慢性阻塞性肺疾病與肺癌相關(guān)的分子機(jī)制研究進(jìn)展

趙思維 曹曉紅

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺、COPD)是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限是其特征，通常與顯著暴露于有害顆?；驓怏w引起的氣道和肺泡異常有關(guān)。肺癌源于呼吸道上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，是最常見的肺部原發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)病高峰在55～65歲，男性多于女性，男女比約為2.1 ∶1,由于約75%病人就診時(shí)已是肺癌晚期，5年生存率低于20%，目前我國肺癌發(fā)病及死亡率呈上升趨勢，男性發(fā)病率在所有癌癥中列首位，女性次于乳腺癌列第二位，死亡率則均列首位。在臨床工作中，我們發(fā)現(xiàn)肺癌往往與COPD并存[1]，而肺癌合并慢阻肺的患者更降低患者的生存期限以及生活質(zhì)量。

炎癥免疫機(jī)制

氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激在慢阻肺與肺癌交互中的作用也受到越來越多的關(guān)注。慢阻肺的發(fā)生、發(fā)展中氧化應(yīng)激的激活起到重要作用，許多研究表明慢阻肺患者的氧化應(yīng)激增加，活性氧類物質(zhì)可直接作用并破壞許多生化大分子，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙或者細(xì)胞死亡，還可以破壞細(xì)胞外基質(zhì)，引起蛋白酶-抗蛋白酶失衡、促進(jìn)炎癥反應(yīng)。中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性對于促進(jìn)腫瘤血管生成和增殖至關(guān)重要，它通過降解其結(jié)合配偶體IRS1來調(diào)節(jié)PIK3CA/Akt途徑的活性，從而加速肺癌的生長，因此，過度的中性粒細(xì)胞脫?？梢酝ㄟ^釋放活性氧來促進(jìn)腫瘤的發(fā)生，從而導(dǎo)致DNA損傷，其蛋白水解含量也可以激活腫瘤的增殖、遷移以及血管生成?；钚匝?ROS)通過降低組蛋白去乙?；富钚院驮黾咏M蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性,同時(shí)活化NF-κB,增加促炎基因的轉(zhuǎn)錄,導(dǎo)致促炎因子增多[12]。氧化應(yīng)激可誘導(dǎo)致癌性脂質(zhì)過氧化物，使防御機(jī)制失活，并導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的變化。此外氧化劑可使慢阻肺患者支氣管上皮細(xì)胞中DNA末端結(jié)合蛋白Ku86表達(dá)受到抑制，從而影響DNA損傷后的修復(fù)，增加慢阻肺患者發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)性[13]。而且上述提到的HMGB1也可經(jīng)由RAGE活化核因子-kappa B(NF-kB)通路來參與氧化應(yīng)激過程。氧化應(yīng)激在二者的共同發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用，那么采取抗氧化治療(如NAC、維生素E等)來降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)或者肺癌發(fā)病率在理論上應(yīng)是可行的[14]。NAC可能在慢阻肺加重過程中調(diào)節(jié)細(xì)菌脂多糖所致的有害效應(yīng)，在高濃度給藥時(shí),會產(chǎn)生抗氧化和抗炎作用。但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[15]表明抗氧化治療增加了COPD小鼠模型患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前這一方向可以作為切入點(diǎn)進(jìn)行研究，尋找其治療的新方向并提供這方面的理論支持。

