婦科腫瘤鉑類藥物臨床應(yīng)用指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)

手術(shù)治療、放射治療(放療)和化學(xué)治療(化療)是婦科惡性腫瘤的三大經(jīng)典治療方法，其中化療屬于全身治療，在綜合治療中占據(jù)不可或缺的地位。鉑類藥物是作用機(jī)制獨(dú)特的廣譜抗癌化療藥物，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是婦科惡性腫瘤化療的基本方案。雖然鉑類藥物在臨床上應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期以來(lái)，缺乏婦科腫瘤鉑類藥物臨床應(yīng)用的指南和共識(shí)。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)專家組在循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)上制訂了《婦科腫瘤鉑類藥物臨床應(yīng)用指南》。

本指南采用以下推薦級(jí)別(表1)，無(wú)特殊說(shuō)明者推薦級(jí)別均為2A類。

表1 推薦級(jí)別及其代表意義

1 概述

1.1 鉑類藥物研發(fā)歷程和分類

鉑類藥物的研發(fā)始于20世紀(jì)60年代。臨床上常用的鉑類藥物包括順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達(dá)鉑(nedaplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和洛鉑(lobaplatin)。1978年，第一代鉑類藥物順鉑在美國(guó)上市。順鉑抗腫瘤活性強(qiáng)，被廣泛用于多種實(shí)體瘤的常規(guī)治療。然而，其原發(fā)或繼發(fā)性耐藥，以及嚴(yán)重的不良反應(yīng)等是臨床應(yīng)用需克服的問(wèn)題[1]。第二代鉑類藥物研發(fā)的主要目標(biāo)是減少或消除順鉑的嚴(yán)重腎毒性。1986年和1995年，卡鉑和奈達(dá)鉑分別在美國(guó)和日本獲批上市。經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾后，卡鉑在保持抗腫瘤效果基本不變的情況下，毒性大大降低，特別是腎毒性得到較大改善，極大地拓展了適用人群，但卡鉑與順鉑存在交叉耐藥。第三代鉑類藥物的研發(fā)主要針對(duì)其交叉耐藥，奧沙利鉑和洛鉑分別于1996年和2005年在法國(guó)和中國(guó)上市，與順鉑無(wú)交叉耐藥。

四價(jià)鉑、反式鉑和鉑輸送載體研究是鉑類藥物創(chuàng)新性研發(fā)的重要發(fā)展方向。

1.2 鉑類藥物的藥理特點(diǎn)、作用機(jī)制和適應(yīng)證

鉑類藥物為細(xì)胞周期非特異性化療藥物。鉑類化合物的主要作用機(jī)制是跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入細(xì)胞，在胞內(nèi)生成水合絡(luò)離子，形成鉑-DNA復(fù)合物，引起DNA合成受阻，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。目前應(yīng)用的第三代鉑類藥物在藥理特點(diǎn)和不良反應(yīng)方面均有所不同(表2)。

表2 三代鉑類藥物的藥理特點(diǎn)和不良反應(yīng)比較

1.2.1 第一代鉑類藥物

順鉑給藥后 90% 通過(guò)腎臟排泄，不足 10%通過(guò)膽道排泄。順鉑的腎毒性、耳毒性、消化道毒性、神經(jīng)毒性均較強(qiáng)。腎毒性是主要的劑量限制性毒性反應(yīng)，主要表現(xiàn)為腎小管損傷，可導(dǎo)致血尿素氮和血清肌酐水平升高。腎功能損害通常在用藥后 10～20 d達(dá)最高峰，多次高劑量和短期內(nèi)重復(fù)使用可導(dǎo)致不可逆性腎損傷，給藥前后給予水化增加尿量可減輕腎毒性。順鉑的臨床應(yīng)用廣泛，通常與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，也可作為放療增敏劑，是子宮頸癌的首選鉑類藥物。

1.2.2 第二代鉑類藥物

卡鉑是順鉑的衍生物，其化學(xué)穩(wěn)定性好，溶解度高?？ㄣK與DNA作用后，形成交聯(lián)和解除交聯(lián)的速度均較順鉑慢?？ㄣK的血漿清除過(guò)程呈雙相，清除速度較順鉑慢，其通過(guò)尿液排泄較順鉑多。與順鉑不同，卡鉑較少與血漿蛋白結(jié)合，主要通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)，當(dāng)肌酐清除率<60 mL/min時(shí)應(yīng)注意調(diào)整劑量?？ㄣK的主要毒性反應(yīng)為骨髓抑制，尤其以血小板減少最為明顯，具有劑量限制性?？ㄣK的其他非血液學(xué)毒性(胃腸道毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性和耳毒性)均低于順鉑。目前卡鉑被用于多種聯(lián)合化療方案，與紫杉醇聯(lián)合化療是卵巢癌的首選方案。

奈達(dá)鉑水溶性好，腎毒性較順鉑和卡鉑降低。奈達(dá)鉑的劑量限制性毒性為骨髓抑制，以血小板減少較常見(jiàn)。脫發(fā)也是其常見(jiàn)的不良反應(yīng)。

1.2.3 第三代鉑類藥物

第三代鉑類藥物與順鉑無(wú)交叉耐藥。奧沙利鉑是第一種對(duì)結(jié)腸癌有顯著療效的鉑類藥物。臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。奧沙利鉑是黏液性卵巢癌的首選鉑類藥物，也是復(fù)發(fā)性卵巢癌可選擇的藥物。奧沙利鉑可導(dǎo)致較嚴(yán)重的周圍神經(jīng)病變，與順鉑和卡鉑相比，其對(duì)胃腸道、肝腎功能和骨髓的影響明顯減輕。

洛鉑水溶性較好，腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性均較輕，最常見(jiàn)的劑量限制性毒性是骨髓毒性，特別是血小板減少較為明顯。臨床應(yīng)用時(shí)通常無(wú)需水化。

2 臨床應(yīng)用

婦科惡性腫瘤主要包括子宮頸癌、卵巢惡性腫瘤、子宮體惡性腫瘤、外陰癌和陰道癌，以及滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，化療是其主要治療手段之一，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是婦科惡性腫瘤最常用的化療方案。以下將以前瞻性臨床研究結(jié)果為主要依據(jù)，總結(jié)以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療在婦科惡性腫瘤不同瘤種、不同治療階段、不同病理類型中的治療原則、用藥方案等。

2.1 子宮頸癌

子宮頸癌早期以手術(shù)治療為主，中晚期以放療為主。化療可用于同步放化療、新輔助化療、輔助化療、晚期和復(fù)發(fā)病例的挽救性化療及特殊病理類型的化療。

2.1.1 根治性同步放化療

根治性同步放化療用于ⅠB3～ⅣA期[2018版國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期]子宮頸癌。多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究表明，在ⅠB3～ⅣA期子宮頸癌中，相較于單純放療，含順鉑的同步放化療治療方案可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)30%～50%[2-7]。GOG120研究結(jié)果顯示，與順鉑+氟尿嘧啶相比，順鉑單藥作為同步化療方案的毒性較低，且療效相當(dāng)[6]；也有研究證實(shí)卡鉑作為同步化療方案，與順鉑療效無(wú)顯著差異且患者耐受性較好[8]。

