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    卡巴匹林鈣的研究及在動(dòng)物臨床中的應(yīng)用

    2021-12-01 21:06:23吳學(xué)貴張洪麗徐淑倩劉樹年李躍
    中國(guó)畜禽種業(yè) 2021年4期
    關(guān)鍵詞:卡巴氨氣阿司匹林

    吳學(xué)貴 張洪麗 徐淑倩 劉樹年 李躍

    (1,海南威爾檢測(cè)技術(shù)有限公司 571924;2,青島科技大學(xué)山東化工研究院 250014)

    卡巴匹林鈣(Carbasalate Calcium)為阿司匹林衍生物,是阿司匹林鈣(阿司匹林的鈣鹽)和尿素的螯合物(附圖),具有解熱鎮(zhèn)痛作用,常用于人和各種動(dòng)物疼痛、發(fā)熱性疾病的治療。卡巴匹林鈣解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng),不良反應(yīng)更小,尤其是對(duì)胃和十二指腸黏膜的刺激作用小于阿司匹林和賴氨酸阿司匹林。并且卡巴匹林鈣水溶性很好,適用于畜禽飲水給藥。

    卡巴匹林鈣最初是由荷蘭DSM 公司研制開發(fā),商品名為ASCAL,于1974 年由荷蘭衛(wèi)生當(dāng)局批準(zhǔn)生產(chǎn)。國(guó)內(nèi)以齊魯動(dòng)物保健品有限公司最先開發(fā)并將其用于動(dòng)物養(yǎng)殖業(yè)??ò推チ肘}是國(guó)際上批準(zhǔn)可以用于豬、雞、牛、兔等食品動(dòng)物的解熱鎮(zhèn)痛藥,已列入歐洲藥典。也是國(guó)內(nèi)唯一獲批的畜禽專用可口服的解熱、鎮(zhèn)痛、消炎藥[1]。中國(guó)《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(2017 年版)(化學(xué)藥品卷)明確規(guī)定了卡巴匹林鈣原料藥和卡巴匹林鈣可溶性粉的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

    1 藥理作用

    卡巴匹林鈣的藥理作用與阿司匹林相同。原因在于卡巴匹林鈣溶于水后即游離為阿司匹林、Ca2+和尿素,一經(jīng)吸收即可視之為阿司匹林。而阿司匹林(阿司匹林)最初是一種抗流感藥物。后來發(fā)現(xiàn)其具有廣泛的藥物作用,包括解熱、鎮(zhèn)痛、抗應(yīng)激、保護(hù)腸道健康、防猝死、抗PSE 等,被稱為“世紀(jì)之藥”。阿司匹林的藥理學(xué)活性來自其水解后的降解產(chǎn)物水楊酸,這與其抑制環(huán)加氧酶和花生四烯酸合成前列腺素有關(guān)。阿司匹林的鎮(zhèn)痛作用主要是通過抑制前列腺素及其他能使痛覺對(duì)機(jī)械性或化學(xué)性刺激敏感的物質(zhì)(如緩激肽、組胺)的合成,屬于外周性鎮(zhèn)痛藥。其消炎作用確切的機(jī)制尚不清楚,可能由于該品作用于炎癥組織,通過抑制合成前列腺素或其他能引起炎性反應(yīng)的物質(zhì)(如組胺)而起消炎作用,抑制溶酶體酶的釋放及白細(xì)胞活力等也可能與其有關(guān)。其解熱作用可能通過作用于下視丘體溫調(diào)節(jié)中樞引起外周血管擴(kuò)張,皮膚血流增加、出汗、使散熱增加而起解熱作用,此種中樞性作用可能與前列腺素在下視丘的合成受到抑制有關(guān)。

