婦科腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南

中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)

腫瘤免疫治療是繼手術(shù)治療、化學(xué)治療(化療)和放射治療(放療)后的第4種腫瘤治療模式。腫瘤免疫機(jī)制復(fù)雜，長(zhǎng)期以來對(duì)其認(rèn)識(shí)不足，腫瘤免疫治療療效不佳。自2011年伊匹木單抗在美國(guó)獲批上市以來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor，ICI)在腫瘤免疫治療方面取得了突破性進(jìn)展，特別是在霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤等腫瘤的治療中取得了顯著臨床療效。在婦科腫瘤領(lǐng)域，臨床研究表明ICI應(yīng)用于晚期/復(fù)發(fā)患者具有一定的療效，國(guó)際上已有ICI獲批用于婦科腫瘤的臨床治療。近年來，ICI在我國(guó)婦科腫瘤臨床治療中已得到廣泛應(yīng)用，但缺乏臨床規(guī)范。為此，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科腫瘤學(xué)分會(huì)組織專家依據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合中國(guó)國(guó)情和臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，制訂《婦科腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用指南》。

本指南采用以下推薦級(jí)別(表1)，無特殊說明者推薦級(jí)別均為2A類。

表1 推薦級(jí)別及其代表意義

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑簡(jiǎn)介

1987年，Golstein發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte antigen-4，CTLA-4)[1]。隨后，Allison在小鼠中證實(shí)抗CTLA-4抗體促使免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細(xì)胞[2-3]。Honjo等[4-5]于1992年發(fā)現(xiàn)了程序性死亡[蛋白]-1(programmed death-1，PD-1)，并在后續(xù)研究中證實(shí)PD-1是免疫應(yīng)答的負(fù)性調(diào)節(jié)因子。

1.1 作用機(jī)制

2006年，Korman等[6]首次正式提出免疫檢查點(diǎn)的概念。T細(xì)胞表面具有識(shí)別抗原信號(hào)的T細(xì)胞受體和接受調(diào)控T細(xì)胞活化所需的共刺激分子。較早發(fā)現(xiàn)的共刺激分子(如CD28和4-1BB等)為T細(xì)胞活化提供第二信號(hào)，使T細(xì)胞活化、增殖、分化為效應(yīng)T細(xì)胞。而較晚發(fā)現(xiàn)的共刺激分子(如CTLA-4和PD-1)只在活化后的T細(xì)胞表達(dá)，與配體結(jié)合后，阻斷活化T細(xì)胞的增殖、分化，是機(jī)體免疫應(yīng)答和免疫耐受的重要“剎車”分子。此類發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)的共刺激分子，被稱為免疫檢查點(diǎn)分子。

腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞表達(dá)相應(yīng)配體，導(dǎo)致T細(xì)胞失能，使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和清除?？笴TLA-4和抗PD-1/程序性死亡[蛋白]配體-1(programmed death ligand-1，PD-L1)的靶向藥物通過解除腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞功能的抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)[6-7]。

1.2 種類和特點(diǎn)

免疫檢查點(diǎn)分子包括常見的CTLA-4、PD-1、PD-L1和其他潛在尚未應(yīng)用于臨床的新型免疫檢查點(diǎn)分子，如淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte activation gene 3，LAG-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM結(jié)構(gòu)域蛋白、T細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3(T cell immunoglobulin and mucin domain containing protein 3，TIM-3)、T細(xì)胞激活抑制物免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域(V-domain immunoglobulin suppressor of T cell activation，VISTA)等[7-8]。

1.2.1 CTLA-4及其抗體

CTLA-4是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達(dá)于活化的CD4+、CD8+T細(xì)胞，與配體CD80(B7-1)和CD86(B7-2)結(jié)合。CTLA-4中止激活的T細(xì)胞反應(yīng)(T cell response，TCR)以及介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)的抑制功能。此外，CTLA-4還可介導(dǎo)樹突細(xì)胞結(jié)合CD80/CD86，誘導(dǎo)色氨酸降解酶吲哚胺2,3-雙加氧酶的表達(dá)，導(dǎo)致TCR的抑制。CTLA-4抗體通過與CTLA-4結(jié)合減少對(duì)Treg的抑制，激活TCR。目前獲批上市的CTLA-4抗體僅有伊匹木單抗，其上市時(shí)間早，單藥治療效果有限，不良反應(yīng)較多，與PD-1抗體聯(lián)合治療有一定前景，可放大后者的抑瘤效應(yīng)。

1.2.2 PD-1/PD-L1及其抗體

PD-1是CD28超家族成員，有2個(gè)配體：PD-L1(又稱CD274或B7-H1)和PD-L2(又稱CD273或B7-DC)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1可與PD-1結(jié)合，阻斷T細(xì)胞激活和細(xì)胞因子生成。PD-1/PD-L1抗體通過與PD-1/PD-L1的結(jié)合阻斷該通路，恢復(fù)免疫殺傷功能。在實(shí)體瘤的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，PD-1抗體較PD-L1抗體治療的總體生存獲益更佳，但二者的總體不良事件和免疫治療相關(guān)不良事件(immune-related adverse event，irAE)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前暫無比較PD-1抗體和PD-L1抗體的頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)結(jié)果[9]。

全球已有13種PD-1/PD-L1抗體藥物獲批上市(表2)，帕博利珠單抗是最早獲批的PD-1抗體。國(guó)內(nèi)獲批上市的PD-1和PD-L1抗體藥物共有10種。

表2 全球已批準(zhǔn)上市的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(截至2021年9月1日)

1.3 生物標(biāo)志物

ICI并非對(duì)所有腫瘤有效。尋找生物標(biāo)志物旨在判斷腫瘤的生物學(xué)行為和選擇精準(zhǔn)的治療手段。有效的生物標(biāo)志物可篩選出從ICI治療中獲益的人群，監(jiān)測(cè)其療效和預(yù)后。

1.3.1 PD-L1表達(dá)

PD-L1是PD-1/PD-L1抗體的直接作用靶點(diǎn)。PD-1/PD-L1抗體的療效與PD-L1表達(dá)水平密切相關(guān)。由于腫瘤異質(zhì)性和不同平臺(tái)間檢測(cè)方法的差異，PD-L1并非是預(yù)測(cè)ICI療效的理想生物標(biāo)志物。

PD-1/PD-L1在子宮頸癌和妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)組織中廣泛表達(dá)，PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1抑制劑的總體有效率較好。然而，聯(lián)合治療發(fā)現(xiàn)，無論P(yáng)D-L1表達(dá)是否陽(yáng)性，均有可能觀察到持久的臨床反應(yīng)。

1.3.2 腫瘤突變負(fù)荷

通過全外顯子測(cè)序可獲得腫瘤基因組中體細(xì)胞突變的數(shù)量，即腫瘤突變負(fù)荷(tumor mutation burden，TMB)。理論上，腫瘤體細(xì)胞突變的數(shù)量與免疫療效呈正相關(guān)，TMB越高，其表達(dá)腫瘤新生抗原的可能性越大，治療效果越好[10-11]。然而，引起免疫應(yīng)答攻擊的腫瘤新生抗原可能僅是小部分基因突變產(chǎn)生，且TMB臨界值尚不明確，其作為預(yù)測(cè)免疫療效的標(biāo)志物尚存較大爭(zhēng)議[12]。

在子宮內(nèi)膜癌分子分型中，DNA聚合酶ε超突變型和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)TMB較高[13]，是ICI的潛在獲益人群。

