安羅替尼治療非小細(xì)胞肺癌的近期療效及對血清腫瘤標(biāo)志物 CTC VGEF水平和毒副作用的影響

田 甜，何 淼，吳 飛，盧 怡，劉 陽

(四川省德陽市人民醫(yī)院，四川 德陽 618000)

肺癌是發(fā)病率、致死率較高的惡性腫瘤[1]。肺癌主要分為非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)和小細(xì)胞肺癌，其中NSCLC占比80%左右，確診患者多已發(fā)展至腫瘤中晚期，臨床多給予化療治療[2]。安羅替尼是一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，主要活性成分為鹽酸安羅替尼，是多靶點(diǎn)受體洛氨酸激酶抑制劑。安羅替尼通過抑制腫瘤細(xì)胞中的生長因子，可延緩或抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，治療效果顯著，但同時也存在毒副作用[3]。本研究對49例NSCLC患者行安羅替尼化療，并對其療效、血清指標(biāo)、毒副作用進(jìn)行整體觀察分析，旨在全面考察安羅替尼效用，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象:選取2019年8月至2020年12月在本院接受治療的NSCLC患者94例，采用隨機(jī)數(shù)表法分為兩組，安羅替尼組(49例)、對照組(45例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理切片診斷為NSCLC，且有可測量的靶病灶；②患者接受過2種以上系統(tǒng)化療，復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移；③患者及家屬對本研究涉及治療方案了解并同意參與治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者凝血機(jī)制存在異常、尿蛋白異常、咳血等問題；②合并有肝腎損傷或免疫系統(tǒng)缺陷、心臟、腦功能異常者；③患者對此次研究所采用的藥物過敏；④患者為中央型鱗癌，伴有空洞。兩組患者的一般資料見表1，各項(xiàng)均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)，本研究經(jīng)倫理委員會允許。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2治療方法

1.2.1對照組：采用常規(guī)治療。吉西他濱+長春瑞濱聯(lián)合化療，靜脈注射用鹽酸吉西他濱[生產(chǎn)廠家：連云港杰瑞藥業(yè)有限公司；生產(chǎn)批號：H20123362；規(guī)格：0.2g(以吉西他濱計算)]1000mg/m2，時間控制為30min，注射用酒石酸長春瑞濱(蓋諾)[生產(chǎn)廠家：江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司；生產(chǎn)批號：H20041150；規(guī)格：20mg(以C45H54N4O8計)]25mg/m2靜脈注射時間控制在15～20min以內(nèi)，21d為一個療程，持續(xù)治療3個療程，期間給予止吐、抗感染治療。

1.2.2觀察組：采用安羅替尼治療?；颊呙咳赵绮颓翱诜擦_替尼膠囊(福可維)[生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；生產(chǎn)批號：20180004；規(guī)格：12mg(按C23H22FN3O3計)]，12mg/次，1次/d；每3周為一療程，每療程僅前兩周服藥，第三周暫停，持續(xù)治療3個療程；用藥期間出現(xiàn)漏服時，當(dāng)與下次用藥時間間隔12h以內(nèi)，則不補(bǔ)服。在治療期間，觀察患者腫瘤變化以及藥物反應(yīng)，及時處理毒副作用，改善患者預(yù)后。

1.2.3注意事項(xiàng)：①食療期間禁食橘子、葡萄柚、楊桃，以避免影響細(xì)胞色素P450活性。②患者出現(xiàn)1～2級不良反應(yīng)時，按時用藥，無需改變劑量。③當(dāng)患者出現(xiàn)3級不良反應(yīng)時，停藥直至恢復(fù)到2級以下，后減量繼續(xù)治療。④患者出現(xiàn)4級不良反應(yīng)時，暫停用藥直至恢復(fù)到2級以下，下調(diào)1個劑量繼續(xù)治療或考慮永久停藥。

