質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致的急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰?。夯谡鎸?shí)世界的藥物警戒研究

趙 喆，王 濤，唐 彥，陳曉光，趙 彬

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1藥劑科 3皮膚科，北京 100730 2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 藥物研究所，北京 100050

質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPIs)是一類強(qiáng)效抑制胃酸分泌的藥物，其通過抑制胃壁細(xì)胞表面的質(zhì)子泵(H+-K+-ATP酶)而阻礙氫離子排向胃腔，發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用，這種作用具有選擇特異性及持續(xù)性[1]。PPIs主要用于消化道潰瘍、胃食管反流、幽門螺桿菌感染等疾病的治療，以及預(yù)防或治療由非甾體類抗炎藥引起的胃十二指腸潰瘍[2]。急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(acute generalized exanthemat-ous pustulosis,AGEP)是由藥物導(dǎo)致較罕見的急性發(fā)熱發(fā)疹性疾病，臨床表現(xiàn)為在皮膚水腫性紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)大量非毛囊性、淺表性無(wú)菌性膿皰，并伴有發(fā)熱及外周中性粒細(xì)胞增多。該病具有自限性，皮疹于停藥1～2 周后可自行消退，致死率較低，其常見的致病藥物包括抗生素、鈣離子通道阻滯劑及抗瘧疾藥物等[3]。PPIs導(dǎo)致的AGEP最早由蘭索拉唑誘發(fā)[4]，隨后奧美拉唑[5]、泮托拉唑[6]被相繼報(bào)道。近年來(lái)，部分學(xué)者對(duì)PPIs誘發(fā)的AGEP進(jìn)行了研究，但病例數(shù)量有限，缺乏大規(guī)模系統(tǒng)性安全評(píng)價(jià)[6]。

與臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，真實(shí)世界研究可提供更為直接的醫(yī)療證據(jù)，其通過歸納大量的臨床數(shù)據(jù)，不僅能對(duì)臨床試驗(yàn)進(jìn)行合理補(bǔ)充，發(fā)現(xiàn)未被滿足的醫(yī)療需求，還可為臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供理論依據(jù)，并提高其效率[7]，且真實(shí)世界研究在上市后藥物安全評(píng)估和藥物警戒中發(fā)揮重要作用[8-9]。本研究通過對(duì)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)(Food and Drug Administration’s adverse events reporting system,FAERS)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，探討真實(shí)世界中不同PPIs與AGEP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，并對(duì)AGEP發(fā)病時(shí)間及患者預(yù)后進(jìn)行分析，旨在為臨床合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

檢索2004年1月至2020年6月FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中PPIs/AGEP相關(guān)的數(shù)據(jù)。FAERS包含8個(gè)子數(shù)據(jù)集：人口統(tǒng)計(jì)信息(DEMO)、藥物信息(DRUG)、不良事件(REAC)、患者結(jié)局(OUTC)、報(bào)告來(lái)源(RPSR)、治療(THER)和用藥指征(INDI)。共檢索到報(bào)告 14 570 082 份，根據(jù)FDA推薦的方法進(jìn)行去重(具有相同的CASEID，選擇最新的FDA_DT；CASEID和FDA_DT均相同時(shí)，選擇較大的PRIMARYID)，數(shù)據(jù)篩查去重后，再對(duì)相關(guān)藥品和不良反應(yīng)進(jìn)行檢索。

1.2 檢索方法

依據(jù)MICROMEDEX?(Index Nominum)，對(duì)所涉及的PPIs藥物的通用名及商品名進(jìn)行規(guī)范化整理，并作為檢索詞。使用國(guó)際醫(yī)學(xué)語(yǔ)詞典(Medical Dictionary for Regulatory Activities,MedDRA)中的首選術(shù)語(yǔ)(preferred term,PT)“Acute generalised exanthematous pustulosis”(代碼：10062372)和“Photoinduced acute generalized exanthematous pustulosis”(代碼：10070477)作為檢索詞，從而對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥品和不良反應(yīng)字段進(jìn)行數(shù)據(jù)映射。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘

應(yīng)用比例失衡測(cè)量法及貝葉斯法的基本原理，采用報(bào)告比值比(reporting odds ratio,ROR)、比例報(bào)告比值比(proportional reporting ratio,PRR)、貝葉斯置信傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法(Bayesian confidence propagation neural network,BCPNN)以及多項(xiàng)伽瑪泊松分布縮減法(multi-item gamma poisson shrinker,MGPS)對(duì)PPIs與AGEP的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)估，4種算法的公式及信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)見表1[10-12]。