低氧誘導(dǎo)以及相關(guān)細(xì)胞因子

各種疾病的潛在機(jī)制是過度的血管生成異常。有報(bào)道，VEGF和FGF-2的過度表達(dá)與肺部疾病有密切的聯(lián)系,VEGF和FGF-2是最強(qiáng)的血管生成激活因子，它們可以刺激現(xiàn)有血管中的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，從而生成和穩(wěn)定新的血管。慢阻肺患者持續(xù)氣流受限，肺功能不同程度的下降，機(jī)體經(jīng)常處于低氧狀態(tài)，在急性加重期更甚。慢阻肺與顯著降低毛細(xì)血管長度密度和缺氧條件后跟激活低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)在血管生成的發(fā)展起著重要的作用[16]。低氧進(jìn)一步增加了低氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)在轉(zhuǎn)錄后水平的表達(dá)，并增加其與DNA結(jié)合能力，產(chǎn)生VEGF，缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)激活表皮生長因子(EGF)，導(dǎo)致VEGF在肺組織中過表達(dá)；且低氧過度表達(dá)FGF會導(dǎo)致血管生成的發(fā)生。許多促炎標(biāo)記比如：轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β),血小板源生長因子(PDGF)、白介素6(IL-6)、白細(xì)胞介素8(IL-8)激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活STAT3的途徑。隨后STAT3磷酸化參與血管生成介質(zhì)的上調(diào)，如VEGF、FGF-2和HIF1，從而導(dǎo)致血管生成[17]。且研究表明肺癌細(xì)胞釋放的外泌體 miR-21 會通過 STAT3 依賴機(jī)制誘導(dǎo)周圍支氣管細(xì)胞VEGF的產(chǎn)生，從而促進(jìn)血管生成[18]。Alessandro Matarese及其同事也解釋了在COPD患者中VEGF和FGF-2通過增加分泌和激活蛋白水解酶(基質(zhì)金屬蛋白酶、纖溶酶原激活劑)，誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而促進(jìn)肺組織內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移[19]。轉(zhuǎn)移和腫瘤的侵襲依賴于基質(zhì)的降解，這使得細(xì)胞遷移和組織滲透成為可能。基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是一種能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的高度調(diào)節(jié)酶，多種MMPs在血管生成過程中起重要作用，尤其是MMP-2和MMP-9。有研究表明缺氧誘導(dǎo)因子1 (HIF-1)、氧敏感轉(zhuǎn)錄因子可以上調(diào)DPP-4[20]，且DPP-4/CD26也已被證明在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲中起關(guān)鍵作用[21]。綜合上述文獻(xiàn)可以做出猜想，慢阻肺患者的長期低氧狀態(tài)可以引起血管的異常生長，以及VEGF和FGF因子對于腫瘤血管的作用，血管的異常增殖為肺癌的發(fā)生發(fā)展提供良好的微環(huán)境，長期持續(xù)低氧有可能是慢阻肺發(fā)生肺癌的危險(xiǎn)因素。

基因及表觀遺傳

慢性阻塞性肺疾病患者的鱗狀細(xì)胞癌與非慢性阻塞性肺疾病患者的鱗狀細(xì)胞癌相比，表現(xiàn)出不同的基因表達(dá)譜，這表明慢性阻塞性肺病相關(guān)因素影響鱗狀細(xì)胞癌的基因表達(dá)特征。有研究發(fā)現(xiàn)在慢阻肺患者中發(fā)現(xiàn)一些基因(如AURKA、AURKB和MAD2L2)上調(diào)并與肺癌重疊，提示了COPD向肺癌轉(zhuǎn)化的潛在共同途徑[22]。一項(xiàng)研究表明LC和COPD共存的患者有1544個(gè)DEGs(差異表達(dá)基因)，這些DEGs主要參與細(xì)胞周期，DNA復(fù)制，p53信號傳導(dǎo)和胰島素信號傳導(dǎo)，其中在獨(dú)立的隊(duì)列研究中通過qPCR進(jìn)行了驗(yàn)證SPP1(分泌的磷蛋白1)是COPD和/或LC患者中唯一被上調(diào)的重疊DEG,LC患者SPP1高表達(dá)與生存期縮短有關(guān)[23]。表明SPP1的上調(diào)可能與COPD患者LC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，因此可能成為COPD患者LC的潛在治療靶點(diǎn)。全基因組關(guān)聯(lián)研究(GWAS)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)易于增加COPD和肺癌易感性的單核苷酸多態(tài)性，如SERPIN2、HHIP、FAM13A、IREB2、CHRNA3和CHRNA5[24]。在肺癌中，這將導(dǎo)致受影響組織的編碼突變、新抗原的發(fā)展以及特定通路中不同的功能和豐富的蛋白質(zhì)。對于慢阻肺患者發(fā)生肺癌的高發(fā)病率表明可能有共同的發(fā)病機(jī)制，例如肺組織的過早老化，對疾病或常見致病因素如生長因子的遺傳傾向，細(xì)胞內(nèi)通路的激活或表觀遺傳學(xué)[25]。一項(xiàng)表觀基因組關(guān)聯(lián)研究發(fā)現(xiàn)，兩個(gè)基因(ccdc37和map1b)的DNA甲基化和與抑制慢阻肺和肺癌顯著相關(guān)[25]。較短的端粒與慢阻肺相關(guān)，較短的端粒長度可能有助于炎癥，增加肺氣腫的易感性，端粒縮短也是慢阻肺和肺癌的危險(xiǎn)因素[26]。關(guān)于缺失編碼Parkin(PARK2)可增加促炎因子的表達(dá)，如NF-κB，提示炎癥中PARK2的缺失，而PARK2缺失可促進(jìn)基因組的不穩(wěn)定性和細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，由此來看PARK2可能在COPD和肺癌的發(fā)展中起抑制作用[27]。轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)之一，也是腫瘤患者晚期生活質(zhì)量降低以及主要死亡原因，與一些基因改變有關(guān)，上皮鈣黏素和組織金屬蛋白酶抑制物(TIMPs)基因，其產(chǎn)物有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，可以視為轉(zhuǎn)移抑制基因。GWAS和隊(duì)列研究的巨大努力[24,28]中，在慢性阻塞性肺病和肺癌患者的細(xì)胞材料上進(jìn)行了NGS，為在蛋白水平上研究這些通路開辟了途徑[29]，特別是，如果能夠識別出COPD或肺癌的特異性編碼突變或新抗原，那么受影響的分子機(jī)制可以以對患者有利的方面進(jìn)行靶向調(diào)控。

