Gitelman綜合征診療中國(guó)專家共識(shí) (2021版)

中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)，中國(guó)罕見病聯(lián)盟，北京罕見病診療與保障學(xué)會(huì)，Gitelman綜合征中國(guó)專家組

Gitelman綜合征(Gitelman syndrome，GS)是一種罕見的遺傳性腎小管疾病，其臨床特點(diǎn)主要為低鉀血癥、代謝性堿中毒、低鎂血癥、低鈣尿癥[1-2]。GS的遺傳方式為常染色體隱性遺傳，由編碼位于腎遠(yuǎn)曲小管的噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-chloride cotransporter，NCC)基因SLC12A3發(fā)生變異所致。GS的患病率約為(1～10)/4萬(wàn)，亞洲人群可能更高[1-2]。2017年，改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease：Improving Global Outcomes，KDIGO)制定了首個(gè)GS爭(zhēng)議共識(shí)和指導(dǎo)意見[1]；同年9月，中國(guó)GS診治專家共識(shí)協(xié)作組發(fā)布了中國(guó)《Gitelman綜合征診治專家共識(shí)》[2]。2018年，國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)、科技部、工信部、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家中醫(yī)藥管理局等五部委聯(lián)合制定的《第一批罕見病目錄》將GS納入其中。2019年，受國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)委托，國(guó)家衛(wèi)生健康委罕見病診療與保障專家委員會(huì)辦公室牽頭制定了我國(guó)首部《罕見病診療指南(2019版)》，涵蓋GS在內(nèi)的121種罕見病。這些共識(shí)和指南對(duì)于規(guī)范GS的診治發(fā)揮了巨大推動(dòng)作用，國(guó)內(nèi)GS臨床研究也取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，關(guān)于中國(guó)人群GS新的臨床表型、分型、改良功能試驗(yàn)、生物標(biāo)志物和特殊人群管理的經(jīng)驗(yàn)相繼在國(guó)內(nèi)外期刊被報(bào)道。為進(jìn)一步明確GS的臨床表現(xiàn)，規(guī)范診斷、治療和管理策略，中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)、中國(guó)罕見病聯(lián)盟、北京罕見病診療與保障學(xué)會(huì)聯(lián)合相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜?，以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)，制訂了本共識(shí)，旨在幫助臨床醫(yī)師制訂規(guī)范化的GS診療策略。

1 共識(shí)制訂方法

2020年7月20日，“Gitelman綜合征診療專家共識(shí)研討會(huì)”召開，多學(xué)科專家討論了共識(shí)的總體框架，并進(jìn)行具體任務(wù)分工；基于標(biāo)準(zhǔn)的疾病模式(臨床表現(xiàn)、診斷、疾病分級(jí)與分型、治療)，并結(jié)合GS研究最新進(jìn)展，確定了共識(shí)擬解決的問題；組建了共識(shí)制訂工作組，包括專家組、秘書組和編寫組，其中專家組成員來自腎內(nèi)科、心內(nèi)科、兒科、內(nèi)分泌科、產(chǎn)科、麻醉科、檢驗(yàn)科、遺傳學(xué)和臨床流行病學(xué)等領(lǐng)域。

共識(shí)編寫組以“Gitelman syndrome”“Gitelman綜合征”“吉特曼綜合征”為主題詞檢索了PubMed、Embase、Cochrane Library、ClinicalTrials、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)和中文維普數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間為建庫(kù)至2020年7月10日，經(jīng)去重處理后共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1634篇，閱讀文獻(xiàn)摘要和/或全文，最終納入符合本共識(shí)主題的文獻(xiàn)76篇。依據(jù)牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)分級(jí)方法并參考國(guó)內(nèi)外共識(shí)制訂的方法學(xué)文獻(xiàn)[3-4]，將納入的研究證據(jù)分為6個(gè)證據(jù)等級(jí)(1a、1b、2a、2b、3、4)(表1)，并根據(jù)證據(jù)等級(jí)將推薦強(qiáng)度分為A(強(qiáng))、B(中)、C(弱)3級(jí)(表2)，以代表共識(shí)制訂專家組的建議。2021年5月初，編寫組完成了共識(shí)意見初稿；5月15日，于北京舉行了共識(shí)專家組會(huì)議；7月5日，專家組進(jìn)行線上交流、溝通，逐條討論、修改和完善共識(shí)意見；7月23日，所有條款均經(jīng)專家組 無(wú)記名投票，贊成人數(shù)在85%以上被認(rèn)為專家意見達(dá)成共識(shí)[5]，最終形成共識(shí)終稿。