表1 PPIs與AGEP關(guān)聯(lián)性評(píng)估的算法公式及信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)

1.4 AGEP的發(fā)病時(shí)間及預(yù)后結(jié)局

收集不同PPIs導(dǎo)致AGEP的發(fā)病時(shí)間及死亡、住院等結(jié)局信息。發(fā)病時(shí)間為EVETN_DT(不良事件發(fā)生日期)和START_DT(PPI開始使用日期)之差。處理過程中，注意剔除錄入錯(cuò)誤(如EVETN_DT早于START_DT)和數(shù)據(jù)缺失的記錄。

1.5 偏倚控制

采取以下措施控制偏倚：(1)數(shù)據(jù)預(yù)處理時(shí)，檢查數(shù)據(jù)完整性及一致性，對(duì)噪音數(shù)據(jù)進(jìn)行處理；(2)通過數(shù)據(jù)映射減少上報(bào)偏倚；(3)利用多種信號(hào)檢出方法評(píng)估PPIs與AGEP的關(guān)聯(lián)性，以避免數(shù)據(jù)庫(kù)中混雜因素對(duì)結(jié)果的影響。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。AGEP患者的基本特征，如年齡、應(yīng)用的PPIs藥物種類、用藥指征等計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示；不同PPIs導(dǎo)致AGEP的發(fā)病時(shí)間符合偏態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；不同PPIs導(dǎo)致AGEP的死亡比例和住院比例的比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

2004年1月至2020年6月FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)共報(bào)告PPIs相關(guān)不良事件192 406例，AGEP相關(guān)不良事件4176例，最終162例PPIs導(dǎo)致的AGEP患者納入本研究(圖1)。其中男性74例(45.68%)，女性73例(45.06%)，15例(9.26%)性別信息缺失，平均年齡為(59.38±19.66)歲；各年齡段均有病例分布(圖2)；大部分病例來(lái)自歐洲，其次來(lái)自北美洲(表2)。2004至2020年，PPIs導(dǎo)致的AGEP病例整體呈增多趨勢(shì)，但波動(dòng)較大，以2019年病例數(shù)最多(圖3)。

圖3 PPIs導(dǎo)致的AGEP患者報(bào)告年份分布折線圖PPIs、AGEP：同表1

表2 PPIs導(dǎo)致的AGEP患者臨床基本特征

圖1 FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中PPIs導(dǎo)致AGEP病例篩選流程圖DEMO：人口統(tǒng)計(jì)信息；DRUG：藥物信息；REAC：不良事件；FAERS：美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)；PPIs、AGEP：同表1

圖2 PPIs導(dǎo)致的AGEP患者年齡分布特征PPIs、AGEP：同表1

PPIs藥物主要為奧美拉唑，其次為埃索美拉唑、泮托拉唑。用藥指征方面，主要為胃食管反流病，其次為預(yù)防用藥。

2.2 PPIs與AGEP的關(guān)聯(lián)性分析

2.2.1 不同PPIs與AGEP的關(guān)聯(lián)性

基于失衡測(cè)量法及貝葉斯法4種算法及信號(hào)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)5種PPIs導(dǎo)致的AGEP進(jìn)行評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)泮托拉唑與AGEP的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)；其次為奧美拉唑和蘭索拉唑，埃索美拉唑與AGEP的關(guān)聯(lián)性較弱(雷貝拉唑?qū)е碌腁GEP病例數(shù)較少，暫不分析)，見表3。

表3 不同PPIs與AGEP的關(guān)聯(lián)性

2.2.2 PPIs導(dǎo)致的AGEP患者發(fā)病時(shí)間

PPIs導(dǎo)致的AGEP患者發(fā)病時(shí)間的中位數(shù)為6(2，12)d，其中奧美拉唑2(2，8.5)d、埃索美拉唑￥9(5.5，18)d、蘭索拉唑9(7，12)d、泮托拉唑3(2，9.75)d，不同PPIs導(dǎo)致的AGEP發(fā)病時(shí)間無(wú)顯著性差異(P=0.133)。除雷貝拉唑外，60.00%～83.33%的患者于用藥后10 d內(nèi)發(fā)病(圖4)。

