頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤的遺傳學(xué)研究進(jìn)展

王 璞，夏 寅

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，北京 100070

副神經(jīng)節(jié)瘤是一種起源于外胚層神經(jīng)嵴細(xì)胞的神經(jīng)源性腫瘤，可發(fā)生于沿顱底至盆腔和骶椎的自主神經(jīng)的任何部位，位于頭頸部的副神經(jīng)節(jié)瘤稱為頭頸部副神經(jīng)節(jié)瘤(head and neck paraganglioma,HNPGL)。

HNPGL雖多無內(nèi)分泌活性，但其血供豐富，且有多發(fā)性腫瘤傾向，手術(shù)具有一定難度[1]；另有研究報道，可產(chǎn)生兒茶酚胺的HNPGL不足1%[2]，應(yīng)引起臨床重視。HNPGL根據(jù)發(fā)病位置可進(jìn)一步細(xì)分為頸動脈體瘤、頸靜脈球瘤、鼓室體瘤和迷走神經(jīng)副神經(jīng)節(jié)瘤等[3-4]。HNPGL可發(fā)生于任何年齡段，30～40歲較常見，以女性患者居多，男女比例為1∶(3～4)。其發(fā)病率為1/10萬～1/3萬[5]，約占頭頸部腫瘤的3%[6]，生長緩慢，多為良性，惡性率約為2%～9%，其中10%～15%可轉(zhuǎn)移至肺、骨、肝和淋巴結(jié)等部位[5,7]。

副神經(jīng)節(jié)瘤家系和散發(fā)病例均有報道，家系病例約占30%[8-9]，提示遺傳因素在副神經(jīng)節(jié)瘤的發(fā)病中起一定作用。到目前為止，發(fā)現(xiàn)與HNPGL相關(guān)的基因共有10個(SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、VHL、HIF2A、RET、NF1和TMEM127)，且不同基因的臨床表型并不完全相同[3,10-12]，比如遺傳方式、外顯率、發(fā)病年齡、腫瘤多發(fā)性及惡性率均不相同。了解副神經(jīng)節(jié)瘤的分子機制及不同基因型-表型的相關(guān)性，有助于臨床醫(yī)生對HNPGL患者及家屬進(jìn)行遺傳咨詢、指導(dǎo)術(shù)前評估并制訂治療策略[13-14]。

1 分子機制

腫瘤基因組圖譜將副神經(jīng)節(jié)瘤按致病基因類型分為3類，即假性缺氧簇、Wnt信號簇和激酶信號簇[7,15]。

假性缺氧簇可分為兩個亞組，第一亞組是與三羧酸 (tricarboxylic acid，TCA)循環(huán)相關(guān)的因子，約占嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma and paraganglioma,PPGL)的10%～15%，包括編碼琥珀酸脫氫酶4個亞基的基因SDHA、SDHB、SDHC、SDHD和一個穩(wěn)定此4個亞基的基因SDHAF2，以及FH(TCA循環(huán)中的第二種酶)的胚系突變；第二亞組是與VHL/EPAS1相關(guān)的基因，占PPGL的15%～20%。假性缺氧組的特征是HIF的激活(對細(xì)胞缺氧的生理反應(yīng))，由VHL、SDHx、EGLN1和HIF2A基因突變引起，其結(jié)果是盡管患者體內(nèi)氧氣水平正常，細(xì)胞仍處于缺氧狀態(tài)。這一通路的激活將導(dǎo)致HIF靶基因的表觀遺傳學(xué)改變，包括細(xì)胞增殖、血管生成、遷移、凋亡和侵襲，最終導(dǎo)致PPGL的發(fā)生[15-16]。

Wnt信號簇主要由CSDE1基因的體細(xì)胞突變或影響MAML3基因的體細(xì)胞基因融合觸發(fā)，這導(dǎo)致了Wnt和Hedgehog信號通路的激活。散發(fā)性PPGL (約占PPGL的5%～10%)多為這一組的基因異常。許多發(fā)育過程如增殖、細(xì)胞極性、黏附或分化，均受Wnt信號通路的調(diào)控。因此，此類腫瘤更具侵襲性，復(fù)發(fā)率高，且易轉(zhuǎn)移[7,17-18]。