表1 本共識(shí)的證據(jù)等級(jí)定義

表2 本共識(shí)的推薦強(qiáng)度定義

2 臨床表現(xiàn)與診斷

2.1 臨床表現(xiàn)

GS常見臨床癥狀為低血鉀、低血鎂在全身多系統(tǒng)的表現(xiàn)，常累及骨骼肌、腎臟、胃腸道、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)，來自中國(guó)人群的報(bào)告數(shù)據(jù)見表3[6]。兒童GS患者常見就診原因?yàn)槭致?、肌無(wú)力、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、手足抽搐等。大樣本量病例報(bào)告顯示70% 的GS患者同時(shí)存在至少3個(gè)系統(tǒng)的臨床癥狀[7]。GS患者還可出現(xiàn)蛋白尿和腎功能損害，腎臟病理除球旁器增生外，還可表現(xiàn)為慢性腎小管間質(zhì)損傷[1]，少數(shù)病例合并有其他腎小球疾病。GS合并腎小球損害的病例包括局灶節(jié)段性腎小球硬化[8]、C1q腎病[9-10]、微小病變腎病[11]等，但目前尚不能在二者之間建立因果關(guān)系。

表3 中國(guó)人群Gitelman綜合征患者的臨床表現(xiàn)

2.2 臨床診斷、基因診斷與功能診斷

推薦意見：

(1)對(duì)于青少年或成年發(fā)病，表現(xiàn)為代謝性堿中毒、血壓正常的低鉀血癥、低鎂血癥或低鈣尿癥患者，應(yīng)排查GS(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(2)氫氯噻嗪試驗(yàn)是輔助診斷GS的一種重要臨床功能試驗(yàn)，有助于鑒別腎小管損傷部位，反映腎臟NCC功能狀態(tài)(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(3)建議臨床診斷為GS的患者行基因檢測(cè)確認(rèn)，GS高頻突變可能存在種族差異(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(4)最常用的基因檢測(cè)方法為SLC12A3基因直接測(cè)序法，二代測(cè)序技術(shù)、多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)(multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA)也逐漸用于GS診斷(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(5)根據(jù)ACMG基因變異致病性解讀指南對(duì)變異進(jìn)行分類，必要時(shí)可開展體內(nèi)或體外功能試驗(yàn)，為確定致病性提供證據(jù)(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

2.2.1 臨床診斷

(1)根據(jù)患者病史排除消化道鉀攝入不足或腹瀉、使用利尿劑、細(xì)胞內(nèi)外鉀分布異常等情況。

(2)存在腎性失鉀及低鉀血癥相關(guān)臨床表現(xiàn)，可伴有低鎂血癥或低鈣尿癥。腎性失鉀：血鉀<3.0 mmol/L時(shí)，尿鉀排泄量>20 mmol/24 h；或血鉀<3.5 mmol/L時(shí)，尿鉀排泄量>25 mmol/24 h。

(3)血壓正常或偏低。

(4)代謝性堿中毒。

2.2.2 與Bartter綜合征鑒別診斷

經(jīng)典的Bartter綜合征(Bartter綜合征Ⅲ型)由編碼氯離子通道ClC-Kb的CLCNKB基因突變所致[12]，患者發(fā)病相對(duì)較早(多在3歲前)，更易出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，血鎂水平多正常，尿鈣水平正常或偏高。行氯離子清除試驗(yàn)，若患者對(duì)氫氯噻嗪試驗(yàn)有反應(yīng)而對(duì)呋塞米試驗(yàn)無(wú)反應(yīng)，將有助于臨床診斷Bartter綜合征，基因檢測(cè)可進(jìn)一步鑒別。Gitelman綜合征具體診療流程見圖1。

圖1 Gitelman綜合征診療流程圖RTA：腎小管酸中毒；RAS：腎素-血管緊張素系統(tǒng)；COX：環(huán)氧化酶；ACEI/ARB：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑

2.2.3 基因診斷

2.2.3.1 高頻突變

目前已知的SLC12A3基因突變超過500個(gè)(人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)：http：//www.hgmd.org)。中國(guó)人群突變頻率較高的2種基因突變?yōu)閜.T60M和p.D486N[7，13-19]，歐洲人群突變頻率較高的7種基因突變?yōu)閜.A313V、c.1180+1G>T、p.G741R、p.L859P、p.R861C、c.2883+1G>T和p.C994Y[20]。兩組人群的高頻突變無(wú)重疊，提示GS的基因突變分布可能存在種族差異。

