Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者治療前血清腫瘤標(biāo)志物與分子分型臨床病理學(xué)特征的相關(guān)性研究

郭劍輝,王 騫

(1.內(nèi)蒙古呼和浩特市第一醫(yī)院普外三科,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010030 2.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科,內(nèi)蒙古 呼和浩特 010050)

2017年中國國家癌癥中心、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院、北京協(xié)和腫瘤醫(yī)院等機(jī)構(gòu)聯(lián)合發(fā)布了中國惡性腫瘤的分析報(bào)告中乳腺癌位居女性發(fā)病第1位[1]。臨床表現(xiàn)和乳腺彩超和或鉬靶X線的影像學(xué)檢查是乳腺癌的診斷依據(jù)，但診斷金標(biāo)準(zhǔn)仍是穿刺活檢或標(biāo)本組織的病理學(xué)檢查[2]。隨著應(yīng)用分子生物學(xué)診斷技術(shù)診斷的應(yīng)用,美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)在更新的建議中提出乳腺癌分子亞型(LuminalA型、LuminalB型、HER-2過表達(dá)型、三陰型)可指導(dǎo)臨床病理分期并促進(jìn)乳腺癌的個(gè)體化治療。本研究擬回顧性分析Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者治療前CEA、CA153和CA125血清學(xué)水平與分子分型、臨床病理特征間的的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1臨床資料:收集2016年1月至2020年12月間就診于內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院乳腺癌患者457例，回顧性分析收集其住院期間的腫瘤分子標(biāo)記物血清學(xué)水平，結(jié)合臨床病理因素、臨床病理分期、分子分型等資料。根據(jù)2017年美國癌癥研究聯(lián)合會(huì)(AJCC)發(fā)布的第八版病理分期，組織學(xué)分級標(biāo)準(zhǔn)采用Nottingham分級系統(tǒng)。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)確診為乳腺癌；原發(fā)乳腺癌；均檢測其治療前CEA、CA153、CA125血清學(xué)水平，標(biāo)本均接受免疫組化檢驗(yàn)以及完整的臨床資料；未經(jīng)過任何化療、放療及靶向治療等；均被確診為Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：原位癌及IV期乳腺癌患者；臨床病理信息無法獲得的患者；合并有其他系統(tǒng)惡性腫瘤的患者。

1.2指標(biāo)檢測

1.2.1血清標(biāo)志物檢測:受檢者均于清晨空腹抽取靜脈血取上清檢測CA125、CEA、CA153水平，使用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀檢測(廠家：瑞士羅氏公司；型號：Roche EleesysE601)。所有試劑盒均為配套試劑。正常參考值CEA<5ng/mL、CA153<25U/mL和CA125<35U/mL。

1.2.2分子分型檢測:采用免疫組化法檢測ER、PR、HER-2、Ki-67進(jìn)行分型，實(shí)驗(yàn)所需ER、PR、Her-2、ki-67單克隆抗體、生物標(biāo)記二抗和抗體稀釋液均購自內(nèi)蒙古金源康生物工程有限公司。根據(jù)2010年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)及美國病理醫(yī)師學(xué)院發(fā)布的指南中的陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)陽性均定義為腫瘤細(xì)胞核著色≥1%；人表皮生長因子受體-2(HER-2)陽性定義為免疫組化+++(>30%浸潤性癌細(xì)胞膜呈全周的強(qiáng)著色)或HER2免疫組化++(至少10%腫瘤細(xì)胞有完整的細(xì)胞膜染色)，原位雜交檢測HER2/CEP17比值>2.2；Ki67陽性定義為癌細(xì)胞核著色陽性細(xì)胞≥14%。2011年St.Gallen國際共識將乳腺癌進(jìn)行分子分型：Luminal A型(ER-+和/或PR+，HER-2-，Ki-67<14%)：Luminal B型(ER+和/或PR+，HER-2+或ER+和/或PR+，HER-2+，Ki-67≥14%)；HER-2擴(kuò)增型(ER-和PR-，HER-2+)；三陰型(ER-、PR-和HER-2)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:采用SPSS20統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。對CA153、CA125、CEA的血清學(xué)水平與腫瘤分子分型、臨床病理因素間的相關(guān)性采用卡方檢驗(yàn)和Fisher精確概率法進(jìn)行單因素分析，采用多元Logistic回歸分析確定影響CEA、CA153、CA125血清學(xué)水平變化的獨(dú)立因素。P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1患者臨床病理特征:457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者的年齡構(gòu)成比為50歲以下者194例(42.45%)，50歲以上者263例(57.55%)；腫瘤小于2cm的患者313例(68.49%)，2cm及以上者144例(31.51%)；組織學(xué)Ⅰ級患者有40例(8.75%)，Ⅱ級患者296例(64.77%)，Ⅲ級患者121例(26.48%)；無淋巴

