北京協(xié)和醫(yī)院17種國家醫(yī)保談判抗癌藥臨床應用情況調查

孫雯娟，唐 彥，鄒羽真，張 謙，張 波，杜小莉

中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 北京協(xié)和醫(yī)院藥劑科，北京 100730

近年來，雖然新型抗癌藥不斷上市，但昂貴的藥品價格卻成為患者用藥的主要限制因素。2018年10月，國家衛(wèi)生健康委員會和北京市衛(wèi)生行政部門分別發(fā)布《國家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局關于做好17種國家醫(yī)保談判抗癌藥執(zhí)行落實工作的通知》[1]《關于將國家談判的17種抗癌藥納入本市基本醫(yī)療保險工傷保險和生育保險藥品報銷范圍的通知》[2]等文件，是落實國務院“督促推動抗癌藥加快降價”決策部署的重要舉措。其主要目的是保障患者基本醫(yī)療用藥，降低藥品費用，從國家政策層面保障談判藥品正常供應，切實保障參保人員用藥權益。2018年11月29日，17種國家醫(yī)保談判抗癌藥政策正式落地。北京協(xié)和醫(yī)院為綜合性三級甲等醫(yī)院，治療瘤種包括消化道腫瘤、胸部腫瘤、婦科腫瘤、內分泌腫瘤等，用藥涉及此17種國家談判抗癌藥。本研究探究上述政策實施前后北京協(xié)和醫(yī)院17種抗癌藥的應用情況，分析相關政策對腫瘤臨床治療的影響，旨在為醫(yī)院藥品目錄優(yōu)化與調整提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性收集并分析2017年12月1日至2019年11月30日北京協(xié)和醫(yī)院17種抗癌藥的全部門診及住院處方數據。排除撤銷、停止、重復開具的無效處方。

1.2 數據收集及整理

1.2.1 數據收集

2017年12月1日至2018年11月30日(2018年度)和2018年12月1日至2019年11月30日(2019年度)分別為政策實施前后年度。政策實施前我院已應用的6種抗癌藥包括注射用醋酸奧曲肽微球、西妥昔單抗注射液、阿昔替尼片、蘋果酸舒尼替尼膠囊、培門冬酶注射液、甲磺酸奧希替尼片，政策實施后引入11種抗癌藥，包括克唑替尼膠囊、伊布替尼膠囊、枸櫞酸伊沙佐米膠囊、瑞戈非尼片、馬來酸阿法替尼片、鹽酸安羅替尼膠囊、塞瑞替尼膠囊、注射用阿扎胞苷、培唑帕尼片、尼洛替尼膠囊、維莫非尼片。以政策落地時間為截點，分別通過醫(yī)院信息系統(tǒng)調取我院17種抗癌藥的門診及住院處方數據，包括患者基本信息如性別、年齡、疾病診斷、用藥科室等，以及藥品名稱、藥品規(guī)格、給藥途徑、用藥數量、用藥金額、處方數等。疾病的診斷分類根據美國癌癥聯(lián)合會(American Joint Committee on Cancer，AJCC)常見腫瘤分期手冊(第八版)[3]。

1.2.2 數據整理

以世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)推薦的限定日劑量分析法[4]為基礎，計算用藥頻度(defined daily doses，DDDs)、限定日費用(defined daily cost，DDC)和序號比。限定日劑量采用2019年WHO推薦值或以《中華人民共和國藥典》(2018年版)[5]和《新編藥物學》(第18版)[6]規(guī)定為標準，未收載藥物以藥品說明書推薦的成人常規(guī)維持劑量為準。DDDs=某藥總消耗量/該藥限定日劑量，主要衡量藥物使用頻率，值越大表明該藥使用頻率越高，反之則越低。DDC=某藥的用藥金額/該藥DDDs，可作為衡量藥品經濟費用方面的指標，反映某藥品日費用的社會平均水平。序號比=某藥用藥金額排序序號/DDDs排序序號，反映用藥金額與DDDs的同步性。比較政策落地前已在我院藥品目錄內的6種抗癌藥在政策實施前后1個年度內的用藥數量、用藥金額、金額占比的同比變化幅度。金額占比1指某藥品用藥金額與本院全部抗癌藥用藥金額的比值，金額占比2指某藥品用藥金額與本院全部藥品用藥金額的比值。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析，用藥金額占比、金額占比1、金額占比2等計數資料以頻數(百分數)表示。