激酶信號簇是包括RET、NF1、MAX、HRAS和TMEM127基因的胚系或體細(xì)胞突變，約占PPGL的50%～60%。RET原癌基因激活或NF1抑癌基因失活可激活RAS/MAPK和PI3/AKT信號通路，導(dǎo)致腫瘤形成，而TMEM127基因突變激活了mTOR通路。另一種機制是MAX抑癌基因失活，從而使輔因子MYC(原癌基因)表達(dá)升高，最終導(dǎo)致PPGL的形成[16-18]。

2 基因型-表型相關(guān)性

目前，副神經(jīng)節(jié)瘤的遺傳因素共報道了17個易感基因，包括SDHA、SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2、VHL、HIF2A、RET、NF1、TMEM127、MAX、FH、KIF1B、EGLN1/PHD2、IDH1、HRAS和ATRX，其中前10個基因與HNPGL相關(guān)[15,19]。在10個HNPGL相關(guān)基因中，最常見的是SDHD和SDHB，其次是SDHC、SDHAF2和VHL，相對少見的是SDHA(報道2例)、RET(報道3例)，比較罕見的是HIF2A、NF1和TMEM127，目前均僅報道1例。以下重點介紹10個基因的特點及其基因-表型相關(guān)性。

2.1 SDHD 突變傾向于形成多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤

SDHD突變導(dǎo)致副神經(jīng)節(jié)瘤1型綜合征(paragangliomas syndrome 1,PGL1)的研究，可追溯至2000年，突變位于11q23.18[20]。Pasini等[21]2009年的薈萃分析顯示，395例SDHD基因突變副神經(jīng)節(jié)瘤患者中，多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤較常見，成為該基因突變的一個典型特征，約占60%～79%；SDHD突變發(fā)生HNPGL的概率為91%～98%，發(fā)生交感性副神經(jīng)節(jié)瘤的風(fēng)險為16%～60%。SDHD突變在HNPGL較常見，大部分無內(nèi)分泌活性，但仍有約20%會分泌多巴胺或其代謝產(chǎn)物[22]，應(yīng)引起重視。

SDHD突變的遺傳方式為常染色體顯性遺傳，但帶有明顯的母親印記，即從母親遺傳的突變不會發(fā)病，而從父親遺傳的突變很可能會發(fā)??；由于母親有50%的概率遺傳給下一代，因此會出現(xiàn)隔代遺傳現(xiàn)象。母親印記也在副神經(jīng)節(jié)瘤2型(SDHAF2，11q13)中發(fā)生過，但未見于3型和4型，這可能與11號染色體有關(guān)[3,23]。

SDHD突變患者平均發(fā)病年齡為36歲。隨著年齡的增長，SDHD突變發(fā)病率也在增長。2004年對SDHD突變的患者進(jìn)行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，31歲外顯率為50%，50歲外顯率升至86%[24]。2009年Hensen等[25]報道，SDHD突變在40歲時的外顯率為54%，60歲時外顯率為68%，70歲時外顯率為87%。2012年，一項Meta分析發(fā)現(xiàn)，SDHD突變患者的惡性率為8%[26]。

2.2 SDHB 突變有交感性副神經(jīng)節(jié)瘤及惡變傾向

SDHB突變與PGL4發(fā)病相關(guān)，位于1p36.13，為常染色體顯性遺傳[27]。SDHB突變多表現(xiàn)為交感性副神經(jīng)節(jié)瘤(52%～84%)，發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤的概率為18%～28%[28]，發(fā)生HNPGL的概率為27%～31%[29]。SDHB突變發(fā)生多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤的可能性不高，僅約為8%[29-30]。平均發(fā)病年齡39歲，外顯率也與年齡相關(guān)，30歲時外顯率為29%～30%，40歲時外顯率為45%[22]。SDHB突變的患者表現(xiàn)為惡性嗜鉻細(xì)胞瘤和惡性HNPGL的發(fā)生率為20.6%～41%[22-24,31]。2012年，van Hulsteijn等[26]通過系統(tǒng)性綜述和Meta分析發(fā)現(xiàn)，SDHB突變的惡性率為17%。在多因素分析中發(fā)現(xiàn)SDHB是致死的唯一危險因素，有SDHB突變的患者5年生存率為36%，而無SDHB突變的5年生存率為67%[31]。