圖4 不同PPIs導(dǎo)致的AGEP患者發(fā)病時(shí)間分布PPIs、AGEP：同表1

2.2.3 PPIs導(dǎo)致的AGEP患者預(yù)后

3例(1.86%)患者死亡(蘭索拉唑1例，埃索美拉唑2例)，128例(79.50%)患者需住院治療。除雷貝拉唑外，其余PPIs導(dǎo)致的AGEP患者住院比率存在顯著差異(P<0.001)，以埃索美拉唑?qū)е碌腁GEP患者住院比率最高(91.49%，43/47，失訪1例)，其次為泮托拉唑(88.37%，38/43)、蘭索拉唑(85.71%，12/14)，奧美拉唑(61.82%，34/55)最低。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，PPIs導(dǎo)致的AGEP患者中，服用的藥物主要為奧美拉唑(33.95%)，其次為埃索美拉唑(29.63%)、泮托拉唑(26.54%)；基于失衡測(cè)量法及貝葉斯法的關(guān)聯(lián)性結(jié)果顯示，除雷貝拉唑外，60.00%～83.33%的患者于用藥后10 d內(nèi)發(fā)生AGEP，且以泮托拉唑與AGEP的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，其次為奧美拉唑和蘭索拉唑，埃索美拉唑與AGEP的關(guān)聯(lián)性較弱。除雷貝拉唑外，其余PPIs導(dǎo)致的AGEP患者住院比率均存在顯著差異，以埃索美拉唑?qū)е碌腁GEP患者住院比率最高(91.49%)，其次為泮托拉唑(88.37%)、蘭索拉唑(85.71%)，奧美拉唑(61.82%)最低。

PPIs的不良反應(yīng)主要有肝腎損害、視覺損害、消化系統(tǒng)損害以及血液系統(tǒng)損害等，極少發(fā)生超敏反應(yīng)(0.2%～0.8%)[13]。Bose等[14]研究發(fā)現(xiàn)，由PPIs導(dǎo)致的超敏反應(yīng)中，絕大部分(86%)是由IgE介導(dǎo)的速發(fā)型(Ⅰ型)超敏反應(yīng)，而僅有14%是由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型(Ⅳ型)超敏反應(yīng)。近期，有研究者對(duì)27例因使用PPIs而發(fā)生超敏反應(yīng)的患者進(jìn)行了體外淋巴細(xì)胞激活試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其外周血細(xì)胞釋放的穿孔素水平明顯高于正常人[15]，提示PPIs可以導(dǎo)致遲發(fā)型超敏反應(yīng)的發(fā)生。AGEP是一種主要由藥物引發(fā)的較罕見的急性發(fā)熱性疾病，其發(fā)病機(jī)制至今尚未闡明，有研究認(rèn)為該病是一種由T細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)[16]，但相關(guān)研究較少，需進(jìn)一步證實(shí)。

藥物警戒研究是一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)、理解、評(píng)價(jià)并預(yù)防藥物不良反應(yīng)的科學(xué)研究，其目的在于提升用藥安全性和臨床合理用藥水平。目前，藥物警戒研究的難點(diǎn)在于如何獲取全面的基于真實(shí)世界的藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，并對(duì)其進(jìn)行深入挖掘，從而為臨床決策提供理論支持。本研究基于FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)，并采用失衡測(cè)量法及貝葉斯法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，以探究真實(shí)世界中PPIs使用與AGEP的關(guān)聯(lián)性，并進(jìn)一步比較不同PPIs導(dǎo)致的AGEP發(fā)病時(shí)間與預(yù)后，為臨床合理用藥提供參考。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在FAERS數(shù)據(jù)庫(kù)中，2004至2020年P(guān)PIs導(dǎo)致的AGEP病例整體呈增多趨勢(shì)，但波動(dòng)較大，以2019年病例數(shù)最多(22.22%)，可能與近年來(lái)PPIs廣泛使用相關(guān)。值得注意的是，絕大多數(shù)病例由專業(yè)人員上報(bào)(85.81%)，而患者報(bào)告的病例僅占3.70%，提示報(bào)告的可信度較高。各年齡段均有病例報(bào)告，與AGEP流行病學(xué)研究結(jié)果相近[17]；患者性別方面，盡管有研究報(bào)道AGEP病例中女性發(fā)病率偏高[18-20]，但多數(shù)研究認(rèn)為AGEP發(fā)病無(wú)明顯性別差異[21]。本研究AGEP患者男女發(fā)病率分別為45.68%、45.06%，其比例接近1∶1，符合既往報(bào)道結(jié)果。此外，62.96%的患者PPIs藥物使用指征不明確，亦提示可能存在PPIs的不合理使用[22-23]。