基于以上證據(jù)，根治性同步放化療的化療方案首選順鉑單藥(1類)，每周給藥，對(duì)順鉑不耐受者可使用卡鉑(表3)。

表3 子宮頸癌根治性同步放化療的化療方案

2.1.2 新輔助化療

子宮頸癌新輔助化療一直存有爭(zhēng)議。多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究結(jié)果顯示，在局部晚期(2018版FIGO分期ⅠB3～ⅡB期)子宮頸鱗癌中同步放化療(順鉑為基礎(chǔ))的5年無(wú)病生存率優(yōu)于新輔助化療后再行根治性手術(shù)[9-10]。子宮頸癌對(duì)化療有較高的反應(yīng)率(70%～85%)，在手術(shù)前行新輔助化療可縮小腫瘤，并減少微轉(zhuǎn)移，以利于后續(xù)手術(shù)的進(jìn)行，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。與直接手術(shù)相比，新輔助化療后再手術(shù)能否改善患者預(yù)后目前尚難定論。此外，多項(xiàng)回顧性研究報(bào)道新輔助化療可用于早期子宮頸癌保留生育功能手術(shù)之前，以縮小病灶和手術(shù)范圍，改善妊娠結(jié)局。新輔助化療方案多選用順鉑+紫杉醇，一般 2～3 個(gè)療程。

基于以上證據(jù)，僅推薦在臨床試驗(yàn)中對(duì)局部晚期子宮頸癌應(yīng)用鉑類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療，或在缺乏放療條件的地區(qū)應(yīng)用。

2.1.3 術(shù)后輔助治療

2.1.3.1 輔助同步放化療

早期子宮頸癌術(shù)后輔助同步放化療的指征包括：①術(shù)后病理有以下高危因素之一，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、切緣陽(yáng)性、宮旁受累(1類)；②存在中危因素(宮頸腫瘤大、深層間質(zhì)浸潤(rùn)、脈管癌栓)的患者，并符合 Sedlis 標(biāo)準(zhǔn)，可選擇輔助放療或輔助同步放化療(加同步化療為2B類推薦)。同步化療的用藥方案首選順鉑單藥，順鉑不能耐受時(shí)可使用卡鉑。

2.1.3.2 輔助序貫放化療

有研究對(duì)比了術(shù)后TC方案(紫杉醇+卡鉑)化療4個(gè)周期后再行放療(序貫放化療)與順鉑單藥同步放化療的療效，結(jié)果顯示兩組患者的生存獲益比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[11]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，序貫放化療組[TP方案(紫杉醇+順鉑)，于放療前、后分別行2個(gè)周期化療]患者的無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間優(yōu)于同步放化療組和單純放療組，且患者耐受性較好[12]。

基于以上證據(jù)，對(duì)于術(shù)后存在病理危險(xiǎn)因素的患者采用序貫放化療時(shí)，推薦化療方案為TP方案，于放療前、后分別行2個(gè)周期化療。

2.1.3.3 輔助化療

關(guān)于術(shù)后單純輔助化療的相關(guān)臨床研究較少。單純化療的優(yōu)勢(shì)包括減少放療相關(guān)不良反應(yīng)和并發(fā)癥，利于保留年輕患者的卵巢功能，提高其生活質(zhì)量。有文獻(xiàn)報(bào)道，早期子宮頸癌術(shù)后有危險(xiǎn)因素的患者，單純化療的療效與放療或放化療相當(dāng)[13-15]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究(CSEM-002)比較了早期(ⅠB～ⅡA期)子宮頸癌術(shù)后輔助放療與輔助化療的療效，結(jié)果顯示二者的生存結(jié)局比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。早期子宮頸癌術(shù)后單純輔助化療尚需更多高級(jí)別的臨床研究證據(jù)。

輔助化療方案采用TP方案，根據(jù)高危因素的多少選擇療程數(shù)量(表4)。

表4 早期子宮頸癌術(shù)后輔助化療方案

2.1.4 ⅣB期和復(fù)發(fā)性子宮頸癌的化療

以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療是ⅣB期和復(fù)發(fā)性子宮頸癌的主要治療方法。

GOG169研究[17]、GOG179研究[18]分別顯示與順鉑單藥相比，TP方案、順鉑+托泊替康聯(lián)合用藥的療效有所改善。GOG204研究比較了含順鉑的多種聯(lián)合方案(TP方案、順鉑+托泊替康、順鉑+吉西他濱、順鉑+長(zhǎng)春瑞濱)，各組患者的總生存期(overall survival，OS)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但客觀緩解率(objective response rate，ORR)、無(wú)進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)、OS在順鉑+紫杉醇組有較好趨勢(shì)[19]。JCOG0505研究顯示TC方案的中位OS不劣于TP方案，接受TC方案的患者耐受性較好[20]。但在既往未接受順鉑治療的患者中，接受TP方案化療的患者OS較TC方案化療者顯著延長(zhǎng)。GOG240研究顯示，與單純化療相比，聯(lián)合貝伐珠單抗顯著改善患者OS[21]。另外，一些小型的單臂Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑+紫杉醇、奈達(dá)鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇、奧沙利鉑+紫杉醇在晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌中均有一定療效[22-24]。

基于以上證據(jù)，復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌最常應(yīng)用的全身治療方案為順鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗(1類)和卡鉑+紫杉醇±貝伐珠單抗(既往用過(guò)順鉑者為1類，其余為2A類)。對(duì)于無(wú)法耐受紫杉醇的患者，順鉑+托泊替康可作為選擇。其他以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案中，可應(yīng)用奈達(dá)鉑+紫杉醇(3類)、奈達(dá)鉑+白蛋白結(jié)合型紫杉醇(3類)、奧沙利鉑+紫杉醇(3類)(表5)。

表5 ⅣB期和復(fù)發(fā)性子宮頸癌的挽救/姑息化療方案

2.1.5 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療

子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(主要為小細(xì)胞)僅占所有子宮頸惡性腫瘤的2%左右，易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌是小細(xì)胞肺癌的一種肺外變異型，缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究證據(jù)，多借鑒小細(xì)胞肺癌的治療方法。目前認(rèn)為，全身化療是子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌所有分期疾病的重要治療手段[25]。研究提示早期患者術(shù)后行輔助化療、晚期患者行同步放化療可改善預(yù)后[26-27]。

病變局限于子宮頸者，推薦直接手術(shù)或新輔助化療后行根治性手術(shù)，術(shù)后應(yīng)行輔助化療。對(duì)于晚期或無(wú)法耐受手術(shù)者，推薦行根治性放化療?；煼桨负蛣┝慷鄥⒖夹〖?xì)胞肺癌，已有回顧性研究證實(shí)EP方案(順鉑+依托泊苷)是子宮頸小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌最常應(yīng)用的化療方案，可改善患者預(yù)后[28-30]。也有研究顯示，順鉑+伊立替康的化療方案可使患者的長(zhǎng)期生存獲益[31]。