2.3 SDHC突變幾乎100%表現(xiàn)為HNPGL

SDHC突變可導(dǎo)致PGL3，位于1q21，為常染色體顯性遺傳[28,32]。SDHC突變幾乎100%表現(xiàn)為HNPGL，但有多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤傾向，約占19%～31%[29,33-35]。SDHC突變發(fā)生率低，據(jù)兩項大樣本研究(n=598和n=445)報道，SDHC突變在HNPGL患者中的檢測率分別為3.6%和4.3%[29,33]，患者很少發(fā)生嗜鉻細(xì)胞瘤或惡性腫瘤。SHDC突變患者中有家族史者約為12%～25%，說明外顯率很低[33]；平均發(fā)病年齡為38～46歲。

2.4 SDHAF2 突變傾向于形成多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤

SDHAF2突變與PGL2相關(guān)，研究最早發(fā)表于2009年[36]，其為常染色體顯性遺傳，有明顯的母親印記，突變位于11q13.1[30]。目前該基因突變僅見于HNPGL[37]。對含SDHAF2突變的荷蘭大家系的30年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，該家系3代72個家庭成員中，57例患者含SDHAF2基因突變，且發(fā)病年齡較早(平均發(fā)病年齡33歲)，50歲時100%發(fā)病，均為HNPGL，其中91%有多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)惡變病例[37-38]。

2.5 VHL 基因新發(fā)突變較多且部分為體細(xì)胞突變

VHL突變可引起VHL(von Hippel-Lindau)綜合征，位于3p25.3。其是腫瘤抑癌基因，主要調(diào)控HIF的活性和細(xì)胞增殖，包括血管生成[28]。VHL綜合征是一種常染色體顯性遺傳的多系統(tǒng)腫瘤綜合征，該病平均發(fā)病年齡為26歲，65歲時外顯率超過90%，平均生存年齡不足50歲，中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤和腎細(xì)胞癌并發(fā)癥為VHL患者最主要的死因[39]。VHL綜合征根據(jù)臨床表現(xiàn)可分為無嗜鉻細(xì)胞瘤(1型)和有嗜鉻細(xì)胞瘤(2型)2種類型，其中VHL2型又分為3個亞型，2A型為有嗜鉻細(xì)胞瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管母細(xì)胞瘤，不伴有腎細(xì)胞癌；2B型伴有腎細(xì)胞癌；2C型僅有嗜鉻細(xì)胞瘤，無其他疾病[40]。

HNPGL患者中VHL突變約為0.5%[41]。新發(fā)突變約為20%[42]，在散發(fā)性PPGL中檢測到體細(xì)胞VHL突變?yōu)?4%[43]。

2.6 與HNPGL發(fā)病相關(guān)的5種少見基因

SDHA突變與PGL5相關(guān)，位于5p15.33，為常染色體顯性遺傳。在副神經(jīng)節(jié)瘤患者中，SDHA突變率為4.5%[44]，但SDHA引起HNPGL較少見[28]。

RET位于染色體10q11.2，是一種酪氨酸激酶受體，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和凋亡，RET突變與PI3K/v-Akt信號和Ras/RAF/MAPK信號通路的激活相關(guān)[28,30]，可導(dǎo)致多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型(multiple endocrine neoplasia 2，MEN2)的發(fā)生。MEN2患者通常首先被診斷為甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)，這也是最常見的臨床表型。目前，僅在3例MEN2患者中發(fā)現(xiàn)有HNPGL，且HNPGL不會在MEN2患者中單獨發(fā)生[43]。