2.2.3.2 基因檢測(cè)策略

針對(duì)SLC12A3基因的直接測(cè)序仍是目前使用最廣泛的檢測(cè)方法，但約8%～30%的患者僅可檢測(cè)到單雜合突變[7，19-22]，需進(jìn)一步對(duì)內(nèi)含子突變[23-25]及基因大片段缺失和重復(fù)[18]進(jìn)行分析。二代測(cè)序技術(shù)、MLPA和微陣列比較基因組雜交技術(shù)(array-based comparative genomic hybridization，aCGH)逐漸用于診斷GS[20，24，26-29]。對(duì)一代測(cè)序僅有SLC12A3單雜合突變的患者，建議進(jìn)一步行MLPA、全外顯子組或全基因組二代測(cè)序?qū)ふ移渌赡艿淖儺愇稽c(diǎn)，如條件允許可直接采用二代測(cè)序技術(shù)進(jìn)行基因診斷。

2.2.3.3 基因診斷解讀

SLC12A3純合突變或復(fù)合雜合突變可確診GS，單雜合突變的患者需結(jié)合臨床情況進(jìn)行分析。發(fā)現(xiàn)基因變異后，可在1000 Genomes、GnomAD等數(shù)據(jù)庫(kù)中查詢?cè)撟儺愒谡Ｈ巳褐谐霈F(xiàn)的頻率，在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)查閱或檢索文獻(xiàn)明確是否為已報(bào)道變異，并根據(jù)ACMG基因變異致病性解讀指南對(duì)其進(jìn)行分類[30]。必要時(shí)可開展體內(nèi)外功能試驗(yàn)，為確定變異致病性提供證據(jù)。爪蟾卵母細(xì)胞表達(dá)體系是目前國(guó)際公認(rèn)的驗(yàn)證錯(cuò)義變異對(duì)NCC功能影響的最好體外模式細(xì)胞方法[21，31-34]，氫氯噻嗪試驗(yàn)也有助于評(píng)估患者體內(nèi)的NCC功能水平。

2.2.4 功能診斷

氯離子清除試驗(yàn)在GS鑒別診斷中具有重要意義。應(yīng)用小劑量可直接抑制NCC和Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能的藥物——?dú)渎揉玎汉瓦蝗?，進(jìn)行氯離子清除試驗(yàn)(臨床生理功能試驗(yàn))，有助于鑒別GS和Bartter綜合征[35]。

2.2.4.1 原理與方法

通過小劑量氫氯噻嗪(成人50 mg，7～17歲1 mg/kg)直接阻斷NCC，觀察服藥前后氯離子排泄分?jǐn)?shù)(fractional excretion，F(xiàn)E)的變化程度以評(píng)估NCC功能。由于NCC功能缺陷，GS患者氫氯噻嗪試驗(yàn)結(jié)果通常表現(xiàn)為反應(yīng)性降低，其降低程度可間接反映NCC功能損傷的嚴(yán)重程度。國(guó)內(nèi)應(yīng)用較多的氫氯噻嗪試驗(yàn)流程共需4 h(圖2),試驗(yàn)前患者需停止補(bǔ)鉀、補(bǔ)鎂治療1 d，且保證試驗(yàn)前血鉀水平不低于3 mmol/L，試驗(yàn)過程中需定時(shí)飲水、留取尿標(biāo)本、采集血液標(biāo)本。氯離子排泄分?jǐn)?shù)計(jì)算方法為：FECl=100×(UCl/SCl)×(SCR/UCR)(FECl為氯離子排泄分?jǐn)?shù)，UCl為尿氯離子濃度，SCl為血氯離子濃度，SCR為血肌酐濃度，UCR為尿肌酐濃度)。

圖2 改良的氯離子清除試驗(yàn)流程圖

2.2.4.2 診斷價(jià)值及安全性

氫氯噻嗪試驗(yàn)對(duì)于GS診斷的臨床價(jià)值已在不同人種中得以證實(shí)[22，35-37]。北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科首次將改良的氯離子清除試驗(yàn)方法應(yīng)用于中國(guó)GS患者，并確定了氫氯噻嗪試驗(yàn)診斷GS的界值(△FECl≤2.86%)[36]。以基因診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，氫氯噻嗪試驗(yàn)診斷GS的靈敏度和特異度分別為93.1%和100%，優(yōu)于低血鎂和低尿鈣等傳統(tǒng)診斷方法[22]。氫氯噻嗪試驗(yàn)是相對(duì)安全的診斷方法，目前尚無(wú)相關(guān)低血壓、嚴(yán)重低鉀血癥等不良事件報(bào)道[22，35-37]，可用于兒童患者[35，37-38]，但試驗(yàn)過程中應(yīng)注意觀察血壓、血鉀水平。與基因檢測(cè)相比，氫氯噻嗪試驗(yàn)具有簡(jiǎn)便易行、價(jià)格低廉等特點(diǎn)，適用于各級(jí)醫(yī)院，特別是基層醫(yī)院在鑒別失鹽性腎病腎小管受累部位及程度方面。