1.3.3 錯(cuò)配修復(fù)缺陷或微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定

錯(cuò)配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)可致MSI，使腫瘤更易發(fā)生體細(xì)胞突變，其突變基因數(shù)量是錯(cuò)配修復(fù)正常(proficient mismatch repair，pMMR)腫瘤的10倍甚至100倍。因此，錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)狀態(tài)可用于預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1抑制劑的療效[14]。

1.3.4 其他生物標(biāo)志物

還有一些突變基因可作為生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)免疫治療效果，包括影響上述基因的JAK家族、DDR基因等；影響抗原呈遞的B2M、HLA-DRA等基因；影響腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞(tumor infiltrating lymphocyte，TIL)的PTEN、STK11等基因。此外，研究發(fā)現(xiàn)KRAS突變的患者更易從ICI治療中獲益。而EGFR、ALK驅(qū)動(dòng)基因突變的患者，在ICI治療中可能存在超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)[15]。

目前已有多種標(biāo)志物用于免疫治療的用藥指導(dǎo)，而不依賴于腫瘤的組織來源。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于2017年加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high，MSI-H)或dMMR的多種實(shí)體瘤，2020年加速批準(zhǔn)其用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性腫瘤組織呈現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷[(tumor mutation burden-high，TMB-H)，TMB≥10個(gè)突變/Mb]的成人和兒童實(shí)體瘤患者(既往治療后疾病進(jìn)展且無更佳替代療法)。2021年加速批準(zhǔn)dostarlimab-gxly用于dMMR實(shí)體瘤的成人患者(既往治療后疾病進(jìn)展且無更佳替代療法)。

2 免疫治療的療效評(píng)價(jià)

實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor，RECIST)1.1是目前最常用的腫瘤藥物治療療效評(píng)價(jià)方法。然而，與化療直接作用于腫瘤細(xì)胞的機(jī)制不同，免疫治療通過激活機(jī)體的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)，除傳統(tǒng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)外，對(duì)免疫治療的療效評(píng)價(jià)有更多的問題需要考慮。為彌補(bǔ)RECIST 1.1在抗腫瘤細(xì)胞免疫治療療效評(píng)價(jià)中的不足，已建立新的免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但尚待完善。因此，臨床實(shí)踐中仍將RECIST 1.1作為實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)的主要標(biāo)準(zhǔn)，新提出的免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅作為參考。

2.1 免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2009年，首個(gè)免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-related response criteria，irRC)對(duì)新病灶和疾病進(jìn)展(progression disease，PD)的定義和劃分做出了新規(guī)定，隨后的臨床試驗(yàn)也證實(shí)了該標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)特的優(yōu)越性[16]。然而，irRC使用的雙徑測(cè)量法可重復(fù)率較低，在一定程度上可能夸大腫瘤的實(shí)際變化程度。因此，irRC未能獲得廣泛應(yīng)用。

2.2 實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2017年初，RECIST工作組正式提出實(shí)體瘤免疫治療療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immunotherapy response evaluation criteria in solid tumour，iRECIST)[17]，該標(biāo)準(zhǔn)提出了全新的療效評(píng)價(jià)專業(yè)術(shù)語。

首先，標(biāo)識(shí)療效反應(yīng)類型時(shí)加前綴“i”(免疫)，如免疫完全緩解(immune complete response，iCR)、免疫部分緩解(immune partial response，iPR)、免疫疾病穩(wěn)定(immune stable disease，iSD)等。此外，iRECIST還引入了兩個(gè)關(guān)鍵概念：待證實(shí)的疾病進(jìn)展(immune unconfirmed progressive disease，iUPD)和已證實(shí)的疾病進(jìn)展(immune confirmed progressive disease，iCPD)。將之前RECIST 1.1評(píng)定的PD暫視為iUPD，醫(yī)生可依據(jù)患者的腫瘤類型、疾病分期和臨床情況綜合判斷是否繼續(xù)治療，4～6周時(shí)再次評(píng)價(jià)以獲得iCPD。值得注意的是，在此評(píng)價(jià)模式下，iUPD之后可再次出現(xiàn)iSD、iPR或iCR，即只要iCPD未得到證實(shí)，就需持續(xù)評(píng)價(jià)并記錄未證實(shí)的原因。iRECIST創(chuàng)新性地提出了一種循環(huán)反復(fù)評(píng)價(jià)模式，一定程度上可捕獲免疫治療下的非典型反應(yīng)類型，如假性進(jìn)展(pseudoprogression，psPD)和延遲反應(yīng)(delayed response，DR)的出現(xiàn)。臨床上對(duì)于psPD和疾病超進(jìn)展(hyper-progressive disease，HPD)的處理，需結(jié)合患者實(shí)際臨床狀態(tài)進(jìn)行慎重評(píng)估和決策。

2.3 實(shí)體瘤免疫治療療效改良評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

2018年，Hodi等[18]提出了實(shí)體瘤免疫治療療效改良評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(immune-modified response evaluation criteria in solid tumor，imRECIST)，該標(biāo)準(zhǔn)在RECIST 1.1和irRC的基礎(chǔ)上，提出了更為科學(xué)的單徑測(cè)量法，并在評(píng)定PD時(shí)僅計(jì)算基線可測(cè)量病灶，否定了非靶病灶和新病灶在定義PD時(shí)的價(jià)值。

基于多種免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的應(yīng)用，被傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定為PD的患者不再輕易被終止免疫治療。疾病進(jìn)展后繼續(xù)免疫治療(treatment beyond progression，TBP)可能有臨床獲益。目前仍不清楚接受TBP后的腫瘤縮小是TBP的作用，還是免疫治療的后續(xù)效應(yīng)，因此應(yīng)充分評(píng)估以平衡TBP的獲益與風(fēng)險(xiǎn)。

此外，針對(duì)腫瘤免疫治療中出現(xiàn)的非典型反應(yīng)模式，如DR、混合緩解、psPD和HPD等[19-21]，提出了多種免疫相關(guān)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。然而，這些反應(yīng)模式發(fā)生率較低。psPD的發(fā)生率一般<10%[22]。2016年首次報(bào)道HPD的總體發(fā)生率為9.2%，65歲以上老年患者的發(fā)生率較高，為19.4%[21]。大部分患者的臨床療效反應(yīng)類型仍然符合傳統(tǒng)的RECIST 1.1。

3 臨床應(yīng)用

在婦科腫瘤領(lǐng)域，ICI目前主要用于晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、卵巢癌和GTN化療失敗后的補(bǔ)救治療。

3.1 子宮內(nèi)膜癌

子宮內(nèi)膜癌PD-1/PD-L1的陽(yáng)性表達(dá)比例較高，其中子宮內(nèi)膜樣腺癌陽(yáng)性表達(dá)率為40%～80%，漿液性癌為10%～68%，透明細(xì)胞癌為23%～69%[23]。同時(shí)，子宮內(nèi)膜癌也是MSI-H和/或dMMR發(fā)生率較高的腫瘤，可達(dá)31.37%[24]，TMB-H患者占11.2%[25]。晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌是ICI治療獲益較多的婦科腫瘤瘤種。