2 結果

2.1 患者基本信息

2019年度共6881例患者使用此17種抗癌藥，涉及14種疾病診斷類型。其中，門診患者4713例(68.5%)，住院患者2168例(31.5%)。門診患者以65歲以上為主(46.07%)，住院患者主要為45～64歲(42.11%)。門診患者疾病主要診斷類型為胸部腫瘤(53.83%)，住院患者主要診斷類型為內分泌與代謝性疾病(33.98%)。

表1 2019年度北京協(xié)和醫(yī)院應用17種抗癌藥的患者基本信息[n(%)]

2.2 用藥科室分布情況

2019年度17種抗癌藥的使用共涉及22個門診科室和14個住院科室(表2)。門診科室排名前5位分別為呼吸內科、血液內科、腫瘤內科、胸外科、泌尿外科。住院科室排名前5位分別為腫瘤內科、神經外科、呼吸內科、血液內科、內分泌科。

表2 2019年度北京協(xié)和醫(yī)院應用17種抗癌藥的科室分布[n(%)]

2.3 政策實施后17種抗癌藥應用情況分析

17種抗癌藥共包括23個品規(guī)(表3)，2019年度其金額占比1和金額占比2分別為16.3%、3.8%。用藥金額排名前5位的藥品除西妥昔單抗外，其余藥品DDDs排名亦為前5位且序號比均為1，用藥金額與DDDs的同步性好。用藥金額排名后5位的藥品除培唑帕尼外，其余藥品DDDs排名亦在后5位，序號比均為1，用藥金額與DDDs的同步性亦較好。但維莫非尼和培唑帕尼DDC均較高。

表3 2019年度北京協(xié)和醫(yī)院17種抗癌藥用藥數量、用藥金額、DDDs、DDC、序號比

用藥金額排名前3位的病種分別為胸部腫瘤、血液腫瘤和泌尿系統(tǒng)腫瘤。胸部腫瘤用藥主要包括奧希替尼、阿法替尼、克唑替尼、塞瑞替尼和安羅替尼等共8個品規(guī)，金額占比1為8.0%。血液腫瘤用藥包括伊沙佐米、伊布替尼、尼洛替尼、培門冬酶和阿扎胞苷等共8個品規(guī)，金額占比1為3.0%。泌尿系統(tǒng)腫瘤用藥主要包括培唑帕尼、舒尼替尼、阿昔替尼共3個品規(guī)，金額占比1為1.4%。

2.4 政策實施前后6種抗癌藥使用數量、用藥金額同比變化

2018年度，6種抗癌藥金額占比1和金額占比2分別為6.8%、1.4%。2019年度，6種抗癌藥金額占比1和金額占比2分別為10.5%、2.5%，金額占比1、金額占比2分別同比增加54.4%、78.6%。與2018年度相比，2019年度6種抗腫瘤藥物用藥金額和處方數量分別增加78.2%、89.8%。培門冬酶用量和用藥金額同比下降顯著，用量同比增加而用藥金額同比下降的藥品包括西妥昔單抗、阿昔替尼、舒尼替尼和奧曲肽微球，僅奧希替尼用量和用藥金額均同比增高。奧曲肽微球、舒尼替尼、西妥昔單抗、阿昔替尼、培門冬酶的金額占比1和金額占比2均同比下降，僅奧希替尼顯著增加(表4)。

表4 2018年度與2019年度北京協(xié)和醫(yī)院6種抗癌藥用藥數量、用藥金額同比變化

3 討論

本研究結果顯示，2019年度共6881例患者使用此17種抗癌藥，其金額占比1和金額占比2分別為16.3%、3.8%。醫(yī)保談判政策前已應用的6種抗癌藥2019年度金額占比1和金額占比2分別同比增加金額占比1：某藥品用藥金額與本院全部抗癌藥用藥金額的比值；DDDs：用藥頻度；西妥昔單抗按250 mg/m2，第1天給藥，每周重復計算；培門冬酶按2500 IU/m2，第1天給藥，每2周重復計算；阿扎胞苷按75 mg/m2連用7 d，每4周重復計算；安羅替尼按1片，每天1次，連用14 d停7 d計算；瑞戈非尼按160 mg，每天1次，連用21 d停7 d計算；舒尼替尼按50 mg，每天1次，連用4周停2周計算；奧曲肽微球按20 mg，第1天給藥，每4周重復計算54.4%和78.6%，用藥金額和處方數量分別同比增加78.2%、89.8%。