2.3 臨床分級(jí)與分型

推薦意見：

(6)GS臨床表現(xiàn)多樣，臨床癥狀嚴(yán)重程度與低鉀、低鎂血癥程度相關(guān)，但個(gè)體間存在差異(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(7)部分GS患者血鎂正常，正常血鎂較低血鎂患者臨床表現(xiàn)輕，可將血鎂作為臨床分型的依據(jù)之一(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(8)GS患者的尿前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)代謝產(chǎn)物水平可升高，且與臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度相關(guān)，可將其作為臨床分型指導(dǎo)治療的依據(jù)之一(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

2.3.1 根據(jù)臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度分級(jí)

2016年KDIGO根據(jù)WHO不良事件分級(jí)，將低鉀血癥和低鎂血癥分為4級(jí)，用以評(píng)價(jià)GS因電解質(zhì)紊亂所帶來的臨床風(fēng)險(xiǎn)(https://kdigo.org/conferences/gitelman/)，見表4。

表4 Gitelman綜合征患者低鉀血癥、低鎂血癥嚴(yán)重程度分級(jí)

實(shí)際工作中，在相同血鉀/血鎂水平下，因患者對(duì)低血鉀/低血鎂的耐受程度不同，可出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)。參照美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院2017年發(fā)布的常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse events，CTCAE)5.0版本(https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/ctc.htm#ctc_60)，結(jié)合臨床實(shí)際情況，根據(jù)GS臨床表現(xiàn)嚴(yán)重程度將疾病分為4級(jí)(表5)。分級(jí)的主要依據(jù)為：一般癥狀、泌尿系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)-肌肉系統(tǒng)癥狀、消化系統(tǒng)癥狀、血電解質(zhì)水平、血?dú)夥治鼋Y(jié)果和心電圖QT間期等。

表5 Gitelman綜合征臨床表現(xiàn)分級(jí)建議

2.3.2 根據(jù)性別分型

多數(shù)研究認(rèn)為,男性GS患者較女性臨床表型更重[6-7，31，39-41]。研究顯示，男性患者18歲前發(fā)病的比例較女性更高，血鉀更低、尿鈉及尿氯排泄更多，多尿癥狀更為突出[6]。Tseng等[7]的隊(duì)列研究顯示，男性患者的低血鉀程度更重、血漿醛固酮水平更低。但國(guó)外亦有研究發(fā)現(xiàn)女性患者的尿鉀排泄率更高、補(bǔ)鉀量更大[42]，另有研究未觀察到癥狀和生活質(zhì)量的性別差異[43]。

2.3.3 根據(jù)血鎂水平分型

根據(jù)國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道，正常血鎂的GS患者比率約為8%～22%[7，16-18]，部分正常血鎂的患者可進(jìn)展為低鎂血癥[44]。研究指出正常血鎂GS患者的電解質(zhì)紊亂程度、NCC功能損害程度均較低血鎂GS患者輕[45]。在腎臟組織觀察到遠(yuǎn)端小管鎂離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(transient receptor potential channel melastatin subtype 6，TRPM6)與NCC共表達(dá)，正常血鎂患者的TRPM6表達(dá)與健康人接近，而低血鎂患者的TRPM6表達(dá)顯著降低，從而為正常血鎂亞型的確立提供了病理生理學(xué)基礎(chǔ)[45]。目前認(rèn)為血鎂水平有助于判斷GS患者的病情嚴(yán)重程度，可將血鎂作為臨床分型的依據(jù)之一。

2.3.4 根據(jù)尿前列腺素代謝產(chǎn)物分型

研究顯示，環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)抑制劑可改善GS頑固性低鉀、低鎂血癥及相關(guān)臨床癥狀[46-49]。此外，有研究觀察到GS患者的血漿和尿液前列腺素E2代謝產(chǎn)物(prostaglandin E2 metabolites，PGEM)水平均較健康人群升高，高尿PGEM組患者出現(xiàn)夜尿增多和呼吸困難的比率更高，代謝性堿中毒更嚴(yán)重、尿鉀和尿氯排泄量更高，對(duì)氫氯噻嗪的反應(yīng)比低尿PGEM組差[50]。因此，尿PGEM水平可作為GS的分型依據(jù)，有助于識(shí)別GS高?；颊吆秃Y選COX抑制劑治療的適宜人群。目前，臨床上可采用PGEM EIA試劑盒測(cè)定尿PGEM含量。