3.1.1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療

目前ICI應(yīng)用于晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的證據(jù)主要來自于帕博利珠單抗的KEYNOTE系列臨床試驗(yàn)。在該系列研究中，一項(xiàng)研究通常覆蓋多個(gè)瘤種，其中關(guān)于子宮內(nèi)膜癌的數(shù)據(jù)顯示，帕博利珠單抗應(yīng)用于至少接受過一次標(biāo)準(zhǔn)化療后進(jìn)展的晚期或復(fù)發(fā)患者，其中MSI-H/dMMR患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為53.0%～57.1%[26-27]，TMB-H患者ORR為46.7%[28]，而PD-L1表達(dá)陽(yáng)性患者的ORR為13%[29]。NCI-MATCH(EAY131)研究(NCT02465060)Z1D亞組旨在評(píng)估納武利尤單抗治療dMMR的非結(jié)直腸腫瘤患者。該亞組共入組子宮內(nèi)膜樣腺癌、內(nèi)膜樣腺癌合并其他病理類型、癌肉瘤17例，其中13例為子宮內(nèi)膜樣腺癌患者，ORR為45.4%；3例完全緩解(complete response，CR)中2例為子宮內(nèi)膜樣腺癌[30]。GARNET研究(NCT02715284)的隊(duì)列A1為dMMR子宮內(nèi)膜癌患者(103例)，ORR為44.7%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為57.3%[31]?；贕ARNET研究，2021年4月美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)dostarlimab-gxly用于治療含鉑治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的dMMR晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者，歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)有條件批準(zhǔn)其用于治療含鉑治療后進(jìn)展或復(fù)發(fā)的dMMR或MSI-H晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌成人患者。

另有研究表明，其他PD-1/PD-L1抑制劑用于MSI-H/dMMR患者的臨床獲益顯著優(yōu)于微衛(wèi)星穩(wěn)定性(microsatellite stabilized，MSS)患者[32-33]。在關(guān)于納武利尤單抗和阿替利珠單抗的研究中，對(duì)PD-L1表達(dá)進(jìn)行了檢測(cè)和亞組分析，但這兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)治療反應(yīng)率與PD-L1表達(dá)有明確的相關(guān)性[34-35]。PD-1/PD-L1抑制劑單藥用于治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的研究見表3。

表3 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的研究

(續(xù)表) 表3 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌的研究

基于上述研究證據(jù)，對(duì)晚期/復(fù)發(fā)伴MSI-H/dMMR的子宮內(nèi)膜癌患者推薦使用帕博利珠單抗單藥治療、納武利尤單抗單藥治療(2B類)、dostarlimab-gxly單藥治療(2B類)。晚期/復(fù)發(fā)伴TMB-H的子宮內(nèi)膜癌患者推薦使用帕博利珠單抗單藥治療。

3.1.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療

ICI治療可使部分患者病情緩解，改善預(yù)后，但仍有較多患者呈現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥。聯(lián)合治療主要包括聯(lián)合化療、其他免疫治療、靶向治療等，旨在發(fā)揮不同機(jī)制的協(xié)同作用，提高療效。在子宮內(nèi)膜癌中，聯(lián)合抗血管生成的酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)和化療已有初步研究結(jié)果。

3.1.2.1 聯(lián)合抗血管生成藥物治療

抗血管生成藥物可逆轉(zhuǎn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子導(dǎo)致的免疫抑制效應(yīng)，促進(jìn)T細(xì)胞和其他免疫效應(yīng)分子活化；而ICI可通過激活效應(yīng)T細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤血管正?；?，從而增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的浸潤(rùn)和殺傷功能[36]。

KEYNOTE-146/Study111(NCT02501096)研究是一項(xiàng)Ⅰb/Ⅱ期、多中心、開放標(biāo)簽的單臂研究，旨在評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于既往接受不超過二線化療且有可測(cè)量病灶的晚期子宮內(nèi)膜癌患者的療效和安全性，主要研究終點(diǎn)的24周ORR為38.0%；非MSI-H/dMMR患者的ORR為37.2%，MSI-H/dMMR患者的ORR為63.6%。對(duì)于既往接受過治療的患者，無論MSI狀態(tài)如何，中位緩解持續(xù)時(shí)間(duration of response，DOR)為21.2個(gè)月，無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)為7.4個(gè)月，總生存期(overall survival，OS)為16.7個(gè)月[37]。該研究結(jié)果表明，聯(lián)合方案用于治療復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌，不僅在MSI-H患者中療效顯著，而且在MSS患者中的療效也優(yōu)于帕博利珠單抗單藥治療?；谠撗芯康闹衅诜治鰯?shù)據(jù)，美國(guó)FDA于2019年9月加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于既往接受系統(tǒng)治療后出現(xiàn)PD的晚期/復(fù)發(fā)性非MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌患者(不適宜手術(shù)或放療者)。

基于KEYNOTE-146/Study111研究，KEYNOTE-775/Study309研究(NCT03517449)是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，比較了帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療方案與醫(yī)生選擇的治療方案(多柔比星或紫杉醇周療)用于既往至少接受過一線含鉑藥物治療的晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的療效和安全性，該研究共入組827例患者，主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。與醫(yī)生選擇的治療方案相比，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療使pMMR患者的中位PFS延長(zhǎng)2.8個(gè)月，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低40%；中位OS延長(zhǎng)5.4個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低32%；ORR提高15.2%。而對(duì)于整體患者人群，中位PFS延長(zhǎng)3.4個(gè)月，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%；中位OS延長(zhǎng)6.9個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低38%；ORR提高17.2%[38]。該研究表明，在既往至少接受過一線含鉑藥物治療的晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者中，帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療可改善包括pMMR在內(nèi)全部患者的預(yù)后。基于該研究數(shù)據(jù)，美國(guó)FDA于2021年7月正式批準(zhǔn)帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于既往接受系統(tǒng)治療后出現(xiàn)PD的晚期/復(fù)發(fā)性非MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌患者(不適宜手術(shù)或放療者)。

基于上述研究證據(jù)，推薦帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼用于晚期/復(fù)發(fā)性非MSI-H/dMMR子宮內(nèi)膜癌患者(1類)。

3.1.2.2 聯(lián)合化療

聯(lián)合化療的協(xié)同機(jī)制可能為化療可提高腫瘤的抗原呈遞和免疫原性[39]、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)[40]，腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T細(xì)胞通過減弱基底層細(xì)胞介導(dǎo)的化療抵抗，增強(qiáng)化療藥物效果等[41]。

BTCRC-GYN15-013研究(NCT02549209)是一項(xiàng)評(píng)估帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇/卡鉑應(yīng)用于既往至少接受過一線化療、無鉑間期>6個(gè)月的晚期/復(fù)發(fā)性子宮內(nèi)膜癌患者的多中心、單臂Ⅱ期臨床研究。該研究的ORR為74.4%，中位PFS為9個(gè)月；pMMR患者的中位PFS為9個(gè)月，dMMR患者尚未達(dá)到[42]。與既往研究相比，ORR和PFS顯著改善，不良反應(yīng)未超預(yù)期。

鑒于目前ICI聯(lián)合化療用于晚期/復(fù)發(fā)性子內(nèi)膜癌治療的證據(jù)有限，尚不足以推薦臨床應(yīng)用。

3.2 子宮頸癌

子宮頸癌患者的MSI-H比率較低(2.62%)[24]，但TMB-H者占比為14.9%[25]，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)率較高，可達(dá)34.4%～96.0%[43]，提示PD-1抑制劑可能用于晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌的治療。

3.2.1 PD-1抑制劑單藥治療

在KEYNOTE系列研究中納入的晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者數(shù)據(jù)顯示，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)者對(duì)帕博利珠單抗治療的ORR為14.6%～17.0%[44-45]。另有數(shù)項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床研究結(jié)果表明，納武利尤單抗在晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌的治療中也有一定療效，其ORR為4.0%～26.3%[34,46-47](表4)。KEYNOTE-158和JapicCTI-163212研究均根據(jù)納入病例的PD-L1表達(dá)狀況進(jìn)行亞組分析，結(jié)果表明PD-L1陽(yáng)性表達(dá)者對(duì)PD-1抑制劑的反應(yīng)性較好[34,45]。對(duì)于晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者，PD-L1可能是較為可靠的生物標(biāo)志物。