基于以上證據(jù)，推薦EP方案是子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的首選化療方案，對(duì)順鉑不耐受者可考慮使用卡鉑。其他化療方案包括順鉑+伊立替康(2B類)(表6)。

表6 子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌的化療方案

2.2 卵巢惡性腫瘤

卵巢惡性腫瘤主要包括上皮性卵巢癌、惡性生殖細(xì)胞腫瘤、惡性卵巢性索間質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤四類?？傮w而言，卵巢惡性腫瘤屬于化療敏感性腫瘤。

2.2.1 上皮性卵巢癌的化療

2.2.1.1 上皮性卵巢癌的初始化療

上皮性卵巢癌占卵巢惡性腫瘤的70%左右，患者就診時(shí)70%為晚期，約70%的患者在一線治療結(jié)束后3年內(nèi)復(fù)發(fā)。初始標(biāo)準(zhǔn)治療包括腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(早期患者全面分期手術(shù))和以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。20世紀(jì)80年代初，順鉑的問(wèn)世結(jié)束了卵巢癌烷化劑化療時(shí)代，PAC方案(順鉑+多柔比星+環(huán)磷酰胺)或PC方案(順鉑+環(huán)磷酰胺)成為當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。此后，GOG111研究[37]和OV10研究[38]顯示，與環(huán)磷酰胺相比，接受紫杉醇聯(lián)合鉑類藥物治療患者的ORR、PFS及OS均顯著改善。從此，開(kāi)啟了鉑類藥物聯(lián)合紫杉類藥物化療的新時(shí)代。GOG158研究[39]和AGO-OVAR-3研究[40]顯示，與TP方案相比，TC方案的安全性和患者生存質(zhì)量(quality of life，QOL)有所改善，確定了TC方案為首選方案。GOG182/ICON5研究[41]證實(shí)，在TC方案中加入第3種化療藥物未能提高患者療效，且增加毒性，進(jìn)一步確定了TC方案為上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。

2.2.1.1.1 早期卵巢癌術(shù)后初始化療

TC方案是首選方案(1類)，其他方案包括卡鉑+聚乙二醇化脂質(zhì)體多柔比星(pegylated liposomal doxoru-bicin，PLD)和卡鉑+多西他賽。年老(>70歲)、體弱和/或有內(nèi)科合并癥的患者，可考慮使用卡鉑單藥。根據(jù)GOG157研究，一般推薦3個(gè)療程，高級(jí)別漿液性癌應(yīng)給予6個(gè)療程[42]。不推薦早期患者行腹腔化療。

2.2.1.1.2 晚期卵巢癌術(shù)后初始化療

(1)首選方案：靜脈應(yīng)用TC方案，6個(gè)療程，是晚期上皮性卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案。本指南推薦TC方案為首選方案(1類)。

(2)其他方案：SCOTROC1研究證實(shí)卡鉑+多西他賽與TC方案療效相當(dāng)，骨髓毒性雖嚴(yán)重但神經(jīng)毒性減輕[43]。MITO-2研究證實(shí)，卡鉑+PLD與TC方案療效相當(dāng)，過(guò)敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率降低[44]。本指南推薦此兩種方案作為初始化療的替代方案，特別是合并糖尿病等潛在神經(jīng)損傷的患者。

(3)含貝伐珠單抗的方案：GOG218研究[45]和ICON7研究[46]證實(shí)，晚期卵巢癌在TC方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗且應(yīng)用貝伐珠單抗進(jìn)行序貫維持治療可延長(zhǎng)患者的PFS(平均3～4個(gè)月)，并能使高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群(Ⅳ期或Ⅲ期手術(shù)未達(dá)R0者)的OS明顯延長(zhǎng)。本指南推薦首選該方案用于晚期上皮性卵巢癌高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)人群(1類)。

(4)劑量密集型/周療方案：JCOG3016研究[47]、GOG262研究[48]、ICON8研究[49]和MITO-7研究[50]比較了標(biāo)準(zhǔn)的3周紫杉醇/卡鉑方案與紫杉醇周療(80 mg/m2或60 mg/m2)+卡鉑3周或周療方案。JCOG3016研究顯示周療方案延長(zhǎng)患者的PFS、OS；GOG262研究顯示周療方案可延長(zhǎng)未同時(shí)應(yīng)用貝伐珠單抗患者的PFS。ICON8研究和MITO-7研究顯示兩種方案對(duì)患者的PFS、OS改善無(wú)顯著差異，療效亦無(wú)顯著差異。MITO-7研究選用60 mg/m2紫杉醇，該方案肺毒性的發(fā)生率較高，但中性粒細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱、血小板減少、神經(jīng)毒性、脫發(fā)和嘔吐的發(fā)生率較低，QOL顯著改善。ICON8研究中選用80 mg/m2紫杉醇，該方案中性粒細(xì)胞減少、卡鉑過(guò)敏的發(fā)生率較高，QOL降低。

基于以上證據(jù)，推薦紫杉醇周療+卡鉑3周方案、紫杉醇周療+卡鉑周療方案為晚期卵巢癌初始化療的可選方案，周療方案中紫杉醇推薦用量為60～80 mg/m2。

(5)腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療方案：GOG104研究[51]、GOG114研究[52]、GOG172研究[53]證實(shí)，腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療方案可使手術(shù)達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅患者的PFS和/或OS延長(zhǎng)，但不良反應(yīng)增加。然而，GOG252研究顯示，在紫杉醇+卡鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合治療方案中，與靜脈注射相比，無(wú)論卡鉑還是順鉑經(jīng)腹腔注射均不能改善患者的PFS或OS，提示含貝伐珠單抗的聯(lián)合方案中，鉑類藥物經(jīng)腹腔注射給藥未進(jìn)一步改善患者預(yù)后[54]。

基于以上證據(jù)，推薦腹腔注射聯(lián)合靜脈注射化療用于晚期上皮性卵巢癌手術(shù)達(dá)到滿意腫瘤細(xì)胞減滅的患者，鉑類藥物首選順鉑。

(6)腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)方案：M06OVH-OVHIPEC研究顯示，對(duì)Ⅲ期卵巢癌新輔助化療后聯(lián)合中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，并達(dá)到滿意減滅后，加順鉑藥物的HIPEC，可使患者生存獲益[55]。

基于以上證據(jù)，推薦HIPEC用于中間型腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后達(dá)到滿意減滅(R<1)后的Ⅲ期卵巢癌患者。

(7)老年(>70歲)或有合并癥患者的化療方案：ICON3研究[56]、MITO-5研究[57]、MITO-7研究[50]、GOG273研究[58]等顯示，與標(biāo)準(zhǔn)劑量紫杉醇(175 mg/m2)+卡鉑方案相比，老年患者對(duì)紫杉醇(135 mg/m2)+卡鉑3周方案、卡鉑單藥和卡鉑周療3種方案的耐受性較好且療效相當(dāng)。但EWOC-1研究中期分析顯示，TC方案的療效優(yōu)于卡鉑單藥[59]。