3 治療策略

推薦意見：

(9)GS患者可通過飲食和藥物補(bǔ)充鉀和鎂。補(bǔ)鉀建議采用氯化鉀，補(bǔ)鎂建議采用有機(jī)酸鹽制劑；嚴(yán)重低鉀血癥或低鎂血癥者可予靜脈補(bǔ)充(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(10)當(dāng)GS患者存在頑固性電解質(zhì)紊亂及相關(guān)臨床癥狀，或依賴大劑量和/或靜脈補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂治療，或補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂不耐受時(shí)，推薦聯(lián)合使用保鉀利尿劑(如螺內(nèi)酯、依普利酮和阿米洛利)、COX抑制劑(如吲哚美辛)(證據(jù)等級(jí)：1b；推薦強(qiáng)度：A)，也可聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker，ARB)類藥物，但需監(jiān)測(cè)血壓(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

GS的主要治療目標(biāo)為改善患者癥狀并提高生活質(zhì)量。治療方法主要包括終身電解質(zhì)替代治療和基于發(fā)病機(jī)制的治療，需長(zhǎng)期規(guī)律隨訪和監(jiān)測(cè)。

3.1 電解質(zhì)替代治療

3.1.1 飲食調(diào)整

首先建議飲食補(bǔ)充。多食用富含鉀、鎂的食物，如谷物、薯類、牛奶、蔬菜、堅(jiān)果、黑巧克力等。如未合并高血壓，鼓勵(lì)多進(jìn)食含鹽飲食。

3.1.2 藥物替代治療

3.1.2.1 補(bǔ)鉀藥物

建議補(bǔ)充氯化鉀，在補(bǔ)鉀的同時(shí)補(bǔ)充尿液中丟失的氯離子，不加重代謝性堿中毒。當(dāng)患者無(wú)法耐受口服補(bǔ)鉀或有嚴(yán)重低鉀血癥時(shí)(如出現(xiàn)心律失常、軟癱、呼吸衰竭、橫紋肌溶解等并發(fā)癥)，可予靜脈補(bǔ)鉀治療。通常認(rèn)為GS患者的血鉀糾正目標(biāo)為3.0 mmol/L以上[1]。

3.1.2.2 補(bǔ)鎂藥物

合并低鎂血癥時(shí)，應(yīng)優(yōu)先補(bǔ)鎂治療，可減少尿鉀排泄，有助于低鉀血癥的糾正[51-52]。同時(shí)有助于改善患者神經(jīng)肌肉癥狀和抑郁狀態(tài)[53]，減輕生長(zhǎng)發(fā)育遲滯及鈣質(zhì)沉積等[1，54]。補(bǔ)鎂藥物劑型方面，可口服有機(jī)酸鹽制劑(如門冬氨酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽等)，生物利用度更高，分次隨餐服用可減輕消化道癥狀。當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重低鎂血癥伴手足抽搐或心律失常時(shí)，可靜脈補(bǔ)鎂治療。通常認(rèn)為GS患者合適的血鎂水平為0.6 mmol/L以上[1]。

3.2 基于發(fā)病機(jī)制的治療

當(dāng)GS患者存在頑固性電解質(zhì)紊亂及相關(guān)臨床癥狀，或依賴大劑量和/或靜脈補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂治療，或補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂治療不耐受時(shí)，可聯(lián)合用藥以改善電解質(zhì)紊亂、減少替代治療藥物劑量。聯(lián)合用藥主要包括3類：保鉀利尿劑、COX抑制劑、ACEI/ARB。目前，關(guān)于GS聯(lián)合用藥的文獻(xiàn)僅包含1項(xiàng)隨機(jī)病例交叉研究[49]和1項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究[16]，其余多為病例報(bào)道。

3.2.1 保鉀利尿劑

主要包括醛固酮拮抗劑類藥物(如螺內(nèi)酯、依普利酮)和非醛固酮拮抗劑類藥物(如阿米洛利)。醛固酮拮抗劑類藥物通過拮抗醛固酮對(duì)遠(yuǎn)曲小管和集合管多種離子通道的作用，降低尿鉀排泄，提高血鉀水平。其中螺內(nèi)酯具有抗雄激素活性，可出現(xiàn)男性乳房發(fā)育等副作用；而依普利酮為選擇性醛固酮受體拮抗劑，對(duì)雄激素和孕激素受體親和力極低，無(wú)螺內(nèi)酯的抗雄激素相關(guān)副作用。非醛固酮拮抗劑類藥物通過直接拮抗上皮鈉通道，減少鉀的排泄。Blanchard等[49]的研究發(fā)現(xiàn)，采用依普利酮150 mg/d、阿米洛利20 mg/d可使GS患者的血鉀水平分別提高0.15 mmol/L、0.19 mmol/L。目前，尚無(wú)研究比較螺內(nèi)酯與依普利酮的療效差別，從性激素相關(guān)副作用考慮，依普利酮因副作用較小而更具優(yōu)勢(shì)。