相關(guān)治療與展望

有數(shù)據(jù)表明，5年以上的慢阻肺，使肺癌患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加191%[30]。細(xì)胞及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，抗哮喘的常用藥物白三烯受體拮抗劑孟魯司特可下調(diào) WNK1、ERK1/2、MEK等分子表達(dá)，抑制肺癌細(xì)胞增殖和克隆形成，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]。關(guān)于慢阻肺患者使用聯(lián)合制劑即長效支氣管擴(kuò)張劑及糖皮質(zhì)激素如布地奈德，福莫特羅，來改善臨床癥狀,研究表明吸入糖皮質(zhì)激素(ICS)對肺癌有預(yù)防作用。有研究報(bào)道DPP-4對肺癌患者的藥理抑制作用提高了患者的總生存期，這與DPP-4抑制腫瘤免疫調(diào)節(jié)的作用有關(guān)[32]。由于其的多效性作用，那么長期的抑制治療可能會導(dǎo)致許多副作用，對于在其蛋白水平的調(diào)控可以進(jìn)行相對選擇性的治療，降低副作用,有研究報(bào)道，局部抑制是有效的。近期有研究表明miR-210可能參與了COPD和肺癌的發(fā)生，并在介導(dǎo)COPD向肺癌轉(zhuǎn)化的過程中發(fā)揮抑癌基因的作用。它與COPD病情發(fā)展及腫瘤分期密切相關(guān)，ROC分析也提示其可作為COPD合并肺癌的重要輔助診斷指標(biāo)，MiR-210表達(dá)水平在診斷COPD并發(fā)肺癌中的敏感性為76.8%，特異性為72.3%[33]。那么了解基因及蛋白水平在COPD和肺癌重疊中的作用有兩個(gè)重要的臨床意義，通過尋找與COPD與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)或進(jìn)展相關(guān)的負(fù)責(zé)基因，可以更好地了解COPD與肺癌的分子發(fā)病機(jī)制，為治療干預(yù)開辟領(lǐng)域。而且通過識別與疾病風(fēng)險(xiǎn)或慢阻肺與肺癌進(jìn)展相關(guān)的遺傳變異集，將有可能發(fā)現(xiàn)與肺癌相關(guān)的慢性阻塞性肺病發(fā)展的高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體。將干預(yù)措施著眼于肺癌與慢阻肺疾病病理及分子機(jī)制的交叉點(diǎn)，可能成為防治慢阻肺患者發(fā)生肺癌，以及減緩慢阻肺的進(jìn)展新的有效切入點(diǎn)，有望起到事半功倍的效果。