基于以上證據(jù)，推薦老年患者應(yīng)用TC方案聯(lián)合治療。對(duì)于無(wú)法耐受聯(lián)合治療毒性的患者，卡鉑單藥可作為選擇。推薦方案見(jiàn)表7和表8。

表7 晚期上皮性卵巢癌含鉑化療方案

表8 老年晚期上皮性卵巢癌初始含鉑化療方案

2.2.1.1.3 晚期卵巢癌術(shù)前新輔助化療

化療方案同術(shù)后方案，適應(yīng)證僅限于經(jīng)評(píng)估直接手術(shù)難以切凈或不能耐受手術(shù)者，治療前需獲得組織學(xué)證據(jù)，一般推薦術(shù)前3～4個(gè)療程，且推薦靜脈給藥。

2.2.1.2 復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌化療

卵巢癌復(fù)發(fā)分為鉑敏感復(fù)發(fā)(platinum-sensitive recurrent，PSR，即一線治療結(jié)束后6個(gè)月以上復(fù)發(fā))和鉑耐藥復(fù)發(fā)(platinum-resistance recurrent，PRR，一線治療結(jié)束后6個(gè)月以內(nèi)復(fù)發(fā))。對(duì)PSR患者應(yīng)先進(jìn)行評(píng)估，若預(yù)期再次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)可達(dá)到無(wú)肉眼殘留(R0)，應(yīng)先行手術(shù)，術(shù)后輔以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療[60-61]；若無(wú)法達(dá)到R0，應(yīng)優(yōu)先選擇以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療。對(duì)PRR患者，原則上選擇非鉑類藥物治療。若無(wú)禁忌證，兩種復(fù)發(fā)均可選擇化療時(shí)加用貝伐珠單抗。

2.2.1.2.1 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌的化療

(1)首選方案：ICON4/AGO-OVAR-2.2研究[62]和AGO-OVAR-2.5研究[63]顯示，與鉑類單藥相比，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(TC方案、吉西他濱+卡鉑)療效更佳。CALYPSO研究顯示，PLD+卡鉑方案和TC方案的療效相當(dāng)，且患者耐受性好[64]。

OCEANS研究[65]和GOG-0213研究[66]顯示，與單純化療相比，在以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(TC方案、吉西他濱+卡鉑)基礎(chǔ)上聯(lián)用貝伐珠單抗可改善患者的PFS。AGO-OVAR 2.21/ENGOT-ov 18研究顯示，與吉西他濱+卡鉑+貝伐珠單抗組相比，PLD+卡鉑+貝伐珠單抗組患者的OS、PFS均顯著改善[67]。

兩項(xiàng)Ⅱ期臨床研究報(bào)道顯示，卡鉑+多西他賽的3周方案和其劑量密集型周療方案的ORR達(dá)67%～72%，且安全性良好[68-69]。

基于以上證據(jù)，推薦PSR卵巢癌采用含鉑聯(lián)合化療±貝伐珠單抗治療，紫杉醇+卡鉑±貝伐珠單抗(1類)、吉西他濱+卡鉑±貝伐珠單抗(1類)、PLD+卡鉑±貝伐珠單抗方案(1類)?？ㄣK+多西他賽為PSR患者的可選方案。

(2)其他含鉑方案：順鉑與吉西他濱有協(xié)同作用[70]，本指南推薦該方案作為PSR患者的可選方案?？ㄣK單藥的PFS為5.8個(gè)月[63]；順鉑單藥同樣有效[62]。奧沙利鉑單藥治療患者的ORR為38%～46%，PFS為7.3個(gè)月，OS為20.2個(gè)月[71-73]。故本指南推薦老年或全身狀況差無(wú)法耐受聯(lián)合化療的PSR患者可使用鉑類單藥治療。

(3)其他鉑類藥物的研究：國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究顯示，奈達(dá)鉑+紫杉醇方案與TC方案相比療效相當(dāng)，患者耐受性較好；治療結(jié)束后6～12個(gè)月復(fù)發(fā)的PSR患者，接受奈達(dá)鉑+紫杉醇方案治療的患者PFS較長(zhǎng)[74]。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究提示，洛鉑用于治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的療效較好，其中PSR患者的ORR達(dá)50%[75]。

PSR卵巢癌含鉑化療推薦方案見(jiàn)表9。

表9 鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌含鉑化療方案

2.2.1.2.2 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌的化療

奧沙利鉑單藥是唯一可推薦用于PRR患者的鉑類藥物[71-73]。此外，國(guó)內(nèi)小樣本研究報(bào)道，多西他賽+洛鉑化療患者的中位PFS為5個(gè)月，與PSR患者相當(dāng)[76]。但仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。推薦方案見(jiàn)表10。

表10 鉑耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌含鉑化療方案

2.2.1.3 少見(jiàn)上皮性卵巢癌的化療

少見(jiàn)上皮性卵巢癌包括癌肉瘤、透明細(xì)胞癌、低級(jí)別漿液性癌、子宮內(nèi)膜樣癌、黏液性癌?？筛鶕?jù)化療指征，采用以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。對(duì)于部分少見(jiàn)腫瘤類型，推薦其他治療方案。推薦術(shù)后治療原則和方案見(jiàn)表11～13。

表11 Ⅰ期上皮性卵巢癌術(shù)后管理推薦

表12 Ⅱ～Ⅳ期上皮性卵巢癌術(shù)后管理推薦

2.2.1.3.1 卵巢癌肉瘤的化療

癌肉瘤表現(xiàn)為多形性上皮細(xì)胞與間葉分化區(qū)域混雜，實(shí)際上是由上皮來(lái)源單細(xì)胞克隆發(fā)展而來(lái)，屬于上皮性癌，惡性程度高，預(yù)后較差。GOG261研究顯示，在子宮/卵巢癌肉瘤患者中，TC方案療效不劣于紫杉醇+異環(huán)磷酰胺；卵巢癌肉瘤隊(duì)列的治療效果趨勢(shì)與子宮癌肉瘤主隊(duì)列相似，TC方案患者的PFS(15個(gè)月比10個(gè)月)和OS(30個(gè)月比25個(gè)月)均延長(zhǎng)[83]。回顧性研究顯示順鉑+異環(huán)磷酰胺、卡鉑+異環(huán)磷酰胺對(duì)卵巢癌肉瘤也有一定療效[78,84]。

2.2.1.3.2 卵巢透明細(xì)胞癌的化療

JGOG3017/GCIG研究顯示，順鉑+伊立替康與TC方案療效相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但不良反應(yīng)有所不同[79]。

2.2.1.3.3 卵巢黏液性癌的化療

卵巢黏液性癌與胃腸道腫瘤有相似之處。GOG0241研究旨在比較TC方案±貝伐珠單抗和卡培他濱+奧沙利鉑±貝伐珠單抗的療效，該研究因入組緩慢提前終止，對(duì)已入組患者進(jìn)行PFS和不良反應(yīng)分析，結(jié)果顯示兩種治療方案比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[82]。另有4項(xiàng)針對(duì)鉑耐藥及復(fù)發(fā)的上皮性卵巢癌的研究[80,85-87]，證明FOLFOX方案對(duì)卵巢黏液性癌有一定療效。具體方案用法見(jiàn)表13。