表4 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌的研究

基于KEYNOTE-158研究的子宮頸癌隊(duì)列，2018年6月，美國(guó)FDA加速批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于治療化療期間或化療后疾病進(jìn)展的PD-L1聯(lián)合陽(yáng)性評(píng)分(combined positive score，CPS)≥1分的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者。

EMPOWER-Cervical 1/GOG-3016/ENGOT-cx9研究(NCT03257267)[49]是一項(xiàng)比較西米普利單抗與醫(yī)生選擇的化療方案(培美曲塞、長(zhǎng)春新堿、拓?fù)涮婵?、伊立替康或吉西他濱)治療既往一線含鉑化療進(jìn)展后的晚期或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者的多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究，共入組608例患者，主要研究終點(diǎn)為OS。由于西米普利單抗組鱗癌患者的OS顯著獲益而提前終止研究。中期分析提示：在整體人群中，與化療組相比，西米普利單抗組患者PFS顯著延長(zhǎng)，復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低25%(HR=0.75，95% CI：0.63～0.89，P=0.000 48)；OS延長(zhǎng)3.5個(gè)月(12.0個(gè)月比8.5個(gè)月)，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低31%(HR=0.69，95% CI：0.56～0.84，P=0.00011)。西米普利單抗組患者的ORR為16%(95% CI：13%～21%，P=0.000 04)，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為16個(gè)月；化療組患者的ORR為4%，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為7個(gè)月。在鱗癌和腺癌亞組中，趨勢(shì)與總?cè)巳阂恢拢何髅灼绽麊慰菇M患者預(yù)后顯著改善。該研究表明，與單藥化療相比，西米普利單抗可顯著改善既往一線含鉑化療進(jìn)展后的晚期或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者的OS，與PD-L1表達(dá)狀況和組織學(xué)類型無關(guān)。

基于上述研究證據(jù)，推薦帕博利珠單抗用于治療PD-L1陽(yáng)性表達(dá)或dMMR/MSI-H、TMB-H的晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者。推薦西米普利單抗用于治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌患者(2B類)。對(duì)于其他PD-1/PD-L1抑制劑的證據(jù)有限，尚不足以推薦臨床應(yīng)用。

3.2.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療

由于ICI單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌的臨床獲益并不滿意，一些聯(lián)合化療/放療、多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase，PARP]抑制劑、小分子TKI和免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，已有相關(guān)結(jié)果見表5[50-56]。

表5 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌的研究

(續(xù)表) 表5 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療晚期/復(fù)發(fā)性子宮頸癌的研究

KEYNOTE-826研究[50](NCT03635567)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究，探索帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療(加或不加貝伐珠單抗)應(yīng)用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸癌患者一線治療的療效與安全性，該研究共入組617例既往未行化療且不適于放療或手術(shù)的持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性子宮頸鱗癌、腺癌或腺鱗癌患者，其中CPS≥1分者548例，CPS≥10分者317例，主要研究終點(diǎn)為PFS和OS。研究結(jié)果提示，在CPS≥1分者、全部入組患者、CPS≥10分者中，帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療組、含鉑化療組患者的中位PFS分別為10.4個(gè)月和8.2個(gè)月(HR=0.62，95% CI：0.50～0.77，P<0.001)，10.4個(gè)月和8.2個(gè)月(HR=0.65，95% CI：0.53～0.79，P<0.001)，10.4個(gè)月和8.1個(gè)月(HR=0.58，95% CI：0.44～0.77，P<0.001)。在CPS≥1分者、全部入組患者、CPS≥10分者中，帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療組、含鉑化療組患者24個(gè)月總生存率分別為53.0%和41.7%(HR=0.64，95% CI：0.50～0.81，P<0.001)，50.4%和40.4%(HR=0.67，95% CI：0.54～0.84，P<0.001)，54.4%和44.6%(HR=0.61，95% CI：0.44～0.84，P=0.001)。該研究提示，與含鉑化療組相比，帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療可顯著改善患者的PFS和OS。

基于上述研究證據(jù)，推薦帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑化療(加或不加貝伐珠單抗)應(yīng)用于持續(xù)性、復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的一線治療(1類)。其他聯(lián)合治療方案尚不足以推薦臨床應(yīng)用。

3.3 晚期/復(fù)發(fā)性卵巢惡性腫瘤

大多數(shù)卵巢癌為漿液性上皮性卵巢癌，MSI-H者僅占1.37%[24]，TMB-H者占1.47%[57]，PD-L1陽(yáng)性表達(dá)者占10%～30%[58]。一般認(rèn)為卵巢癌在婦科腫瘤免疫治療中療效最差。

3.3.1 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療

ICI單藥治療卵巢癌的臨床試驗(yàn)多數(shù)處于Ⅰ～Ⅱ期，對(duì)于晚期/復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，總體反應(yīng)率不高，數(shù)據(jù)顯示ORR為5.9%～22.2%[59-66]。NINJA研究[61]和JAVELIN Ovarian 200研究[66]提示，與化療相比，單獨(dú)應(yīng)用ICI并未改善患者預(yù)后。目前的研究結(jié)果見表6。

表6 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究

(續(xù)表) 表6 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究

基于帕博利珠單抗已獲批dMMR/MSI-H和TMB-H泛瘤種適應(yīng)證，僅推薦帕博利珠單抗用于治療伴有dMMR/MSI-H或TMB-H的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者(2B類)。其他ICI數(shù)據(jù)更加有限，尚不足以推薦臨床應(yīng)用。

3.3.2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療

ICI單藥治療卵巢癌效果欠佳，一些研究探索了ICI聯(lián)合化療的模式[66-70]。JAVELIN Ovarian 100研究探索在初治卵巢癌患者中，一線紫杉醇+卡鉑化療聯(lián)合阿維魯單抗治療和維持治療的療效，結(jié)果表明，與單純化療組相比，聯(lián)合阿維魯單抗治療和維持治療患者的PFS并未獲益，該研究提前中止[67]。對(duì)于鉑耐藥的復(fù)發(fā)性卵巢癌，部分聯(lián)合化療的研究提示，與既往單藥治療相比，聯(lián)合治療的ORR有一定程度的提高，但反應(yīng)時(shí)間較短。Ⅲ期研究(JAVELIN Ovarian 200)顯示聯(lián)合治療無明顯額外獲益[66](表7)。

表7 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療治療晚期/復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究

基于上述研究，對(duì)于卵巢癌患者，目前尚不足以推薦PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合化療的臨床應(yīng)用。

3.3.3 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向藥物

ICI聯(lián)合靶向藥物的多數(shù)研究尚在進(jìn)行中，已有結(jié)果的主要研究匯總見表8[54,71-79]。目前與抗血管生成藥物的聯(lián)合治療僅為Ⅰ～Ⅱ期臨床研究結(jié)果，總體ORR為15%～32%[54,72-74]。與PARP抑制劑聯(lián)合治療方面，奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗應(yīng)用于gBRCA突變的鉑敏感患者的MEDIOLA研究(NCT02734004)中ORR達(dá)71.9%[75]，但在尼拉帕利聯(lián)合帕博利珠單抗應(yīng)用于鉑耐藥患者的TOPACIO/KEYNOTE-162研究(NCT02657889)中ORR僅為18%[76]。在與其他ICI聯(lián)合治療的NRG GY003研究(NCT02498600)中，與納武利尤單抗單藥相比，聯(lián)合伊匹木單抗治療的患者ORR顯著提高(31.4%比12.2%，OR=3.28，85%CI：1.54～NE，P=0.034)，mPFS顯著延長(zhǎng)(3.9個(gè)月比2.0個(gè)月，HR=0.528，95% CI：0.339～0.821，P=0.004)，mOS延長(zhǎng)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(28.1個(gè)月比21.8個(gè)月，HR=0.789，95% CI：0.439～1.418，P=0.43)[71]。