本研究進(jìn)一步采用失衡測(cè)量法及貝葉斯法進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，分析了不同PPIs與AGEP的關(guān)聯(lián)性。結(jié)果顯示在5種PPIs中，以泮托拉唑與AGEP的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)，其次為奧美拉唑和蘭索拉唑，埃索美拉唑與AGEP的關(guān)聯(lián)性較弱。泮托拉唑、奧美拉唑及蘭索拉唑?qū)е碌腁GEP在其他個(gè)案報(bào)道或者回顧性研究中均有提及，其中奧美拉唑的病例報(bào)道數(shù)最多[5,24]。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，泮托拉唑在所有PPIs中具有最高的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積和較強(qiáng)的肝藥酶抑制能力[2,25]，這些特點(diǎn)可能造成其相對(duì)更易引起AGEP，但確切機(jī)制仍需進(jìn)行深入研究。

本研究中各種PPIs導(dǎo)致的AGEP發(fā)病時(shí)間無(wú)顯著差異，多數(shù)服藥者在用藥10 d內(nèi)出現(xiàn)AGEP相關(guān)癥狀，這與AGEP發(fā)病急驟的臨床特征相吻合[21]，提示在服用PPIs初期即應(yīng)對(duì)患者體溫變化及有無(wú)皮損進(jìn)行監(jiān)測(cè)。少數(shù)患者在長(zhǎng)期使用PPIs過程中發(fā)生AGEP，提示對(duì)于長(zhǎng)期使用PPIs的患者，仍需警惕后續(xù)發(fā)生AGEP的可能，并嚴(yán)格評(píng)估藥物長(zhǎng)期使用的必要性。

AGEP是自限性疾病，停藥后病情可自行緩解，死亡率極低[26]。本研究?jī)H3例(1.86%)患者死亡，亦說明AGEP致死風(fēng)險(xiǎn)較低。但本研究結(jié)果顯示，79.50%的患者需住院治療，其中以埃索美拉唑?qū)е碌淖≡罕嚷首罡?91.49%)，此外，由蘭索拉唑和泮托拉唑?qū)е碌腁GEP患者住院比率也均超過85%，提示雖然AGEP致死率不高，但若癥狀嚴(yán)重，如持續(xù)發(fā)熱，皮損廣泛、高齡、多系統(tǒng)受累或免疫受損時(shí)，則需住院治療并給予液體、電解質(zhì)及營(yíng)養(yǎng)支持[21]。奧美拉唑引起的住院比率顯著低于埃索美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑，可能與奧美拉唑具有較低的生物利用度和血藥濃度-時(shí)間曲線下面積相關(guān)[2]。

本研究是首個(gè)基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)有關(guān)PPIs導(dǎo)致AGEP的藥物警戒研究，有助于為臨床合理用藥提供參考。但本研究亦存在一定局限性：第一，F(xiàn)AERS數(shù)據(jù)庫(kù)可能存在漏報(bào)、信息不準(zhǔn)確或缺失，且由于此數(shù)據(jù)庫(kù)缺乏患者既往史、過敏史等信息，故無(wú)法完全排除其他疾病的影響；第二，該數(shù)據(jù)庫(kù)僅包含出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者，缺乏患者總數(shù)，導(dǎo)致無(wú)法獲取疾病發(fā)生率等數(shù)據(jù)；第三，媒體的關(guān)注度及研究報(bào)道會(huì)對(duì)不良事件的上報(bào)產(chǎn)生影響[27]。盡管存在如上局限性，但本研究仍然能夠展示PPIs導(dǎo)致AGEP的大量關(guān)鍵信息，為相關(guān)藥物警戒的持續(xù)監(jiān)測(cè)提供可能。

綜上，不同的PPIs與AGEP發(fā)病的關(guān)聯(lián)性、發(fā)病時(shí)間及預(yù)后存在差異，臨床醫(yī)生需高度警惕使用PPIs導(dǎo)致的AGEP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)不同藥物的特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)性化監(jiān)測(cè)。

作者貢獻(xiàn)：趙喆負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析及論文撰寫；趙彬負(fù)責(zé)研究設(shè)計(jì)及數(shù)據(jù)挖掘；王濤、唐彥負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)資料整理；陳曉光負(fù)責(zé)部分圖表繪制。

利益沖突：無(wú)