結(jié)轉(zhuǎn)移的患者312例(68.27%)，由淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者145例(31.73%)；AJCC分期為I期患者有89例(19.48%)，Ⅱ期患者有256例(56.02%)，Ⅲ期患者有112例(24.50%)。ER受體陰性的患者155例(33.92%)，ER受體陽性302例(66.08%)，PR受體陰性135例(29.54%)，PR受體陽性322例(70.46%)，HER-2受體陰性335例(73.30%)，HER-2受體陽性122例(26.70%)，Ki67(%)≥14占比居多352例(77.02%)，<14的患者105例(22.98%)，而分子分型中LuminalA型117例(25.60%)，LuminalB132例(28.88%)，HER-2+型94例(20.57%)，三陰型114例(24.95%)；腫瘤標(biāo)志物CEA<5ng/mL者437例(95.62%)，≥5ng/mL20例(4.38%)，CA153<25U/mL者423例(92.56%)，≥25U/mL者34例(7.44%)；CA125<35U/mL者432例(94.53%)，≥35U/mL者25例(5.47%)，結(jié)果見表1和表2。

表1 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理特征

表2 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者的臨床病理特征

2.2血清CEA、CA153、CA125水平與分子亞型之間的相關(guān)性:腫瘤標(biāo)志物CEA在不同分子分型中LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、Triple-negative型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.896，P<0.05)，并且CEA<5ng/mL的例數(shù)多于CEA≥5ng/mL的例數(shù)；CA153在LuminalA型、LuminalB型、HER-2+型、Triple-negative型間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.201，P<0.05)，并且CEA<25U/mL的例數(shù)多于CEA≥25U/mL的例數(shù)，見表3。

表3 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者血清CEA CA153 CA125水平與分析分型的相關(guān)性

2.3血清CEA、CA153、CA125水平與臨床病理特征間的相關(guān)性:血清CEA水平與臨床病理因素的單因素分析結(jié)果表明，CEA的陰、陽性結(jié)果在不同年齡層(<50歲、>50歲)患者之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.201，P<0.05)，在腫瘤大小間(<2cm、≥2cm)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.331，P<0.05)，在淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=18.084，P<0.05)，HER-2受體陰、陽性間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.803，P<0.05)；CA153的血清學(xué)水平在不同年齡層、腫瘤大小、組織學(xué)分級(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級)、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移、ER受體陰陽性、PR受體陰陽性間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；CA125的血清學(xué)水平在腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4～6。

表6 457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者血清CA125與臨床病理特征的相關(guān)性n(%)

3 腫瘤標(biāo)志物水平與分子亞型，臨床病理特征間的多因素分析

3.1CEA水平與分子亞型、臨床病理特征的多因素分析:影響乳腺癌患者治療前腫瘤標(biāo)志物CEA血清學(xué)水平變化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有年齡、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和HER-2受體表達(dá)(P<0.05),結(jié)果見表7。

表7 CEA水平與分子亞型臨床病理特征間的多因素Logistic回歸分析

3.2CA153水平與分子分型、臨床病理特征間的多因素分析:患者年齡>50歲、腫瘤大小≥2cm、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)在治療前出現(xiàn)CA153的血清學(xué)水平升高的分險(xiǎn)更高,結(jié)果見表8。

表8 血清CA153水平與分子亞型臨床病理特征間的多因素Logistic回歸分析

3.3CA125水平與分子亞型、臨床病理特征間的多因素分析:統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)和PR受體陰性的患者在治療前出現(xiàn)CA125血清學(xué)水平升高的可能性更高(P<0.05)，結(jié)果見表9。