表13 上皮性卵巢癌化療方案

2.2.1.3.4 復(fù)發(fā)性卵巢少見(jiàn)上皮性腫瘤的化療

復(fù)發(fā)后的化療方案基本同卵巢高級(jí)別漿液性癌，黏液性癌亦可應(yīng)用5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑±貝伐珠單抗(貝伐珠單抗為2B類)、卡培他濱+奧沙利鉑±貝伐珠單抗(貝伐珠單抗為2B類)；透明細(xì)胞癌亦可應(yīng)用順鉑+伊立替康。

2.2.2 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤的化療

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤包括無(wú)性細(xì)胞瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎瘤和卵黃囊瘤(內(nèi)胚竇瘤)，除Ⅰ期無(wú)性細(xì)胞瘤和Ⅰ期G1未成熟畸胎瘤外，術(shù)后均需要接受輔助化療。

2.2.2.1 初始化療

卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的化療方案從VAC方案(長(zhǎng)春新堿+放線菌素D+環(huán)磷酰胺)到PVB方案(順鉑+長(zhǎng)春新堿+博來(lái)霉素或平陽(yáng)霉素)和BEP方案(順鉑+博來(lái)霉素+依托泊苷)的演變，其生存率也得到了較大提高[88-90]。與PVB方案相比，BEP方案療效相似但毒性較低；4個(gè)周期的BEP方案治療是卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。雖然數(shù)據(jù)有限，但3個(gè)周期的BEP方案治療也可有效減少低?；颊叩膹?fù)發(fā)[91]。

基于以上證據(jù)，卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤化療首選BEP方案，高?；颊?個(gè)療程，低危患者3個(gè)療程(2B類)。為減少毒性作用(尤其是神經(jīng)毒性)，ⅠB～Ⅲ期無(wú)性細(xì)胞瘤患者可采用卡鉑+依托泊苷方案化療3個(gè)療程[92]。針對(duì)博來(lái)霉素的肺毒性，兒童(0～14歲)患者應(yīng)減少博來(lái)霉素的用量[93]，具體方案見(jiàn)表14。

表14 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤初始化療方案

2.2.2.2 復(fù)發(fā)后的化療

Kondagunta等[94]研究顯示，PIT方案(順鉑+異環(huán)磷酰胺+紫杉醇)對(duì)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的生殖細(xì)胞腫瘤療效較好。推薦首選PIT方案。若初次治療未使用BEP方案，BEP方案仍為首選。其他可選擇方案包括EP方案、多西他賽+卡鉑、VIP方案(依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑)、TC方案、VeIP方案(長(zhǎng)春堿+異環(huán)磷酰胺+順鉑)等[88,95-99](表15)。

表15 卵巢生殖細(xì)胞腫瘤復(fù)發(fā)后化療方案

2.2.3 卵巢性索間質(zhì)腫瘤的化療

卵巢性索間質(zhì)腫瘤包括顆粒細(xì)胞瘤、顆粒卵泡膜細(xì)胞瘤和支持-間質(zhì)細(xì)胞瘤。由于發(fā)病率低，患者數(shù)量少，缺乏高質(zhì)量證據(jù)，一般建議以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案[100]。

2.2.3.1 初始化療

推薦首選TC方案。Gurumurthy等[101]分析了5項(xiàng)回顧性研究，共計(jì)535例顆粒細(xì)胞瘤患者，多種含鉑治療方案中，TC方案患者不良反應(yīng)和復(fù)發(fā)率更低。其他可選擇的方案有EP方案、BEP方案(2B類)[102-105]。

2.2.3.2 復(fù)發(fā)后的化療

同初始治療方案，推薦選擇與初始治療不同的含鉑類藥物方案。

2.2.4 卵巢轉(zhuǎn)移性腫瘤的化療

參考原發(fā)部位腫瘤的化療方案。

2.3 子宮內(nèi)膜癌

早期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者預(yù)后好，5年總生存率在80%以上，特殊類型、晚期和復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者5年總生存率僅為55%和17%。初始治療一般為手術(shù)治療，術(shù)后根據(jù)手術(shù)病理分期、組織學(xué)類型、分化程度、有無(wú)脈管內(nèi)癌栓、年齡等因素進(jìn)行復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)分層。早期具有中危和中高危因素的子宮內(nèi)膜樣腺癌患者需術(shù)后輔助放療，而有高危因素(ⅠB期G3和Ⅱ期)的患者則需在術(shù)后輔助放療的基礎(chǔ)上±化療，晚期、轉(zhuǎn)移和特殊類型的子宮內(nèi)膜癌患者需化療±放療。鉑類藥物是主要的化療藥物。

2.3.1 輔助化療

2.3.1.1 早期子宮內(nèi)膜癌

病灶局限于子宮但伴深肌層浸潤(rùn)患者預(yù)后較差。盡管輔助治療采取盆腔外照射，仍有相當(dāng)一部分患者發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。有研究顯示序貫化療/放療可改善患者的PFS，但OS則無(wú)顯著獲益[106]。推薦ⅠB期G3和Ⅱ期子宮內(nèi)膜癌患者在放療基礎(chǔ)上加用化療(2B類)，化療方案選擇TC方案。

2.3.1.2 晚期子宮內(nèi)膜癌

病灶累及子宮外的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高，全身治療是輔助治療的基礎(chǔ)。GOG122研究顯示，與放療組相比，化療組患者預(yù)后顯著改善，明確了輔助化療的重要性，但兩組患者的復(fù)發(fā)率均較高[107]。PORTEC-3研究顯示，與放療組相比，放化療組(同步放化療序貫化療)患者的預(yù)后顯著改善[108]。GOG258研究顯示，與化療組相比，放化療組(同步放化療序貫化療)患者的PFS無(wú)顯著改善[109]。推薦晚期子宮內(nèi)膜癌患者應(yīng)用化療±放療，化療方案選擇TC方案。

2.3.2 復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的化療

鉑類藥物聯(lián)合化療方案在子宮內(nèi)膜癌治療中經(jīng)歷了AP方案(多柔比星+順鉑)、TAP方案(紫杉醇+多柔比星+順鉑)、TC方案的演變。

GOG107研究顯示，與多柔比星單藥比較，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者接受AP方案可明顯提高反應(yīng)率和延長(zhǎng)中位PFS，該研究奠定了鉑類藥物在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌化療中的地位[110]。GOG177研究顯示，接受TAP方案治療患者的反應(yīng)率、中位PFS和OS均優(yōu)于AP方案[111]。GOG209研究對(duì)TAP方案與TC方案進(jìn)行了非劣效對(duì)比，結(jié)果顯示TC方案的中位PFS與OS均不劣于TAP方案，且不良反應(yīng)較少[112]。一項(xiàng) Ⅱ 期臨床研究分析了在TC方案基礎(chǔ)上加用貝伐珠單抗的療效，結(jié)果顯示患者中位PFS為20個(gè)月，中位OS為56個(gè)月，反應(yīng)率為82.8%，即使既往接受過(guò)TC方案化療的二線患者，反應(yīng)率也可達(dá)87.5%[113]。