3.2.2 COX抑制劑

鑒于部分GS患者尿PGE2及PGEM水平增高[46，50]，且尿PGEM水平高的患者臨床表現(xiàn)更重[50]，COX抑制劑(如吲哚美辛)有助于部分GS患者改善低鉀血癥及相關(guān)癥狀，通過測(cè)定尿PGEM水平有助于篩選此類患者。Blanchard等[49]的隨機(jī)病例交叉研究顯示，使用吲哚美辛75 mg/d可使GS患者的血鉀水平升高0.38 mmol/L。但需注意藥物副作用，特別是腎小球?yàn)V過率降低和消化性潰瘍等。

3.2.3 ACEI/ARB

ACEI/ARB主要通過抑制GS患者激活的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin angiotensin system，RAS)發(fā)揮作用，用藥時(shí)需注意監(jiān)測(cè)血壓和腎功能水平[1-2]。

3.3 隨訪監(jiān)測(cè)和預(yù)后

GS患者的管理強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。患者應(yīng)每3～6個(gè)月至腎內(nèi)科和內(nèi)分泌科隨診1次，評(píng)估相關(guān)癥狀、腎功能和電解質(zhì)水平、并發(fā)癥情況(心律失常、糖和骨代謝異常等)、心理情緒狀態(tài)、藥物副作用等，調(diào)整藥物治療方案和劑量，疏導(dǎo)可能發(fā)生的情緒障礙。如GS患者合并其他疾病，用藥時(shí)應(yīng)慎用易誘發(fā)血鉀或血鎂降低的藥物，如β2受體激動(dòng)劑[55]、質(zhì)子泵抑制劑[56]、高劑量胰島素和葡萄糖、非保鉀利尿劑、瀉藥等。多數(shù)GS患者預(yù)后良好，但亦有引起嚴(yán)重表型、甚至危及生命的個(gè)案報(bào)道，因此早期診斷、規(guī)范化治療和管理對(duì)改善預(yù)后具有積極意義。

4 慢性并發(fā)癥及合并癥的管理

推薦意見：

糖代謝異常

(11)GS患者可出現(xiàn)糖代謝異常，包括空腹血糖受損、糖耐量減低和2型糖尿病，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)葡萄糖耐量和血糖水平(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(12)補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂及螺內(nèi)酯治療可改善GS患者的糖代謝異常(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

骨關(guān)節(jié)改變

(13)兒童起病的GS患者可出現(xiàn)身材矮小，補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂治療可改善部分患者的身高增長(zhǎng)速度；如常規(guī)治療后患者身高增長(zhǎng)不理想，可行生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)，對(duì)于生長(zhǎng)激素缺乏者可予生長(zhǎng)激素治療(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(14)補(bǔ)鎂治療可預(yù)防或減少焦磷酸鈣沉積病(calcium pyrophosphate deposition disease，CPPD)；發(fā)作性關(guān)節(jié)腫痛急性期可予非甾體抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)或小劑量秋水仙堿對(duì)癥治療(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

4.1 糖代謝

研究顯示，14%～60% 的GS患者可出現(xiàn)糖代謝異常[17，57-59]。Yuan等[57]研究發(fā)現(xiàn)，53.6%的GS患者存在糖代謝異常，包括空腹血糖受損(3.6%)、糖耐量減低(28.6%)和2型糖尿病(21.4%)，且存在胰島素抵抗。其發(fā)生機(jī)制為長(zhǎng)期的低鉀血癥導(dǎo)致胰島素分泌減少，低鎂血癥損害胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑、降低胰島素對(duì)葡萄糖的敏感性[57，60]，以及繼發(fā)性醛固酮增多引起的胰島素抵抗。定期監(jiān)測(cè)葡萄糖耐量和血糖有助于早期診斷，補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂及螺內(nèi)酯治療可改善葡萄糖代謝受損[7]。

