的非唐氏兒合并GATA 1者表達(dá)相似[13]。GATA 1變異可在大多數(shù)唐氏兒合并TMD及AMKL中檢出[20]，提示GATA1變異并不是引發(fā)AMKL的直接原因，通常合并其他基因異常，常見的伴隨基因包含EZH 2、APC、FLT 3、JAK 1、PARK 2-PACRG、EXT 1、DLEC 1、SMC 322。本組2 例患兒均表達(dá)WT 1基因，提示W(wǎng)T 1為AMKL 起病的第三重打擊。GATA 1基因可導(dǎo)致化療藥耐藥[21]，而變異后的GATA1基因低表達(dá)，增加了患兒對阿糖胞苷、柔紅霉素和依托泊苷的敏感性，并抑制BCL-2蛋白的表達(dá)[22]，從而導(dǎo)致化療敏感。

有研究者總結(jié)16 例GATA 1陽性非唐氏兒合并TMD 或AMKL，其中6 例TMD 者未予白血病治療，處于持續(xù)緩解狀態(tài)；10 例AMKL 中3 例予減量化療，3例予強(qiáng)化療，2例予造血干細(xì)胞移植，均處于完全緩解狀態(tài)[18]。提示非唐氏兒合并GATA 1變異者類似唐氏兒繼發(fā)的AMKL，其預(yù)后也較好，減量的AML 方案即可達(dá)到緩解狀態(tài)。非唐氏兒合并的AMKL 中有11%合并GATA 1變異，其中約66%為嵌合體，33%為獲得性+21[13]。有研究報道，嵌合體唐氏兒繼發(fā)AML，應(yīng)用減量化療，5 年存活率為（91±3）%[23]。本組2 例患兒無精神行為異常，緩解時復(fù)查外周血提示正常核型，考慮+21 為獲得性，應(yīng)用減量的AML方案[23]，2例患兒均為持續(xù)緩解狀態(tài)，提示治療 有效。

對于非唐氏兒合并的AMKL，GATA1基因檢測應(yīng)在所有AMKL 中展開。GATA 1變異陽性者僅應(yīng)用化療也能獲得較好預(yù)后，在鞏固化療中采用減量的化療方案以避免骨髓抑制期嚴(yán)重感染，并降低治療相關(guān)并 發(fā)癥。