基于以上證據(jù)，對(duì)于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者，若可耐受，推薦聯(lián)合方案化療。單藥治療亦可應(yīng)用。聯(lián)合方案優(yōu)先選擇TC方案，替代方案包括：AP方案、TAP方案、卡鉑+多西他賽、卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗。若聯(lián)合方案無(wú)法耐受，單藥治療可選擇順鉑、卡鉑。

第二代和第三代鉑類藥物如奧沙利鉑、奈達(dá)鉑和洛鉑等應(yīng)用于子宮內(nèi)膜癌的研究較少。一項(xiàng)小樣本單臂研究顯示，奈達(dá)鉑+伊立替康在復(fù)發(fā)難治性子宮內(nèi)膜癌患者中的ORR為14.3%，安全性可接受[114]。奧沙利鉑單藥在含鉑化療后復(fù)發(fā)患者二線治療的ORR為13.5%[115]。尚待進(jìn)一步研究證實(shí)其有效性。

2.3.3 少見(jiàn)子宮內(nèi)膜癌的化療

2.3.3.1 子宮漿液性癌

一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)研究顯示，在TC方案基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用曲妥珠單抗可延長(zhǎng)人表皮生長(zhǎng)因子受體-2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)陽(yáng)性的晚期或復(fù)發(fā)性子宮漿液性癌患者的PFS、OS[116]?；谝陨献C據(jù)，對(duì)HER-2陽(yáng)性的Ⅲ/Ⅳ期或復(fù)發(fā)性子宮漿液性癌，推薦曲妥珠單抗聯(lián)合TC方案治療。

2.3.3.2 子宮癌肉瘤

GOG108研究顯示，與異環(huán)磷酰胺單藥相比，順鉑+異環(huán)磷酰胺可顯著改善子宮癌肉瘤患者的反應(yīng)率和PFS，但OS比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[117]。GOG161研究顯示，與異環(huán)磷酰胺單藥相比，紫杉醇+異環(huán)磷酰胺的反應(yīng)率、PFS和OS均顯著改善[118]。GOG261研究顯示，在子宮癌肉瘤患者中，TC方案的療效不劣于紫杉醇+異環(huán)磷酰胺，接受TC方案的患者PFS(16個(gè)月比12個(gè)月，HR=0.73，P=0.01)和OS均顯著延長(zhǎng)(37個(gè)月比29個(gè)月，HR=0.87，P<0.01)[83]?；谝陨献C據(jù)，推薦子宮癌肉瘤患者采用TC方案化療(1類)，也可應(yīng)用順鉑+異環(huán)磷酰胺。

子宮內(nèi)膜癌含鉑化療方案見(jiàn)表16。

表16 子宮內(nèi)膜癌含鉑化療方案

2.4 外陰癌/陰道癌

外陰癌和陰道癌是兩種罕見(jiàn)的婦科惡性腫瘤，相關(guān)臨床研究有限，多借鑒子宮頸癌、肛門癌或頭頸癌的治療經(jīng)驗(yàn)。目前對(duì)其治療多采用個(gè)體化和綜合治療手段。

2.4.1 局部晚期外陰癌

GOG101研究和GOG205研究顯示術(shù)前行同步放化療可提高手術(shù)切除率并減少盆腔廓清術(shù)可能[121-122]。推薦局部晚期外陰癌患者行同步放化療，化療方案為優(yōu)先選用順鉑，也可應(yīng)用順鉑+5-氟尿嘧啶。

2.4.2 晚期/復(fù)發(fā)性外陰癌

尚缺乏高級(jí)別證據(jù)支持標(biāo)準(zhǔn)化療方案。推薦優(yōu)先應(yīng)用TP方案、TC方案、順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗，也可應(yīng)用順鉑+長(zhǎng)春新堿、順鉑+吉西他濱、卡鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗(2B類)。可應(yīng)用單藥包括順鉑、卡鉑(2B類)。

2.4.3 陰道癌

陰道癌的相關(guān)研究更加有限。治療推薦參照外陰癌和子宮頸癌。

2.5 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasm，GTN)患者的治療原則以化療為主，輔以手術(shù)和放療等綜合治療?；煼桨父鶕?jù)FIGO分期與預(yù)后評(píng)分實(shí)施分層和個(gè)體化選擇[123]。含鉑類藥物的聯(lián)合化療方案在以下情況下推薦應(yīng)用。

2.5.1 初始化療方案中鉑類藥物的選擇

在初治患者中，含鉑化療方案僅為超高危患者的一線治療選擇。超高危患者是指FIGO評(píng)分≥13分以及伴肝腦轉(zhuǎn)移的患者。對(duì)17項(xiàng)回顧性數(shù)據(jù)進(jìn)行總集分析的結(jié)果顯示[124]，對(duì)超高?；颊叱踔螒?yīng)用EMA/EP方案、EMA/CO方案和FAVE方案的緩解率分別為60.0%、55.2%、63.1%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于超高危GTN患者，本指南推薦除EMA/CO方案外，可選擇EMA/EP、EP/EMA、TP/TE、VIP、ICE、BEP等含鉑方案。

對(duì)于超高?；颊?，若直接應(yīng)用EMA/CO方案，可引起腫瘤壞死導(dǎo)致的出血、代謝性酸中毒、敗血癥和/或多器官衰竭，早期死亡風(fēng)險(xiǎn)升高(4周內(nèi))。給予超高危GTN患者EMA/CO方案前，應(yīng)用EP方案誘導(dǎo)化療可改善患者結(jié)局[125]。因此，推薦在EMA/CO方案前應(yīng)用低劑量EP方案1～3個(gè)周期(2B類)。

胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site tropho-blastic tumor，PSTT)和上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)以手術(shù)為主要治療方法。對(duì)于有子宮外轉(zhuǎn)移或病理高危因素者，建議行輔助化療?？蛇x擇的含鉑化療方案包括EP/EMA方案和TP/TE方案(2B類)。

2.5.2 耐藥及復(fù)發(fā)GTN患者含鉑化療方案的選擇

耐藥及復(fù)發(fā)GTN患者化療方案的選擇應(yīng)綜合考慮患者既往的治療方案和疾病程度。EMA/CO方案耐藥患者應(yīng)用EMA/EP方案時(shí)，完全緩解率為66.6%～84.9%[125-128]。在應(yīng)用EMA/EP方案的患者中，40%的患者會(huì)經(jīng)受3級(jí)及以上不良反應(yīng)。對(duì)EMA/CO方案耐藥的患者，采用TP/TE方案治療后的完全緩解率可達(dá)70%～75%[129]，且不良反應(yīng)小于EMA/EP方案。對(duì)氟尿苷為主的聯(lián)合方案和EMA/CO方案均發(fā)生耐藥者，推薦的三線化療方案均是以鉑類藥物為主的聯(lián)合化療，包括EMA/EP方案、TP/TE方案、VIP方案、BEP方案等(2B類)。