1.3評價方法:①根據(jù)實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)[4]對兩組患者的近期療效進(jìn)行評估，完全緩解(CR)：病灶完全消失并持續(xù)時間長于4周；部分緩解(PR)：腫瘤最大直徑*最大垂直直徑減小≥50%，并持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(SD):病灶最大雙徑乘積增大范圍小于25%，同時減小不超過50%，且無新病灶，維持時間至少4周；進(jìn)展(PD)：病灶最大雙徑乘積增大超過25%，并伴隨新病灶出現(xiàn)。同時計算腫疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總數(shù)。②治療前以及治療3個療程后(后文中均記為“治療后”)，抽取兩組患者晨起外周靜脈血5mL，免疫標(biāo)記法檢測患者外周血循環(huán)腫瘤細(xì)胞(Circulating tumor cell,CTC)陽性檢出率。選用德國Miltenyi Biotec試劑盒進(jìn)行免疫磁性標(biāo)記以及免疫磁性分離，默克免疫細(xì)胞SAP試劑盒進(jìn)行化學(xué)染色，最后用100倍顯微鏡油鏡觀察細(xì)胞狀態(tài)，辨析CTC。同時采用全自動酶標(biāo)儀(瑞士哈美頓 Microlab F.A.M.E.)聯(lián)合酶聯(lián)免疫法檢測兩組患者的血管內(nèi)皮生長因子(Vascular endothelial growth factor，VGEF)水平，試劑盒購于上海鈺博生物科技有限公司。③治療前后，采集兩組患晨起外周靜脈血5 mL，經(jīng)由全自動離心機(jī)離心、抽取上層清液、低溫保存后，采用全自動生化分析儀(貝克曼 AU5800系列)結(jié)合電化學(xué)發(fā)光法檢測血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen CEA)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeratin 19 fragment antige(21 -1)濃度，CEA試劑盒選自博奧賽斯(天津)生物科技有限公司，CYFRA21-1試劑盒選自北京華科泰生物技術(shù)有限公司。④參照美國國立癌癥研究所不良事件標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institute—National Cancer Institute Alex，NCI-CTCAE)3.0版[5]將不良反應(yīng)程度按嚴(yán)重程度分為5級，1級無癥狀或輕度癥狀，僅為臨床或診斷中發(fā)現(xiàn)，無需治療；2級中度，需最小的、局部、非侵入性治療；3級重度，存在重要醫(yī)學(xué)意義，但不危及患者生命，需住院治療或延長住院時間；患者可能或出現(xiàn)殘疾，日常生活受限；4級危及生命，需要緊急救治；5級與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。⑤治療前后，采用卡氏功能狀態(tài)評分標(biāo)準(zhǔn)(KPS)[6]評估兩組患者的生活質(zhì)量，并計算前后差值。該量表最終得分與受測者的預(yù)后情況成正比，80分以上為狀態(tài)良好、存活期長；50分以下為依賴級，生活仍需他人協(xié)助；50～80為半自理狀態(tài)。

2 結(jié) 果

2.1近期療效：安羅替尼組DCR為28.57%，高于對照組的11.11%(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者近期療效對比n(%)

2.2CTC陽性率、VGEF濃度：治療前，兩組患者CTC陽性檢出率和VGEF水平均無差異(P>0.05)；治療后，兩組患者CTC陽性檢出率均降低(P<0.05)，但兩組參數(shù)并無差異(P>0.05)；兩組VGEF水平均上升(P<0.05)；且安羅替尼組治療后VGEF水平高于對照組(t=5.049,P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后CTC VGEF對比

2.3血清腫瘤標(biāo)志物：治療前，兩組患者CEA、CYFRA21-1濃度均無差異(P>0.05)；治療后，兩組上述參數(shù)均降低(P<0.05)；且安羅替尼組治療后的上述參數(shù)評分均低于對照組(tCEA=19.481、tCYFRA21-1=4.410，P<0.05)，安羅替尼組治療前后CEA、CYFRA21-1濃度的差值大于對照組(tCEA=27.251、tCYFRA21-1=9.689，P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物濃度對比

2.4不良反應(yīng)：兩組患者各項(xiàng)不良反應(yīng)1～4級總發(fā)生率并無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組均無不良反應(yīng)致死患者；安羅替尼的主要副作用為高血壓、甲狀腺功能障礙以及手足綜合征，經(jīng)緊急處理均得以改善。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)對比

2.5生活質(zhì)量：治療前，兩組患者的KPS評分并無差異(P>0.05)，治療后，兩組患者的KPS均升高(P<0.05)，且安羅替尼組患者的評分大于對照組(P<0.05)，安羅替尼組患者KPS治療前后差值大于對照組(P<0.05)。見表6。

表6 兩組患者治療前后生活質(zhì)量對比分)

3 討 論

在臨床中，肺癌有手術(shù)、放化療、靶向治療、免疫治療等多種治療手段，而二線化療失敗患者的耐藥性致使治療困難。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，靶向治療在臨床中受到廣泛運(yùn)用。安羅替尼作為一種新型多靶點(diǎn)絡(luò)氨酸抑制劑，腫瘤治療面廣。本研究發(fā)現(xiàn)，對NSCLC患者采用安羅替尼治療，也有顯著效果，研究結(jié)果如下。