表8 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合靶向藥物治療晚期/復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究

(續(xù)表) 表8 PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療晚期/復(fù)發(fā)性卵巢癌的研究

基于上述研究，PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合某些靶向藥物雖然顯示出一定療效，但尚待更多研究證實(shí)，暫不足以推薦臨床應(yīng)用。

3.4 妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

多項(xiàng)研究證實(shí)，PD-L1在GTN組織中廣泛表達(dá)。因此，PD-1/PD-L1抑制劑可能是治療耐藥GTN的選擇之一。目前的療效多來自于個(gè)案報(bào)道，綜合Ghorani等[80]、Huang等[81]和Choi等[82]的病例報(bào)道，7例耐藥GTN患者給予帕博利珠單抗治療后，3例絨毛膜癌和2例胎盤部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)患者獲得CR，1例上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)患者獲得部分緩解(partial response，PR)并仍在繼續(xù)治療中，1例PSTT合并ETT的患者對(duì)免疫治療無反應(yīng)。

一項(xiàng)回顧性研究顯示，8例耐藥復(fù)發(fā)的GTN患者應(yīng)用帕博利珠單抗治療，4例持續(xù)緩解無復(fù)發(fā)，1例緩解后再次復(fù)發(fā)，3例對(duì)治療無反應(yīng)[83]。TROPHIMMUN研究(NCT03135769)是一項(xiàng)評(píng)估阿維魯單抗對(duì)耐藥GTN治療的Ⅱ期臨床研究，化療耐藥GTN患者在經(jīng)過平均9個(gè)周期阿維魯單抗治療后，人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)水平降至正常，國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟預(yù)后評(píng)分和分期與阿維魯單抗治療的療效可能無關(guān)[84]。北京協(xié)和醫(yī)院正在進(jìn)行一項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合甲磺酸阿帕替尼治療復(fù)發(fā)/耐藥性GTN的Ⅱ期單臂臨床研究，20例患者的ORR為55%，其中CR為50%(10/20)[85]。

基于上述研究結(jié)果，推薦對(duì)耐藥/復(fù)發(fā)的GTN患者，可選擇單藥PD-1/PD-L1抑制劑(帕博利珠單抗、阿維魯單抗、卡瑞利珠單抗)或聯(lián)合治療(2B類)。

3.5 外陰/陰道癌

3.5.1 外陰/陰道黑色素瘤

晚期皮膚黑色素瘤應(yīng)用ICI療效顯著，特別是伊匹木單抗與納武利尤單抗聯(lián)合治療，有效率可達(dá)53%[86]，且具有顯著生存獲益，已成為標(biāo)準(zhǔn)治療。然而目前缺乏ICI治療生殖道惡性黑色素瘤的臨床試驗(yàn)，僅有數(shù)據(jù)來自回顧性報(bào)道[87]：4例應(yīng)用伊匹木單抗，2例應(yīng)用帕博利珠單抗，1例應(yīng)用納武利尤單抗，治療反應(yīng)率為28.5%。應(yīng)用PD-1抑制劑治療的患者PFS長(zhǎng)于應(yīng)用CTLA-4抑制劑者。

借鑒皮膚黑色素瘤ICI治療經(jīng)驗(yàn)，推薦帕博利珠單抗和/或伊匹木單抗用于晚期/復(fù)發(fā)性外陰黑色素瘤(2B類)和晚期/復(fù)發(fā)性陰道及子宮頸黑色素瘤的治療(3類)。

3.5.2 外陰/陰道鱗癌

外陰/陰道鱗癌應(yīng)用ICI治療的研究較少。KEYNOTE-158研究(NCT02628067)是一項(xiàng)評(píng)估帕博利珠單抗治療晚期實(shí)體瘤的多隊(duì)列研究。外陰癌隊(duì)列，共入組101例晚期患者，其中84例(83.2%)患者為PD-L1陽(yáng)性腫瘤，ORR為10.9%，中位PFS為2.1個(gè)月，中位OS為6.2個(gè)月，中位持續(xù)反應(yīng)時(shí)間為20.4個(gè)月[88]。該研究共對(duì)71例患者進(jìn)行了TMB分析，其中12例為TMB-H，ORR為16.7%；59例為非TMB-H，ORR為3.4%[28]。

CheckMate 358研究(NCT02488759)共入組5例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性外陰/陰道癌患者，納武利尤單抗治療的ORR為20%，12個(gè)月和18個(gè)月的總生存率分別為40%和20%，6個(gè)月的PFS率為40%[46]。

基于上述研究證據(jù)，推薦帕博利珠單抗用于治療PD-L1表達(dá)陽(yáng)性或dMMR/MSI-H、TMB-H的晚期或復(fù)發(fā)性外陰癌患者(2B類)，推薦納武利尤單抗用于治療晚期或復(fù)發(fā)性外陰/陰道癌患者(2B類)。

4 免疫治療相關(guān)不良事件及其處理

隨著ICI臨床應(yīng)用越來越多，其導(dǎo)致的irAE逐漸引起人們重視，irAE的處理已成為目前亟待解決的重要臨床問題。2017年，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society of Medical Oncology，ESMO)首次發(fā)表了《免疫治療的毒性管理：ESMO診斷、治療和隨訪臨床實(shí)踐指南》[89]。同年，美國(guó)腫瘤免疫治療學(xué)會(huì)(Society for Immunotherapy of Cancer，SITC)毒性管理工作組也發(fā)布了ICI毒性管理共識(shí)[90]。2018年，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)聯(lián)合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)發(fā)布了《免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療相關(guān)毒性的管理指南》并每年更新，現(xiàn)已更新至2021年第3版[91]。這些指南對(duì)于臨床防治irAE具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

4.1 irAE的發(fā)生機(jī)制和特點(diǎn)

ICI調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性所導(dǎo)致的免疫激活，在攻擊腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對(duì)正常細(xì)胞造成損傷，引起irAE，從而出現(xiàn)相應(yīng)器官的自身免疫樣炎癥反應(yīng)[92]。

irAE可在治療的任意時(shí)間發(fā)生，也可在治療結(jié)束后數(shù)月發(fā)生。若ICI聯(lián)合治療，則irAE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加且發(fā)生時(shí)間提前。irAE與藥物種類、腫瘤類型、疾病狀態(tài)有關(guān)。CTLA-4抑制劑的irAE發(fā)生率和嚴(yán)重程度均高于PD-1/PD-L1抑制劑，而PD-1抑制劑與PD-L1抑制劑的irAE發(fā)生率基本相當(dāng)[9]。

4.2 irAE分級(jí)

irAE從無癥狀到嚴(yán)重或危及生命，分為5個(gè)級(jí)別：G1，輕度不良反應(yīng)；G2，中度不良反應(yīng)；G3，重度不良反應(yīng)；G4，危及生命的不良反應(yīng)；G5，不良反應(yīng)相關(guān)死亡(附錄1)。