因GTN屬罕見(jiàn)腫瘤，標(biāo)準(zhǔn)的含鉑化療方案缺少高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對(duì)于多種化療耐藥或復(fù)發(fā)的患者，也可考慮大劑量含鉑化療(如大劑量ICE方案)聯(lián)合骨髓干細(xì)胞移植。GTN常用含鉑化療方案見(jiàn)表17。

表17 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤含鉑化療方案

3 不良反應(yīng)及其管理

鉑類藥物是非周期特異性細(xì)胞毒藥物，可引起全身各系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要是血液學(xué)毒性、胃腸道毒性、腎毒性、神經(jīng)毒性，其他還包括血管刺激、電解質(zhì)紊亂等。此外，一些患者也可出現(xiàn)藥物反應(yīng)，特別是過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)予積極預(yù)防和處理[131]。

3.1 血液學(xué)毒性

血液學(xué)毒性是鉑類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，化療后可導(dǎo)致不同程度的骨髓抑制，包括粒細(xì)胞減少、血小板減少、貧血，呈中-高風(fēng)險(xiǎn)。與順鉑和奧沙利鉑相比，卡鉑、奈達(dá)鉑和洛鉑對(duì)骨髓的抑制作用較強(qiáng)，特別是血小板減少，屬劑量限制性毒性，需根據(jù)患者骨髓抑制程度、化療方案、患者年齡、是否具有高危因素及治療目的等因素進(jìn)行綜合判斷，進(jìn)而分層處理和預(yù)防。

3.1.1 粒細(xì)胞減少

粒細(xì)胞減少是鉑類藥物最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，其中卡鉑引起粒細(xì)胞減少的發(fā)生率最高(85%，3級(jí)及以上15%～26%)，其次為奈達(dá)鉑(69%，3級(jí)及以上48%)、洛鉑(50%，3級(jí)及以上11%)，順鉑最低(25%～30%)[132]。單次口腔溫度≥38.3 ℃，或≥38.0 ℃持續(xù)超過(guò)1 h，外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)值(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L，或預(yù)計(jì)48 h后ANC<0.5×109/L，稱為粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱，是化療最嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

預(yù)防和處理：3級(jí)及以上骨髓抑制，可使用長(zhǎng)效或短效粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor，G-CSF)或粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子預(yù)防或治療化療引起的粒細(xì)胞減少[133]。粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱患者的治療措施包括輸血、廣譜抗生素和G-CSF等。必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類藥物的給藥劑量或延長(zhǎng)化療間隔[133-135]。有研究顯示，應(yīng)用細(xì)胞保護(hù)劑如氨磷汀可降低3、4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率[136]。

3.1.2 貧血

20%～90%的鉑類藥物化療患者可發(fā)生化療相關(guān)性貧血(chemotherapy-related anemia，CRA)，發(fā)生率分別為：順鉑≤45%、卡鉑(71%～90%，3級(jí)及以上為21%)、奈達(dá)鉑為57%、奧沙利鉑(64%，3級(jí)及以上為1%)、洛鉑(20%，3級(jí)及以上為5%)[132]。鉑類藥物可促進(jìn)紅細(xì)胞凋亡，同時(shí)造成腎小管細(xì)胞損傷使內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)減少而導(dǎo)致貧血[137]。

預(yù)防和處理：臨床處理需根據(jù)貧血嚴(yán)重程度、治療目的、伴隨癥狀、患者對(duì)既往治療的反應(yīng)等因素進(jìn)行綜合評(píng)估。根據(jù)個(gè)體貧血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，考慮EPO和/或補(bǔ)充鐵劑和葉酸等治療。CRA 3級(jí)(血紅蛋白<60 g/L)有癥狀如持續(xù)心動(dòng)過(guò)速、呼吸急促、胸痛、勞力性呼吸困難、輕度頭暈、暈厥、重度乏力妨礙工作和日?；顒?dòng)等，應(yīng)進(jìn)行紅細(xì)胞輸注。

3.1.3 血小板減少

鉑類藥物可引起血小板減少，其發(fā)生率分別為：卡鉑62%、奈達(dá)鉑59%、奧沙利鉑25%～30%和洛鉑70%[132]。

預(yù)防和處理：對(duì)高出血風(fēng)險(xiǎn)的血小板減少患者，應(yīng)根據(jù)其血小板計(jì)數(shù)和出血情況，給予治療性或出血前預(yù)防性血小板輸注；同時(shí)采用重組人促血小板生長(zhǎng)因子、重組人白介素-11，對(duì)于血小板的恢復(fù)有一定幫助；必要時(shí)可考慮下一療程調(diào)整鉑類藥物的給藥劑量。二級(jí)預(yù)防主要適用于上一個(gè)化療周期發(fā)生過(guò)3級(jí)及以上血小板減少的患者，以及上一個(gè)化療周期發(fā)生2級(jí)血小板減少，同時(shí)伴有以下任一項(xiàng)出血高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者：如出血史，化療前血小板計(jì)數(shù)<75×109/L，既往接受過(guò)含鉑類、吉西他濱及蒽環(huán)類藥物等化療方案，接受過(guò)放療等。3級(jí)血小板減少伴有出血傾向時(shí)建議輸注單采血小板，如果患者為4級(jí)血小板減少，無(wú)論有無(wú)出血傾向，均應(yīng)輸注血小板。

3.2 非血液學(xué)毒性

3.2.1 胃腸道毒性

惡心嘔吐是鉑類藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)。根據(jù)化療藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分為4類：高風(fēng)險(xiǎn)(嘔吐頻率>90%)、中風(fēng)險(xiǎn)(>30%～90%)、低風(fēng)險(xiǎn)(10%～30%)、極低風(fēng)險(xiǎn)(<10%)。順鉑是高致吐風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞毒藥物，卡鉑根據(jù)曲線下面積(area under the curve，AUC)不同其致吐級(jí)別不同，AUC≥4為高風(fēng)險(xiǎn)，AUC<4為中風(fēng)險(xiǎn)。奈達(dá)鉑、奧沙利鉑和洛鉑屬于中致吐風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)胞毒藥物[132,134]。

預(yù)防和處理：使用高致吐風(fēng)險(xiǎn)鉑類藥物的化療方案，需應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素(地塞米松)、5-羥色胺3(5-hydroxytryptamine 3，5-HT3)受體拮抗劑和神經(jīng)激肽-1(neurokinin-1，NK-1)受體拮抗劑三聯(lián)止吐方案預(yù)防和處理。

3.2.2 腎毒性

腎臟是鉑類藥物的主要排泄器官，腎臟毒性常見(jiàn)。鉑類藥物腎毒性反應(yīng)主要由鉑元素沉積于腎臟導(dǎo)致，可直接或間接引起腎小管細(xì)胞的急性壞死。順鉑引起的腎毒性發(fā)生率為28%～36%，卡鉑為27%、奈達(dá)鉑為10%～15%，奧沙利鉑、洛鉑引起的腎毒性少見(jiàn)[132]。順鉑腎毒性為劑量限制性毒性，可發(fā)生急、慢性腎功能不全，與順鉑對(duì)腎小管損害程度有關(guān)。當(dāng)順鉑用藥劑量達(dá)90 mg/m2以上，是腎毒性發(fā)生的高危因素，常于用藥后3～7 d發(fā)生，表現(xiàn)為血尿，血尿素氮和血肌酐水平升高，低鎂血癥，蛋白尿，肌酐清除率降低等。