本研究結(jié)果顯示安羅替尼組患者近期治療總有效率高于對照組，說明安羅替尼對NSCLC患者的治療效果更為顯著。分析原因，這可能是因?yàn)榘擦_替尼為多靶點(diǎn)、小分子抗癌藥物，可抑制機(jī)體內(nèi)VGEF激活以及下游信號通路，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移、管腔的形成，達(dá)到抑制腫瘤的效果；同時，與其他的洛氨酸激酶抑制劑相比，其選擇性和抑制活性更為突出[7]。而傳統(tǒng)的化療藥物多存在細(xì)胞毒性，破壞DNA結(jié)構(gòu)以抑制癌細(xì)胞繁殖[8]，但對正常組織也存在較強(qiáng)的毒副作用，消化道黏膜上皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞、毛囊等細(xì)胞分裂增殖快，對化療藥物尤為敏感，因此患者會出現(xiàn)骨髓抑制、惡心嘔吐等不良反應(yīng)。劉楠等人[9]表示，安羅替尼可從病理學(xué)分型，以及驅(qū)動因子分子亞型共同對NSCLC發(fā)揮作用，所以對驅(qū)動基因陽性NSCLC預(yù)后改善效果更為顯著。CTC是指自發(fā)或人為操作導(dǎo)致從實(shí)體病灶脫落，進(jìn)入人體外周血的腫瘤細(xì)胞，因雖然大部分CTC會凋亡或被吞噬，但僅存在少數(shù)CTC仍可發(fā)展為轉(zhuǎn)移灶，增加患者死亡風(fēng)險，因此可檢測腫瘤動態(tài)以及治療效果。本研究結(jié)果顯示，安羅替尼組NSCLC患者治療后CTC陽性率低于對照組，說明安羅替尼可有效改善NSCLC患者預(yù)后。同時，安羅替尼組患者治療后VGEF水平低于對照組。VGEF是指內(nèi)皮細(xì)胞特異性肝素結(jié)合生長因子，可以在增加血管通透性、促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖,安羅替尼組VGEF顯著降低也可說明該藥物對NSCLC患者的治療療效更為顯著。

血清腫瘤標(biāo)志物CEA是人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，主要存在于由內(nèi)胚層細(xì)胞分化的癌細(xì)胞表面，當(dāng)其分泌到細(xì)胞之外后能夠隨著人體多種體液參與體內(nèi)循環(huán)，具有較為廣泛的分布范圍，是臨床中NSCLC的重要檢測指標(biāo)；CYFRA21-1對于NSCLC的檢出率高達(dá)70%以上，為重要的肺癌標(biāo)記物，對于化療早期治療患者的療效檢測具有重要意義。本研究結(jié)果顯示安羅替尼組治療后患者CEA、CYFRA21-1濃度顯著低于對照組，再次說明安羅替尼對NSCLC的治療效用優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案。夏波等人[10]表示，安羅替尼可作用于Ret、FCFR、c-Met等多個靶點(diǎn)，同時在大鼠試驗(yàn)中，安羅替尼還表現(xiàn)出對腫瘤組織微血管密度的抑制作用，抑制率顯著高于索拉菲尼等其他藥物，本研究結(jié)果與其一致。

左揚(yáng)松等人[11]的研究表示，晚期NSCLC患化療較為痛苦，同時因多為免疫力低下的高齡患者，其機(jī)體耐受力較差，降低治療過程中的不良反應(yīng)可能性對于改善其生活質(zhì)量、延長生存期有顯著效果。安羅替尼能夠針對性殺死在僅腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的異?；?，如血管內(nèi)皮細(xì)胞因子受體、干細(xì)胞生長因子配體等，而對正常組織細(xì)胞敏感度低，所以毒副作用相對較低。在本研究中，安羅替尼組和對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率、分級并無差異，可能與本研究樣本量過少有關(guān)。本研究中出現(xiàn)安羅替尼不良反應(yīng)的患者，在經(jīng)過降低藥物劑量以及其他對應(yīng)措施后，均得以改善，說明安羅替尼所導(dǎo)致的不良反應(yīng)相對可控、可恢復(fù)，較為安全。本研究安羅替尼組患者KPS評分高于對照組，可能也與該組患者不良反應(yīng)等級較低有關(guān)，治療療效以及血清因子等多種機(jī)體狀態(tài)評估標(biāo)準(zhǔn)也對患者生活質(zhì)量有顯著改善作用。

安羅替尼可有效提高NSCLC患者近期治療療效，顯著改善血清腫瘤標(biāo)志物濃度以及VGEF水平，降低不良反應(yīng)等級以及CTC陽性率，改善患者預(yù)后，安全性較高，值得在臨床中推廣應(yīng)用。