4.2 生長(zhǎng)發(fā)育與骨關(guān)節(jié)改變

兒童時(shí)期發(fā)病的GS患者可出現(xiàn)身材矮小、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩[61]。補(bǔ)鉀補(bǔ)鎂治療可改善部分患兒的生長(zhǎng)情況[31]，如常規(guī)治療后身高增長(zhǎng)不理想，絕對(duì)身高在同年齡、同性別正常兒童身高均值-2SD以下，生理年齡≥2歲且≤14歲，女孩骨齡≤10歲或男孩骨齡≤11歲，青春發(fā)育期前兒童(Tanner Ⅰ期)，可行生長(zhǎng)激素刺激試驗(yàn)，對(duì)于生長(zhǎng)激素缺乏者可予生長(zhǎng)激素治療。GS患者通常骨密度增加[62-63]，因NCC失活可直接促使成骨細(xì)胞分化和骨礦鹽沉積增加。此外，GS患者可出現(xiàn)CPPD，多在50歲之前，但很少出現(xiàn)慢性變形性關(guān)節(jié)炎[64-65]，低鎂血癥是其重要原因[65-66]。補(bǔ)充鎂劑、維持正常血鎂水平可預(yù)防或減少CPPD，發(fā)作性關(guān)節(jié)腫痛急性期可采用NSAIDs或小劑量秋水仙堿對(duì)癥治療[65]。

4.3 其他腎小管疾病

GS患者可出現(xiàn)近端小管磷酸鹽重吸收減少[67]，還可合并不完全性Fanconi綜合征，經(jīng)補(bǔ)鉀治療后，代謝性酸中毒、低鈉血癥和低磷血癥均可改善，提示其近端小管功能障礙可繼發(fā)于嚴(yán)重的低鉀血癥[68]。

4.4 合并高血壓

世界各國(guó)均有GS患者合并高血壓的報(bào)道，高血壓患者占比為5%～44%[16，42，69]。因人群高血壓的發(fā)病率高，GS患者出現(xiàn)高血壓考慮為臨床合并的可能性較大，但也不除外與GS患者的RAS持續(xù)激活、存在胰島素抵抗有關(guān)[42，69]。因此，高血壓不應(yīng)作為排除GS診斷的必要條件。

4.5 合并其他疾病

GS患者最常合并的疾病為甲狀腺疾病，包括Grave’s病、橋本氏甲狀腺炎和甲狀腺功能異常等，原因尚不明確[70]。此外，GS還可合并原發(fā)性醛固酮增多癥[71]、干燥綜合征[72]等可導(dǎo)致低鉀血癥的疾病，臨床上需注意鑒別。

5 特殊情況管理

推薦意見：

合并妊娠

(15)妊娠可加重低鉀、低鎂血癥，特別是妊娠早期，應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)水平，并增加鉀和鎂的補(bǔ)充；分娩后血鉀、血鎂水平可改善(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

(16)可根據(jù)患者情況采用剖宮產(chǎn)或陰道分娩，圍產(chǎn)期應(yīng)多學(xué)科協(xié)作，進(jìn)行密切監(jiān)測(cè)(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

圍術(shù)期管理

(17)因GS患者存在電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂，以及QT間期延長(zhǎng)甚至惡性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)，圍術(shù)期應(yīng)充分評(píng)估，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作，制訂個(gè)體化管理方案(證據(jù)等級(jí)：3；推薦強(qiáng)度：B)。

5.1 合并妊娠

GS患者總體妊娠結(jié)局良好。妊娠相關(guān)并發(fā)癥包括羊水過少、妊娠糖尿病、妊娠高血壓、HELLP綜合征、胎盤早剝、胎兒死亡、自然流產(chǎn)、早產(chǎn)和宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩等[6]。妊娠期低鉀血癥的嚴(yán)重并發(fā)癥表現(xiàn)為室性心律失常、進(jìn)行性肌無(wú)力、呼吸肌麻痹，甚至母嬰死亡[73-74]。目前文獻(xiàn)多為個(gè)案報(bào)道，尚無(wú)法比較GS患者與健康人群妊娠相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率的差異。

妊娠可加重低鉀、低鎂血癥，主要發(fā)生于妊娠早期，因此應(yīng)嚴(yán)格監(jiān)測(cè)電解質(zhì)水平，并增加鉀和鎂的補(bǔ)充；同時(shí)，需考慮妊娠期血容量增加產(chǎn)生的影響，酌情調(diào)整藥物劑量；分娩后血鉀、血鎂水平可逐漸改善。由于ACEI/ARB類藥物存在致畸風(fēng)險(xiǎn)，妊娠期禁用[1-2]。盡管有妊娠期使用螺內(nèi)酯未致新生兒性發(fā)育異常的報(bào)道，但普遍認(rèn)為妊娠期應(yīng)禁用[75-76]。避免長(zhǎng)期使用NSAIDs，其有導(dǎo)致胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過早關(guān)閉的風(fēng)險(xiǎn)[75-76]。GS患者的分娩方式視具體情況而定，文獻(xiàn)報(bào)道剖宮產(chǎn)的比率約為50%[6]。圍產(chǎn)期多學(xué)科協(xié)作和密切監(jiān)測(cè)病情非常重要，建議腎內(nèi)科、營(yíng)養(yǎng)科、產(chǎn)科、麻醉科和兒科醫(yī)生共同參與患者的管理。