預(yù)防和處理：順鉑劑量>50 mg/m2時(shí)，化療前后需水化，以預(yù)防和減少順鉑引起的急性腎衰竭，否則可能引起不可逆的腎損害。在晚期卵巢癌患者中，重復(fù)使用順鉑時(shí)可使用氨磷汀減輕腎毒性。3級(jí)及以上腎毒性需停藥。

3.2.3 神經(jīng)毒性

不同鉑類藥物引起神經(jīng)損傷的發(fā)生率和類型不同，其中奧沙利鉑、順鉑的末梢神經(jīng)毒性較常見(jiàn)，卡鉑、奈達(dá)鉑、洛鉑引起神經(jīng)損害的報(bào)道較少。鉑類藥物神經(jīng)毒性多為劑量限制性毒性，當(dāng)順鉑累積劑量達(dá)500～600 mg/m2時(shí)出現(xiàn)，表現(xiàn)為神經(jīng)末梢障礙，以肢體麻木、感覺(jué)遲鈍、頭暈、耳鳴等為主。順鉑引起的耳毒性發(fā)生率與藥物劑量和年齡相關(guān)，劑量越大，聽(tīng)力損害越嚴(yán)重。

奧沙利鉑引起的神經(jīng)毒性多為慢性神經(jīng)毒性。多表現(xiàn)為一過(guò)性的手足感覺(jué)異常、麻木或口周感覺(jué)遲鈍，往往在接觸冷感物體時(shí)觸發(fā)或加重，結(jié)束治療后數(shù)小時(shí)或數(shù)日很快恢復(fù)。其神經(jīng)毒性與奧沙利鉑的累積給藥劑量相關(guān)，當(dāng)累積劑量為780～850 mg/m2時(shí)，3級(jí)以上神經(jīng)毒性的發(fā)生率為15%；當(dāng)累積劑量達(dá)1170 mg/m2時(shí)，慢性神經(jīng)毒性的發(fā)生率增加至50%。神經(jīng)損害大多可恢復(fù)，恢復(fù)時(shí)間為停藥后12～13周或更長(zhǎng)[132]。

預(yù)防和處理：臨床上常用于預(yù)防和治療神經(jīng)毒性的藥物有鈣鎂合劑、還原型谷胱甘肽、B族維生素、氨磷汀、神經(jīng)生長(zhǎng)因子等，有一定的緩解作用，但缺少高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。推薦度洛西汀用于治療奧沙利鉑引起的神經(jīng)性疼痛。

3.3 藥物反應(yīng)

所有藥物輸注時(shí)均可能發(fā)生不良反應(yīng)，為輸注反應(yīng)或過(guò)敏反應(yīng)，可發(fā)生于輸注過(guò)程中或輸注完成后(甚至是數(shù)天之后)。大多數(shù)藥物反應(yīng)為較輕的輸注反應(yīng)，但也可發(fā)生更嚴(yán)重的超敏(過(guò)敏)反應(yīng)甚至是致命的過(guò)敏性休克，具體癥狀見(jiàn)表18。

表18 藥物反應(yīng)癥狀

3.3.1 藥物反應(yīng)癥狀

卡鉑、順鉑、奧沙利鉑常引發(fā)藥物反應(yīng)。鉑類藥物(卡鉑、順鉑)相關(guān)的不良反應(yīng)實(shí)為過(guò)敏反應(yīng)，常發(fā)生于再次應(yīng)用同類藥物時(shí)，在完成初始治療時(shí)發(fā)生率較低。應(yīng)用鉑類藥物可出現(xiàn)發(fā)生率極低的嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)——休克，可引起致命的心臟循環(huán)衰竭。藥物反應(yīng)可能發(fā)生于靜脈注射或腹腔注射用藥過(guò)程中。

3.3.2 藥物反應(yīng)的管理

處理措施取決于反應(yīng)的嚴(yán)重程度和引發(fā)反應(yīng)的藥物，基于既往發(fā)生反應(yīng)的次數(shù)和嚴(yán)重程度推薦再次用藥和脫敏。鉑類藥物引發(fā)的輕度、嚴(yán)重以及致命藥物反應(yīng)的處理流程見(jiàn)圖1。

4 結(jié)語(yǔ)

鉑類藥物是作用機(jī)制獨(dú)特的廣譜抗腫瘤藥物，以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療是婦科腫瘤最常用的化療方案。鉑類藥物廣泛用于各種婦科腫瘤，TC方案是上皮性卵巢癌的首選標(biāo)準(zhǔn)方案，順鉑是子宮頸癌的首選鉑類藥物。鉑類藥物多以靜脈給藥，亦可腹腔內(nèi)用藥。鉑類藥物的不良反應(yīng)以血液學(xué)毒性、胃腸道毒性、腎毒性和神經(jīng)毒性為主，部分患者可出現(xiàn)藥物反應(yīng)，特別是過(guò)敏反應(yīng)，應(yīng)予以高度重視，積極預(yù)防和處理。鉑類藥物可有原發(fā)耐藥，更多屬于繼發(fā)耐藥，順鉑與卡鉑交叉耐藥，第三代鉑類藥物交叉耐藥顯著減少。鉑類藥物耐藥后一般選擇非鉑化療，但可選用奧沙利鉑用于鉑耐藥患者。耐藥是鉑類藥物臨床應(yīng)用中面臨的最大挑戰(zhàn)。

利益沖突：共識(shí)制訂工作組所有參與人員均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆專家組：

孔北華，劉繼紅，向陽(yáng)，張國(guó)楠，陳剛，尹如鐵，李秀琴，姜潔，沈源明，劉紅，蔣芳，鄧婷，李小平，鹿欣，謝幸，馬丁

編審專家組(以姓氏筆畫為序)：

萬(wàn)小平(上海市第一婦嬰保健院)，馬丁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，王丹波(遼寧省腫瘤醫(yī)院)，王世宣(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，王建六(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，王新宇(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，尹如鐵(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，孔北華(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，鄧婷(中山大學(xué)腫瘤防治中心)，曲芃芃(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)，呂衛(wèi)國(guó)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，向陽(yáng)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，劉紅(四川省腫瘤醫(yī)院/四川省第二人民醫(yī)院)，劉繼紅(中山大學(xué)腫瘤防治中心)，李小平(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，李秀琴(中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院)，楊興升(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，楊佳欣(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，吳小華(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)，吳令英(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)，汪輝(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，沈鏗(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，沈源明(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，宋坤(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，張國(guó)楠(四川省腫瘤醫(yī)院/四川省第二人民醫(yī)院)，陳剛(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，趙霞(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，哈春芳(寧夏醫(yī)科大學(xué)/寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，姜潔(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，徐叢劍(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，高雨農(nóng)(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)，郭瑞霞(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，崔恒(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，康山(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院)，鹿欣(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，梁志清(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，蔣芳(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，程文俊(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院)，謝幸(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)