4.3 婦科腫瘤患者常見irAE

irAE可累及全身各個(gè)器官和組織，其中以皮膚、結(jié)腸、內(nèi)分泌器官、肝、肺較為常見，而心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、眼部較為罕見。ICI所致的irAE多數(shù)為輕至中度，CTLA-4抑制劑所致的任意級(jí)別和嚴(yán)重irAE的發(fā)生率分別為77%和24%；PD-1/PD-L1抑制劑分別為26.82%和6.10%[93-94]。

ICI的總體致死率不高，CTLA-4抑制劑的致死率為1.08%，多歸因于結(jié)腸炎(70%)；PD-1抑制劑為0.36%，PD-L1抑制劑為0.38%，多歸因于肺炎(35%)、肝炎(22%)及神經(jīng)毒性(15%)；PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抑制劑為1.23%，多歸因于結(jié)腸炎(37%)和心肌炎(25%)[95]。

值得注意的是，真實(shí)世界病例不良反應(yīng)的發(fā)生率可能高于臨床研究和文獻(xiàn)報(bào)道，且聯(lián)合治療常增加irAE的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

在婦科腫瘤臨床研究中，應(yīng)用ICI的安全性與已知其他瘤種中單藥及聯(lián)合用藥的安全性基本一致。ICI常見的irAE多表現(xiàn)為甲狀腺功能異常、腹瀉等，嚴(yán)重irAE的發(fā)生率較低，可表現(xiàn)為肝功能異常、結(jié)腸炎等。帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療致甲狀腺功能減退的發(fā)生率較單藥應(yīng)用升高，為47.2%～57.4%，但G3及以上irAE的發(fā)生率僅為0.9%～1.2%。

在卵巢癌臨床研究中，PD-L1抑制劑所有級(jí)別irAE的發(fā)生率為16.8%，常見為甲狀腺功能減退和皮疹，G3 irAE(結(jié)腸炎、2型糖尿病、肌炎)的發(fā)生率為2.4%，未見G4或G5 irAE[65]。在卵巢癌中，CTLA-4抑制劑常見的irAE為腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹、肝功能異常等，其中腹瀉是最常見的嚴(yán)重irAE。此外，罕見的irAE亦有個(gè)案報(bào)道，如PD-L1抑制劑治療后出現(xiàn)重癥肌無力致呼吸衰竭[96]。在子宮頸癌中，PD-1抑制劑的G3及以上irAE的發(fā)生率為12%～21%，常見為腹瀉、結(jié)腸炎、皮疹、肝功能異常、關(guān)節(jié)痛等[97]。在子宮內(nèi)膜癌中，常見的irAE為甲狀腺功能減退、皮疹、腹瀉、肌炎等[33]。當(dāng)PD-1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)用時(shí)，常見的irAE為肌痛(28.9%)、肝功能異常(26.3%)、肺炎(10.5%)、結(jié)腸炎(5.3%)等[73]。

4.3.1 皮膚毒性

皮膚毒性是最常見的irAE，多為輕、中度，PD-1/PD-L1抑制劑所致的任意級(jí)別和嚴(yán)重皮膚毒性發(fā)生率分別為17%～40%和<5%，常發(fā)生在治療早期，包括皮疹、瘙癢、白癜風(fēng)、反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥，甚至嚴(yán)重的大皰性皮炎、Stevens-Johnson綜合征/中毒性表皮壞死松解癥等[90]。

4.3.2 胃腸道毒性

胃腸道毒性也是比較常見的irAE，主要表現(xiàn)為腹瀉、結(jié)腸炎，多累及乙狀結(jié)腸和直腸，發(fā)生于上消化道者罕見。臨床表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、大便帶血或黏液、發(fā)熱等，此外還可表現(xiàn)為口腔潰瘍、肛門病變(肛瘺、膿腫、肛裂)等。

4.3.3 內(nèi)分泌毒性

內(nèi)分泌毒性是另一常見的irAE，包括甲狀腺功能異常(甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺炎等)和急性垂體炎(垂體功能低下，包括中樞性甲狀腺功能減退、中樞性腎上腺功能不足、低促性腺激素引起的性腺功能減退癥等)，其他較少見的如原發(fā)性腎上腺功能減退、1型糖尿病、高鈣血癥、甲狀旁腺功能減退等?；颊咴贗CI治療期間，如出現(xiàn)乏力、體質(zhì)量增加、脫發(fā)、畏寒、便秘、抑郁等癥狀，需考慮甲狀腺功能減退的可能；如出現(xiàn)心悸、出汗、食欲增加、排便增多、體質(zhì)量減輕等癥狀，需考慮甲狀腺功能亢進(jìn)的可能，進(jìn)行甲狀腺功能檢查可確診。

4.3.4 免疫性肺炎

免疫性肺炎是一類相對(duì)少見但有致命危險(xiǎn)的irAE，主要臨床表現(xiàn)有呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱、胸痛，偶有致呼吸衰竭者，而約1/3的患者無明顯癥狀，僅為影像學(xué)異常[97]。在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者中，肺炎發(fā)生率<5%，G3及以上肺炎的發(fā)生率為0～1.5%[98-102]。但在最近的真實(shí)世界研究中，免疫性肺炎的發(fā)生率高達(dá)19%[102-103]。既往患有慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化等，或現(xiàn)患肺部感染者，是免疫性肺炎的高危人群。

4.4 irAE的處理原則

基線評(píng)估、仔細(xì)篩查、定期監(jiān)測(cè)是基礎(chǔ)，早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)是關(guān)鍵。

4.4.1 基線評(píng)估

開始治療前，應(yīng)對(duì)患者的基線情況進(jìn)行全面評(píng)估(附錄2)，一方面排查有無ICI治療禁忌，另一方面通過了解患者的基線情況有助于后期判斷是否發(fā)生了irAE。此外，還應(yīng)充分告知患者及其家屬ICI治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)和不良反應(yīng)，進(jìn)行irAE宣教，當(dāng)出現(xiàn)相關(guān)癥狀或體征時(shí)，患者應(yīng)及時(shí)向醫(yī)生報(bào)告，并及時(shí)就診，防止irAE進(jìn)一步惡化。因糖皮質(zhì)激素的使用是否影響ICI療效仍不明確，故不推薦在ICI治療前預(yù)防性使用糖皮質(zhì)激素。

4.4.2 監(jiān)測(cè)

在ICI治療過程中，監(jiān)測(cè)irAE與評(píng)價(jià)療效同樣重要，特別是聯(lián)合治療時(shí)，推薦酌情增加監(jiān)測(cè)頻次。irAE的監(jiān)測(cè)包括ICI治療期間監(jiān)測(cè)和治療結(jié)束后隨訪(附錄3)。由于部分irAE出現(xiàn)時(shí)間較晚，可發(fā)生在治療完成后，故應(yīng)重視ICI治療后的隨訪，推薦：①irAE相關(guān)檢查項(xiàng)目的隨訪需持續(xù)至ICI治療結(jié)束后1年，如甲狀腺功能、肝腎功能等；②irAE相關(guān)癥狀的監(jiān)測(cè)需持續(xù)至ICI治療結(jié)束后2年。

4.4.3 處理

應(yīng)注意早期識(shí)別irAE，并按照分級(jí)原則進(jìn)行處理，糖皮質(zhì)激素是大多數(shù)嚴(yán)重irAE治療的主要藥物，irAE處理基本原則見表9[104]。G1～G2一般以對(duì)癥處理為主，局部外用或口服糖皮質(zhì)激素，但心、肺、肝和神經(jīng)系統(tǒng)的irAE來勢(shì)兇險(xiǎn)，首選靜脈滴注高劑量糖皮質(zhì)激素[99]。G3～G4常需住院治療，以口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素治療為主。糖皮質(zhì)激素的使用需及時(shí)，否則將影響部分irAE的處理效果，如腹瀉、結(jié)腸炎等。此外，為防止irAE的反復(fù)，糖皮質(zhì)激素治療應(yīng)注意遵循足療程使用和逐步減量的原則，直至irAE癥狀改善至