新型抗癌藥療效優(yōu)勢顯著，但其高昂的價格讓許多患者望而卻步。17種國家談判抗癌藥納入醫(yī)保的舉措體現了國務院減輕患者用藥負擔的決心。政策實施后，北京市不僅將17種抗癌藥全部納入城鎮(zhèn)職工和城鄉(xiāng)居民醫(yī)保報銷范圍，同時還全部納入惡性腫瘤門診特殊病報銷范圍，為提高藥品可及性奠定了基礎。本文為首個對比政策實施前后17種抗癌藥臨床應用情況的研究，通過統(tǒng)計用藥金額、用藥數量、DDDs等指標，分析其同步性與經濟性；并結合臨床實際應用，分析其用量變化的可能影響因素以及政策變化對于藥品用量的刺激作用。北京協(xié)和醫(yī)院為綜合性三級甲等醫(yī)院，以收治疑難重癥患者為主，臨床用藥反映治療前沿問題，可代表創(chuàng)新藥物的用藥特點。以點帶面，通過本院政策實施前后用藥數量和用藥金額的變化趨勢，初步了解國家政策對患者、醫(yī)療機構整體變化的影響，并為未來醫(yī)院目錄、國家醫(yī)保目錄優(yōu)化調整和藥品遴選提供參考。

3.1 2019年度17種抗癌藥臨床應用現狀及影響因素分析

2019年度，北京協(xié)和醫(yī)院17種抗癌藥用藥金額排名前3位的病種依次為胸部腫瘤、血液腫瘤和泌尿系統(tǒng)腫瘤。胸部腫瘤用藥中，奧希替尼和克唑替尼的用藥金額占比與DDDs排名分別為第1、3位，序號比均為1，同步性好。奧希替尼為第三代表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs)，是EGFR陽性晚期非小細胞肺癌的一線治療藥物。相較其他EGFR-TKIs，奧希替尼對于T790M耐藥突變的患者更有效，且可克服前兩代藥物對797S、L718Q耐藥突變不敏感的局限性，患者總生存時間延長更顯著[7-8]。阿法替尼為第二代EGFR-TKIs，相較第一代EGFR-TKIs無顯著生存獲益[9]，且腹瀉、皮膚毒性等不良反應顯著高于第一代和第三代EGFR-TKIs[10]。本研究中，其用藥金額占比、DDC和DDDs排名低于奧希替尼，側面印證了Batson等[11]的觀點，即奧希替尼可能成為阿法替尼的替代藥物?？诉蛱婺崾堑谝淮g變性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制劑(anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors，ALK-TKIs)，主要用于ALK或c-ros肉瘤致癌因子-受體酪氨酸激酶(ROS proto-oncogene 1，receptor tyrosine kinase，ROS1)陽性的晚期非小細胞肺癌[12]。相較于第二代藥物塞瑞替尼，其DDDs高且DDC低。塞瑞替尼臨床效價為克唑替尼的20倍，可以克服克唑替尼常見的耐藥突變[13]，但塞瑞替尼導致的胃腸道不良反應發(fā)生率和嚴重程度明顯高于克唑替尼，其日均費用較高，可能是其用量的限制因素。

血液腫瘤用藥中，伊沙佐米用藥金額和DDDs排名均為第5位，同步性好。伊沙佐米是目前全球首個口服蛋白酶體抑制劑[14]，主要用于成人復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(relapsed or refractory multiple myeloma，RRMM)。與第一代蛋白酶體抑制劑硼替佐米相比，伊沙佐米單藥或與其他藥物聯(lián)合應用對RRMM具有良好的療效且藥物相關周圍神經病的發(fā)生率較低[15]。但從經濟學角度看，含有伊沙佐米的聯(lián)合方案相較含有硼替佐米的聯(lián)合方案不具有優(yōu)勢[16]。伊布替尼是第一代布魯頓酪氨酸激酶抑制劑，是治療慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的一線和二線推薦藥物[17]。雖然伊布替尼DDC較高，但其優(yōu)勢在于臨床適應證范圍廣，可單藥維持治療，口服方便、安全性好，是多種淋巴瘤的首選藥物之一[18]。本研究伊布替尼用藥金額占比排名第6位，DDDs排名第10位，DDC排名第2位，提示其日均費用較高。尼洛替尼是第二代TKIs[19]，是慢性淋巴細胞白血病的一線治療藥物[20]，對第一代伊馬替尼耐藥的患者有效。另有研究表明[21]，第二代TKIs藥物的分子生物學評估優(yōu)于第一代，且不良反應發(fā)生率更低。本研究尼洛替尼用藥金額占比排名第9位，DDDs排名第6位，序號比>1，提示其用藥頻率高且經濟性好。