HIF2A突變可引起Pacak-Zhuang綜合征，位于2p21。2012年首次在2例患者中檢測到HIF2A體細(xì)胞突變，1例為副神經(jīng)節(jié)瘤，另1例為副神經(jīng)節(jié)瘤和生長抑素瘤，2例患者均表現(xiàn)為紅細(xì)胞增多癥[45]。隨后又發(fā)現(xiàn)了4例不同種族的該類型疾病患者，確認(rèn)了Pacak-Zhuang綜合征的存在。此類患者多在出生或兒童時即表現(xiàn)為紅細(xì)胞增多癥，并伴有多發(fā)性副神經(jīng)節(jié)瘤和生長抑素瘤[46-47]。到目前為止，僅發(fā)現(xiàn)1例患者表現(xiàn)為HNPGL，為頸靜脈球瘤[46]。HIF2A編碼的缺氧誘導(dǎo)因子可調(diào)控能量代謝、鐵代謝、紅細(xì)胞生成、細(xì)胞發(fā)育、糖酵解和其他細(xì)胞功能。HIF2A突變影響脯氨酰羥基化，從而使HIF2A泛素化和降解失敗。因此，HIF2A突變的蛋白質(zhì)半衰期延長，導(dǎo)致下游靶向因子內(nèi)皮素-1、促紅細(xì)胞生成素、葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白1或血管內(nèi)皮生長因子上調(diào)，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[45]。

NF1基因位于染色體17q11.2，編碼一種GTPase激活蛋白，通過激活Ras-GTPase而發(fā)揮作用，參與多種對細(xì)胞生長和分化至關(guān)重要的信號級聯(lián)反應(yīng)，其表達(dá)受損使Ras活性持續(xù)增加，導(dǎo)致細(xì)胞增殖。NF1突變可導(dǎo)致I型神經(jīng)纖維瘤病(neurofibromatosis type 1，NF1)[48]，以及MTC和類癌[42]。最新研究發(fā)現(xiàn)，體細(xì)胞NF1突變與散發(fā)性PPGL相關(guān)[49]。早在1987年，曾報道1例NF1綜合征患者患HNPGL[50]，但到目前為止，尚無大樣本研究發(fā)現(xiàn)NF1患者具有HNPGL的表現(xiàn)[29]。

TMEM127是一種腫瘤抑制基因，位于染色體2q11.2。研究表明，在哺乳動物中敲低TMEM127會影響mTORC1的表達(dá)，導(dǎo)致mTORC1的靶點磷酸化增加[28]。TMEM127突變與嗜鉻細(xì)胞瘤相關(guān)。對PPC患者的遺傳學(xué)研究表明，TMEM127突變的患病率較低(約為2%)，在大多數(shù)情況下，TMEM127突變患者僅表現(xiàn)為嗜鉻細(xì)胞瘤 (單側(cè)和雙側(cè))，并分泌高水平的腎上腺素，僅1例表現(xiàn)為雙側(cè)HNPGL的病例報道[41,51-52]。

3 小結(jié)與展望

近年來對副神經(jīng)節(jié)瘤的遺傳學(xué)研究表明，5個基因突變(SDHB、SDHC、SDHD、SDHAF2和VHL)在HNPGL中較常見(表1)。其中，SDHD和SDHAF2突變易導(dǎo)致多發(fā)性腫瘤，提示臨床醫(yī)生應(yīng)注意患者整個頭頸部和全身情況，仔細(xì)檢查有無多發(fā)性副神經(jīng)瘤的體征和胸腹部隱匿腫瘤所引起的不典型癥狀；SDHB基因突變易導(dǎo)致交感性副神經(jīng)節(jié)瘤且有惡變傾向，是致死的唯一危險因素，提示對此類患者應(yīng)重點關(guān)注腫瘤轉(zhuǎn)移情況并盡早手術(shù)，術(shù)后需密切隨訪；SDHD、SDHC和SDHAF2基因突變幾乎100%表現(xiàn)為HNPGL，但SDHC基因突變在HNPGL中檢出率較低，為3.6%～4.3%，而SDHAF2突變目前尚無大樣本的報道；此外，SDHD和SDHB突變的外顯率與年齡相關(guān)，年齡越大，外顯率越高。目前，國內(nèi)尚缺乏大樣本量HNPGL患者基因檢測的報道，未來需加強對HNPGL患者的基因檢測，總結(jié)國內(nèi)人群基因型與表型之間的關(guān)系，為HNPGL患者提供可靠的遺傳學(xué)咨詢，并進(jìn)一步指導(dǎo)臨床診療。

表1 與HNPGL發(fā)病相關(guān)的5種常見基因及其特點

作者貢獻(xiàn)：王璞負(fù)責(zé)論文構(gòu)思及撰寫；夏寅指導(dǎo)論文修訂。

利益沖突：無