表9 血清CA125水平與分子亞型臨床病理特征間的多因素Logistic回歸分析

4 討 論

乳腺癌是高度異質(zhì)性腫瘤，個(gè)體病理特征(腫瘤標(biāo)志物的表達(dá)水平、腫瘤大小、組織學(xué)類型、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、分子分型表達(dá)等)與療效及預(yù)后相關(guān)[3]。

本研究選取Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者基于以下原因：①隨著乳腺檢查的普及與重視，乳腺癌患者多以早期和中期為主；②不同病理組織類型患者的臨床病理特征差異大。研究中457例Ⅰ～Ⅲ期浸潤性乳腺癌患者治療前CEA、CA153、CA125的血清學(xué)水平升高比例相近(約4.38%～7.44%)，與文獻(xiàn)中的研究結(jié)果有差異[4],CA153的血清學(xué)水平在乳腺癌患者的臨床分期的比例逐步升高(從10%升至70%)[5]。本次研究腫瘤標(biāo)志物血清水平偏低可能與隨著我國醫(yī)療水平的提升、健康知識的普及、前來就診的多為早期乳腺癌患者相關(guān)。740例Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者中分別出現(xiàn)術(shù)前CA153和CEA水平升高的有92例(12.4%)和79例(10.7%)，比本次研究結(jié)果略高；腫瘤大小(>5cm)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(94個(gè))和分期較晚(Ⅲ期)與術(shù)前兩者水平升高相關(guān),而本次研究結(jié)果中患者年齡>50歲、腫瘤大小≥2cm患者在治療前出現(xiàn)CA153和CEA的血清學(xué)水平升高的分險(xiǎn)更高。Lee[6]等對1681例術(shù)前CA153和CEA水平升高的乳腺癌患者的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床分期是其獨(dú)立影響因素，其中176例(10.5%)和131例(7.8%)患者出現(xiàn)術(shù)前CA153和CEA水平的升高，腫瘤較大(≥2cm)和伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1)時(shí)治療前的CEA、CA153、CA125水平均較高。本研究中HER-2受體陽性的乳腺癌患者在治療前出現(xiàn)CEA血清學(xué)水平也是更高。Wu等[7]的研究報(bào)告中發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清CEA和CA153水平與原發(fā)腫瘤大小和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)相關(guān)，與本研究結(jié)果一致；而本次研究中LuminalA型2例(1.71%)在CEA陽性患者中最低。Nam S.E[8]等回顧性分析149238例在2000年1月至2015年12月期間接受乳腺癌手術(shù)的患者中，CEA水平升高是HER2亞型患者的唯一的獨(dú)立預(yù)后因素；三陰性乳腺癌患者術(shù)前CEA和CA153水平升高并不是影響預(yù)后的重要因素。黃亮亮[9]等報(bào)道了553例患者中預(yù)后較好的Luminal A型僅112例(20.3%)，而Luminal B型234例(42.3%)，HER-2過表達(dá)型82例(14.8%)，三陰性型125例(22.6%);而本次研究中LuminalA型117例(25.60%)，LuminalB132例(28.88%)，而HER-2+94例(20.57%)，T三陰型114例(24.95%)，兩者分布比例有所差異，可能與受檢測方法、地區(qū)差異、生活環(huán)境等影響因素有關(guān)。綜合國內(nèi)外研究[10]結(jié)果大部分早期乳腺癌檢測出LuminalA型，其疾病進(jìn)展相對緩慢；高齡患者在luminal B型中較常見，臨床分期各異；較晚臨床分期多出現(xiàn)于HER-2型，其惡性程度高，淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移也較常見；三陰型乳腺癌在年輕且絕經(jīng)患者中居多，臨床分期晚。

腫瘤標(biāo)志物水平、分子分型的差異均對乳腺癌的發(fā)展、方案的制定、治療效果及患者的預(yù)后影響較大，將腫瘤標(biāo)志物血清學(xué)水平與分子分型和病理學(xué)特征結(jié)合為乳腺癌患者的個(gè)體化治療給予指導(dǎo)。