泌尿系統(tǒng)腫瘤用藥中，阿昔替尼、舒尼替尼、培唑帕尼DDDs依次降低，阿昔替尼與舒尼替尼序號比均大于1，而培唑帕尼序號比小于1，表明阿昔替尼和舒尼替尼用藥頻率較高且價格較低，而培唑帕尼日均費用最高。舒尼替尼是第一代多靶點TKIs，用于晚期腎癌的一線治療[22]。阿昔替尼為第二代人血管內皮細胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)的多靶點TKIs，相較于舒尼替尼，靶點針對性更強、親和力高，可顯著延緩腫瘤進展，是晚期腎癌的一線和二線治療藥物[23]。阿昔替尼除療效好、可跨線治療外，在3種藥物中DDC最低，因此臨床用量多。培唑帕尼是多靶點受體TKIs，可用于晚期腎癌的一線和二線治療。與舒尼替尼相比，培唑帕尼對VEGFR-2的親和力更高，因此，其療效好[24-25]。本研究提示培唑帕尼經濟性較差，但目前文獻對于培唑帕尼的經濟學優(yōu)勢存在爭議[26-27]，因此還需進一步探討。

3.2 政策實施前后6種抗癌藥的用藥變化與分析

政策實施前，本院已有6種抗癌藥常規(guī)使用。政策實施后，6種抗癌藥價格均有下降，除奧曲肽微球納入甲類醫(yī)保外，其余5種抗癌藥均納入乙類醫(yī)保。培門冬酶銷售價格下降21.0%，但其用量與2018年相比反而下降38.25%。新型抗腫瘤藥物的出現以及更多的藥物納入醫(yī)保政策，可能是培門冬酶用量減少的主要原因。奧曲肽微球主要用于內分泌疾病和內分泌腫瘤，政策實施后納入甲類醫(yī)保，同時藥品價格下降33.8%，但用量增幅僅為9.88%。究其原因，可能是本院現有生長抑素品種僅包括注射用醋酸奧曲肽微球和醋酸奧曲肽注射液，且患者人群相對固定，因此其整體用量平穩(wěn)，受政策影響不顯著。舒尼替尼、阿昔替尼價格降幅分別為62.7%和70.6%，其用量同比增加而金額占比1、金額占比2均有下降，提示其價格降低對于臨床用量促進作用顯著。2019年度的數據分析顯示，舒尼替尼和阿昔替尼序號比均大于1，提示相較于同為泌尿系統(tǒng)腫瘤用藥的培唑帕尼，其更具經濟性優(yōu)勢。西妥昔單抗銷售價格降幅達66.0%，用量同比增加而金額占比1、金額占比2均有下降，但DDC排名第4位且序號比小于1，表明其日均費用仍較高。奧希替尼用藥金額與用量增長幅度最大，且金額占比1和金額占比2同比增加顯著。原因是政策落地前奧希替尼為自費藥物，價格高達 52 800元/盒，政策落地后其價格降為15 300元/盒，降幅達71.0%，且納入乙類醫(yī)保。2018年度到2019年度，奧希替尼處方量從5張增至1611張，表明政策實施促進了該藥的臨床使用。

因此，從政策實施前后6種抗癌藥用量和用藥金額的變化可見，藥品價格降低及納入醫(yī)保大大降低了患者的藥費負擔，部分抗癌藥用量顯著增加。但價格降低并非一定能促進臨床用量增加，培門冬酶和奧曲肽微球用量的變化即可反映這一點。有療效好且安全性高的替代藥品上市的藥品、臨床應用品種固定的藥品，價格變化并不會顯著改變臨床整體用量。而同類藥品較多或療效優(yōu)勢顯著的藥品如舒尼替尼、阿昔替尼、奧希替尼，價格刺激對增加臨床用量效果顯著。此外，雖然政策實施后相關抗癌藥價格降低，但總用量和總用藥金額卻隨之增加，由此對國家醫(yī)療保險體系產生的壓力需要關注。

綜上，國家醫(yī)保談判政策顯著促進了17種抗癌藥在臨床的使用，提高了藥品可及性，整體抗癌藥費用有較大幅度增加。藥品療效、安全性、經濟性是決定藥品用量的主要因素。政策實施出現的價格刺激顯著增加部分藥品用量，但對于用藥品種固定、有療效好的替代藥物出現的品種，價格刺激產生的用量變化并不顯著；而對于同類藥品繁多、療效與安全性差異顯著的藥品，其用量受價格刺激影響較大。因此，應加強對相關藥品臨床應用的監(jiān)測及評估，在保障患者用藥需求的同時促進合理用藥。

作者貢獻：孫雯娟負責數據整理、文章撰寫；唐彥、鄒羽真參與文獻檢索和文章審閱；張謙負責數據調取和收集；張波指導研究設計、結果分析；杜小莉參與研究設計、結果分析、文章審閱及修改。

利益沖突：無