表9 免疫相關(guān)不良事件處理基本原則

irAE恢復(fù)后，應(yīng)慎重考慮是否再次進(jìn)行ICI治療?；陲L(fēng)險(xiǎn)-獲益比，與患者討論是否恢復(fù)免疫治療，若停用前腫瘤已達(dá)CR或PR，不建議恢復(fù)免疫治療以免再次出現(xiàn)irAE。對(duì)于大多數(shù)G2～G3的irAE，若癥狀改善至≤G1，可考慮恢復(fù)免疫治療。若既往為聯(lián)合治療，可恢復(fù)單藥治療。若恢復(fù)ICI治療，需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)以免再次出現(xiàn)irAE。若再次出現(xiàn)，則永久停用該類免疫治療[105]。

4.5 免疫治療超進(jìn)展問題及其處理

在ICI治療早期，9%～29%的患者出現(xiàn)腫瘤反常加速增長(zhǎng)[106-109]，導(dǎo)致生存期顯著縮短，預(yù)后較差，中位OS<3個(gè)月，這種現(xiàn)象被稱為HPD[110]。目前，HPD被初步定義為：①在ICI治療后第1次評(píng)價(jià)時(shí)疾病進(jìn)展，或治療失敗時(shí)間<2個(gè)月；②腫瘤生長(zhǎng)速率>2倍；③腫瘤體積較基線增加>50%。

HPD基本均發(fā)生于PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療初期，很少發(fā)生于CTLA-4抑制劑治療后，幾乎無聯(lián)合治療或多療程治療后發(fā)生HPD的報(bào)道。HPD的發(fā)生與高齡(>65歲)、腫瘤局部復(fù)發(fā)、多個(gè)轉(zhuǎn)移病灶、肝臟轉(zhuǎn)移、女性患者等因素相關(guān)，而抑制性免疫調(diào)節(jié)、Treg聚集、異常炎癥反應(yīng)、原癌基因激活、抑癌基因突變等可能是HPD的發(fā)生機(jī)制，因此，合理篩選ICI患者、密切監(jiān)測(cè)、聯(lián)合治療可能是降低HPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的手段。

一項(xiàng)針對(duì)125例接受ICI治療患者的回顧性研究中，HPD組和非HPD組中幾乎相同比例的患者接受了化療，而化療后兩組患者總體反應(yīng)率、PFS和OS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這表明HPD并未顯著影響ICI治療后化療的效果；進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在HPD組中，ICI治療后接受化療的患者OS顯著較未接受化療者延長(zhǎng)(12.3個(gè)月比3.2個(gè)月，P=0.021)[111]。

一旦出現(xiàn)HPD，患者繼續(xù)使用免疫治療獲益較少，推薦立即停止免疫治療，可嘗試化療作為挽救治療。

5 免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)用的注意事項(xiàng)

5.1 合并自身免疫病患者

自身免疫病為累及全身各個(gè)器官的疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、重癥肌無力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎等，此類患者(如重癥肌無力患者)使用ICI可能加重病情，甚至危及生命，因此，臨床應(yīng)用一定要慎重。然而，腫瘤合并自身免疫病的患者并非完全不能使用ICI，臨床應(yīng)用時(shí)需將可能的獲益與潛在的風(fēng)險(xiǎn)一并考慮。美國(guó)NCCN指南指出，未接受或接受較低劑量免疫抑制劑治療的自身免疫病患者和病情得到控制的自身免疫病患者可考慮接受ICI治療；而神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫病，如重癥肌無力、威脅生命的自身免疫病等，則不被視為ICI的適應(yīng)證[91]。此外，接受高劑量的糖皮質(zhì)激素治療或病情處于活動(dòng)期的自身免疫病患者也應(yīng)慎用ICI。由于二者之間可能存在相互影響：一方面，啟動(dòng)ICI治療時(shí)高劑量的免疫抑制劑可能影響ICI療效[91]；另一方面，病情處于活動(dòng)期的患者接受PD-1抑制劑治療后，發(fā)生自身免疫病反彈或暴發(fā)的可能性更大[112]，且這些患者是否以及何時(shí)出現(xiàn)毒性反應(yīng)很難預(yù)測(cè)和控制。因此，對(duì)于合并自身免疫病的腫瘤患者，臨床應(yīng)用ICI時(shí)一定要密切監(jiān)測(cè)，盡可能將激素類藥物減量至最低時(shí)再考慮應(yīng)用ICI。

5.2 體弱、高齡和人類免疫缺陷病毒感染患者

一般狀況較差的患者使用ICI獲益有限，建議臨床謹(jǐn)慎使用；而高齡患者可使用ICI。CheckMate 171和CheckMate 153研究分析了體弱和高齡(≥70歲)患者使用PD-1抑制劑治療的安全性和療效。在CheckMate 171研究中，103例體弱(美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組體力狀況評(píng)分為2分)患者的安全性與總?cè)巳合嗨?，然而其中位OS僅為5.2個(gè)月，而總?cè)巳簽?0.0個(gè)月。CheckMate 153研究得到了相似的結(jié)果。對(duì)于高齡患者，2項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其不良事件發(fā)生率和中位OS與總?cè)巳阂恢?，表明單純高齡并不影響PD-1抑制劑的安全性和療效[113-114]。但考慮到CTLA-4抑制劑具有較高的G3～G4毒性反應(yīng)，老年患者應(yīng)慎重使用。

臨床應(yīng)用ICI的前提是患者具有功能尚好的免疫系統(tǒng)，因此一般不納入人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染者進(jìn)行治療。而前瞻性多中心Ⅰ期臨床研究(NCT02595866)和DURVAST Ⅱ期臨床研究表明，HIV感染者使用ICI的安全性和療效與普通人群相比無差異，且未發(fā)現(xiàn)治療期間HIV被激活[115-116]，故認(rèn)為HIV感染者也可接受ICI治療，但強(qiáng)調(diào)治療期間仍需繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療。

5.3 骨髓和器官移植、長(zhǎng)期使用激素者

進(jìn)行實(shí)體器官或造血干細(xì)胞移植的患者需長(zhǎng)期服用免疫抑制劑，以維持同種異體移植的耐受性，并防止排斥所導(dǎo)致的移植物抗宿主病(graft versus-host disease，GVHD)。而臨床應(yīng)用ICI治療很可能打破免疫耐受，誘發(fā)GVHD，甚至可能加速腫瘤進(jìn)展，因此，移植患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用ICI。一項(xiàng)針對(duì)83例實(shí)體器官移植患者使用ICI治療的有效性和安全性的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，39.8%的患者發(fā)生了同種異體移植排斥反應(yīng)，導(dǎo)致其中71.0%的患者較快發(fā)生移植器官衰竭。其中，腎移植患者因采用了血液透析作為器官替代方法，無論是否發(fā)生排斥反應(yīng)，腎移植受者死亡率均相似，從而肯定了在這些患者中使用ICI的安全性；而在肝臟和心臟移植患者中，由于目前尚無器官替代方法，則必須考慮排斥反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，考慮移植器官損害的可能性及對(duì)患者生存的威脅。因此，建議移植患者在接受ICI治療前，由移植專家和腫瘤專家共同討論ICI治療的風(fēng)險(xiǎn)和可能的獲益，并共同制訂搶救措施[117]。