5.2 圍術(shù)期管理

已報(bào)道的GS患者手術(shù)分級(jí)涵蓋一至四級(jí)，麻醉方式多為全身麻醉，剖宮產(chǎn)采用椎管內(nèi)麻醉，總體麻醉及手術(shù)過程順利。術(shù)前應(yīng)評(píng)估患者的電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂程度、心律失常等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，密切監(jiān)測(cè)血鉀、血鎂、心電圖等指標(biāo)，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作、制訂個(gè)體化管理方案。目前，關(guān)于GS患者圍術(shù)期安全的血鉀、血鎂水平尚不明確，根據(jù)英國(guó)國(guó)家健康與臨床卓越研究所的指南推薦，血鉀應(yīng)不低于3.0 mmol/L，血鎂應(yīng)不低于0.5 mmol/L[1，2，77]。麻醉期間需注意低鉀、低鎂血癥對(duì)麻醉藥物藥效的影響，以及麻醉藥物對(duì)腎臟損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

6 小結(jié)

GS是一種遺傳性腎小管疾病，隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的深入，越來越多的證據(jù)顯示GS并非簡(jiǎn)單的良性腎小管間質(zhì)疾病，除電解質(zhì)紊亂外，還可出現(xiàn)室性心律失常、橫紋肌溶解、腎功能衰竭、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩等嚴(yán)重情況。近年來，國(guó)內(nèi)GS相關(guān)研究取得長(zhǎng)足發(fā)展，制訂新的GS共識(shí)勢(shì)在必行。因此，本文基于最新循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從GS的臨床表現(xiàn)與分型到規(guī)范化診斷、治療和管理等方面達(dá)成了共識(shí)，有助于臨床醫(yī)師制訂合理、準(zhǔn)確的診療策略。未來，隨著更多GS高質(zhì)量臨床研究證據(jù)的出現(xiàn)，共識(shí)將不斷更新和完善。

作者貢獻(xiàn)：張抒揚(yáng)牽頭制訂共識(shí)框架，組建共識(shí)制訂工作組，并審閱定稿；陳麗萌帶領(lǐng)工作組復(fù)習(xí)文獻(xiàn)，起草共識(shí)初稿，組織全國(guó)多學(xué)科專家討論、修改初稿，并最后定稿；所有成員參與討論并形成修訂意見；魏珉、劉曉清、劉雅萍、夏維波、劉俊濤、李雪梅對(duì)共識(shí)內(nèi)容進(jìn)行修訂和審校。

利益沖突：共識(shí)制訂工作組所有參與人員均聲明不存在利益沖突

專家組成員(按姓氏首字母排序)：

陳麗萌(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，陳崴(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科)，程虹(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院腎內(nèi)科)，韓飛(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腎臟病中心)，郝傳明(復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院腎內(nèi)科)，胡穎(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科)，李明喜(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，李雪梅(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，李月紅(北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院腎內(nèi)科)，劉俊濤(北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科)，劉小榮(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院腎內(nèi)科)，劉曉清(北京協(xié)和醫(yī)院感染內(nèi)科 臨床流行病學(xué)教研室)，劉雅萍(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)系)，陸晨(新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科)，毛永輝(北京醫(yī)院腎內(nèi)科)，梅長(zhǎng)林(上海長(zhǎng)征醫(yī)院腎內(nèi)科)，秦巖(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，邱玲(北京協(xié)和醫(yī)院檢驗(yàn)科)，任紅(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科)，童安莉(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，王悅(北京大學(xué)第三醫(yī)院腎內(nèi)科)，魏珉(北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，夏維波(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，楊瓊瓊(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科)，姚麗(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科)，易杰(北京協(xié)和醫(yī)院麻醉科)，張宏(北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科)，張抒揚(yáng)(北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科 疑難重癥及罕見病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室)，鄭智華(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科)

秘書組成員：張磊(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，簡(jiǎn)珊(北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，牟利軍(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科)，袁濤(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)

執(zhí)筆者：陳麗萌(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，張磊(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，簡(jiǎn)珊(北京協(xié)和醫(yī)院兒科)，牟利軍(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院腎內(nèi)科)，袁濤(北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科)，彭曉艷(首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院腎內(nèi)科)，蔣蘭萍(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科)，趙冰彬(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，馬亦昕(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，施瀟瀟(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)，紀(jì)培麗(北京協(xié)和醫(yī)院腎內(nèi)科)