另外，長(zhǎng)期使用激素者不建議使用ICI。已有研究表明基線使用皮質(zhì)類固醇(≥10 mg潑尼松)的患者在接受PD-1抑制劑治療后，其PFS和OS均明顯縮短[118]。

5.4 肝炎患者

肝炎患者可使用ICI。對(duì)于合并乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的患者，需在HBV-DNA載量低于2000 U/mL后再開始ICI治療。若HBV-DNA載量不高，但乙型肝炎表面抗原(hepatitis B surface antigen，HBsAg)(+)和/或乙型肝炎核心抗體(hepatitis B core antibody，HBcAb)(+)，也推薦在第1次應(yīng)用ICI前先給予抗病毒治療(恩替卡韋或替諾福韋酯)，并定期監(jiān)測(cè)HBV-DNA、HBsAg和乙型肝炎表面抗體(hepatitis B surface antibody，HBsAb)。對(duì)于合并丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染者，無需在ICI治療的同時(shí)接受直接抗病毒藥物或干擾素抗病毒治療，但仍需定期監(jiān)測(cè)HCV-DNA水平[119]。

5.5 更換免疫檢查點(diǎn)抑制劑

一般不建議患者更換ICI，如既往使用PD-1抑制劑，更換為CTLA-4抑制劑，療效不會(huì)有太大改變，且可能增加G3～G4 irAE的發(fā)生率[91]。

5.6 免疫接種

一項(xiàng)針對(duì)127例接受納武利尤單抗治療的肺癌患者的回顧性研究表明，未接種疫苗的患者與接種疫苗的患者的irAE發(fā)生率分別為22%和26%，二者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，疫苗接種與否與治療中止率無關(guān)，與對(duì)癌癥治療的客觀反應(yīng)性也無關(guān)[120]。因此，在ICI治療過程中可使用滅活疫苗或滅活制劑的疫苗，如流感疫苗、人乳頭瘤病毒疫苗、乙型肝炎疫苗，但不能接種活疫苗。建議注射疫苗前應(yīng)先咨詢疫苗的類型。

5.7 妊娠與哺乳期

妊娠母體對(duì)胎兒有天然的免疫耐受，PD-1/PD-L1的相互作用在維持胎兒耐受性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。因此，孕婦在妊娠期使用ICI尤其是PD-1/PD-L1抑制劑，可能打破免疫耐受，導(dǎo)致自然流產(chǎn)、死胎和新生兒死亡的巨大風(fēng)險(xiǎn)，而對(duì)于孕產(chǎn)婦的風(fēng)險(xiǎn)和新生兒出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)未知，故不推薦妊娠患者使用ICI。但也有案例報(bào)道轉(zhuǎn)移性黑色素瘤孕婦接受納武利尤單抗和伊匹木單抗聯(lián)合治療后順利分娩的良好結(jié)局[121]。目前美國(guó)FDA將PD-1抑制劑歸為妊娠D類，將伊匹木單抗歸為妊娠C類。因此，建議育齡期女性在ICI治療期間和治療結(jié)束后至少5個(gè)月進(jìn)行嚴(yán)格避孕；有生育需求者在開始ICI治療前，應(yīng)到?？七M(jìn)行生育力保護(hù)和生殖內(nèi)分泌咨詢；而孕婦在應(yīng)用ICI治療前則需根據(jù)潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益作出個(gè)性化的治療決定。

美國(guó)NCCN指南建議哺乳期女性接受ICI治療期間和末次給藥后至少5個(gè)月禁止母乳喂養(yǎng)[91]。不同PD-1抑制劑的藥代動(dòng)力學(xué)有所差異，其停藥時(shí)間可能有所不同。目前無法排除帕博利珠單抗和納武利尤單抗對(duì)嬰兒和新生兒造成的風(fēng)險(xiǎn)，哺乳期女性應(yīng)停止哺乳或停止治療；哺乳期女性接受特瑞普利單抗和卡瑞利珠單抗治療期間和末次給藥后至少2個(gè)月停止哺乳，而信迪利單抗至少5個(gè)月停止哺乳[119]。

6 結(jié)語

ICI治療在部分婦科惡性腫瘤患者中顯示出一定的臨床療效，目前主要用于晚期和復(fù)發(fā)性癌經(jīng)常規(guī)治療失敗的患者。在三大婦科惡性腫瘤中，以子宮內(nèi)膜癌療效較好，其次是子宮頸癌，卵巢癌療效最差。對(duì)于復(fù)發(fā)耐藥的GTN患者應(yīng)用ICI治療，部分患者可取得顯著療效。應(yīng)用ICI治療獲得療效者，可有較長(zhǎng)的有效期。應(yīng)用ICI治療，篩選治療優(yōu)勢(shì)人群至關(guān)重要。目前ICI單藥治療婦科腫瘤的臨床療效有限，與化療、抗血管生成治療、PARP抑制劑聯(lián)合治療有望提高其療效。臨床應(yīng)用中需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，排除禁忌證，考慮指南的推薦級(jí)別。應(yīng)用ICI可能出現(xiàn)延遲效應(yīng)、混合效應(yīng)、psPD或HPD，其療效評(píng)價(jià)具有特殊性，應(yīng)進(jìn)行合理的療效評(píng)估。ICI在使患者獲益的同時(shí)，也伴有irAE的發(fā)生，可累及全身組織和器官，其不良事件譜獨(dú)特，大多數(shù)不良事件可控，但少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，甚至危及生命。因此，應(yīng)加強(qiáng)治療前基線檢查評(píng)估，提前預(yù)防不良事件的發(fā)生，做到早期診斷、全程監(jiān)測(cè)、恰當(dāng)處理。

利益沖突：共識(shí)制訂工作組所有參與人員均聲明不存在利益沖突

執(zhí)筆專家組：

孔北華，劉繼紅，周云，高慶蕾，宋坤，王登鳳，陳麗莉，蔣芳，張國(guó)楠，向陽(yáng)，謝幸，馬丁

編審專家組(以姓氏筆畫為序)：

萬小平(上海市第一婦嬰保健院)，馬丁(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，王丹波(遼寧省腫瘤醫(yī)院)，王世宣(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，王建六(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，王登鳳(四川省腫瘤醫(yī)院/四川省第二人民醫(yī)院)，王新宇(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，孔北華(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，曲芃芃(天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院)，呂衛(wèi)國(guó)(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，向陽(yáng)(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，劉繼紅(中山大學(xué)腫瘤防治中心)，楊興升(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，楊佳欣(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，吳小華(復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院)，吳令英(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院)，汪輝(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，沈鏗(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，沈源明(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，宋坤(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，張國(guó)楠(四川省腫瘤醫(yī)院/四川省第二人民醫(yī)院)，陳剛(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，陳麗莉(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，周云(中山大學(xué)腫瘤防治中心)，趙霞(四川大學(xué)華西第二醫(yī)院)，哈春芳(寧夏醫(yī)科大學(xué)/寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院)，姜潔(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院)，徐叢劍(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)，高慶蕾(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院)，高雨農(nóng)(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院)，郭瑞霞(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，崔恒(北京大學(xué)人民醫(yī)院)，康山(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院)，梁志清(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院)，蔣芳(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院)，程文俊(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院/江蘇省人民醫(yī)院)，謝幸(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院)

附錄 1 婦科腫瘤常見irAE的分級(jí)和處理

(續(xù)表) 附錄 1 婦科腫瘤常見irAE的分級(jí)和處理

附錄2 基線評(píng)估

附錄3 irAE監(jiān)測(cè)