    2 合成工藝

    卡巴匹林鈣的合成方法主要有3 種:一是阿司匹林、硝酸鈣、尿素、氨氣法;二是阿司匹林、硝酸鈣、尿素、氨水法;三是阿司匹林、尿素、碳酸鈣法。

    方法一:丙酮和乙醇作為混合溶劑,依次加入阿司匹林、四水硝酸鈣、尿素,室溫條件下通入氨氣直到不吸收為止,攪拌后得到卡巴匹林鈣成品,收率89%~93%。此工藝存在的問題:丙酮和乙醇作為混合溶劑,分離難度大,難回收,對(duì)生產(chǎn)造成一定的困難;生產(chǎn)上通入氨氣反應(yīng)終點(diǎn)不好控制,生產(chǎn)危險(xiǎn)系數(shù)高。

    方法二:以甲醇或乙醇為溶劑,以阿司匹林、硝酸鈣、尿素,氨水為原料得到卡巴匹林鈣。該方法存在的問題是:在工業(yè)生產(chǎn)中氨水常伴隨著氨氣揮發(fā),氨氣刺激性強(qiáng),生產(chǎn)環(huán)境差。

    方法三:將阿司匹林,尿素,碳酸鈣加入水中進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)完后通過向上述水溶液中加入甲醇使卡巴匹林鈣從溶液中析出方式得到,該方法優(yōu)點(diǎn)是操作安全,收率高,成本低,缺點(diǎn)是由于碳酸鈣水溶性較差,反應(yīng)后處理產(chǎn)品用甲醇浸泡時(shí)間較長(zhǎng),生產(chǎn)周期長(zhǎng)。

    3 含量檢測(cè)

    卡巴匹林鈣的含量檢測(cè)可采用容量滴定法、紫外-可見光分光光度法、高效液相色譜法(HPLC)?!东F藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》(2017)中規(guī)定卡巴匹林鈣原料藥使用容量滴定法測(cè)定含量,卡巴匹林鈣可溶性粉采用紫外-可見光分光光度法測(cè)定含量。由于容量滴定法操作復(fù)雜,測(cè)定時(shí)可能會(huì)再判斷終點(diǎn)時(shí)產(chǎn)生認(rèn)為誤差,因此董芳等(2015)建立了高效液相色譜法(HPLC)測(cè)定卡巴匹林鈣的含量,并和容量滴定法進(jìn)行對(duì)比研究,使用色譜柱為美國(guó)熱電C18 柱(250mm×4.6mm,5μm),流動(dòng)相為磷酸—乙腈一水(2:300:600) 溶液,進(jìn)樣量20μl,檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm,結(jié)果顯示,兩種含量測(cè)定方法在考察濃度范圍內(nèi)均具有良好線性關(guān)系,采用高效液相色譜法測(cè)定卡巴匹林鈣的含量,操作簡(jiǎn)便,專屬性強(qiáng),結(jié)果準(zhǔn)確[2]。

    4 使用劑量與安全性

    卡巴匹林鈣的治療劑量,對(duì)于肥育豬,每頭1~2g/次,每日兩次;仔豬可按照20~40mg/kg 體重劑量,飲水飼喂。對(duì)于雞、鴨,根據(jù)病情,每噸水加本品50~100g,連用3~5d。也可算1d 的用量,兌于適量的水,2h 內(nèi)飲完,重癥加倍。

    卡巴匹林鈣對(duì)豬的安全性良好。孟芳等(2017)靶動(dòng)物安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果表明,即使5 倍推薦劑量給藥,卡巴匹林鈣可溶性粉對(duì)靶動(dòng)物豬仍然是安全的。韓可可等(2016)以超劑量5 倍給藥發(fā)現(xiàn),各項(xiàng)生化指標(biāo)與正常給藥組無差異(>0.05),豬群的臨床表現(xiàn)未有不良反應(yīng),體現(xiàn)了卡巴匹林鈣極高的安全性。中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)進(jìn)行了靶動(dòng)物安全性試驗(yàn),結(jié)果表明,使用卡巴匹林鈣6 倍劑量無任何不良反應(yīng)。

    卡巴匹林鈣無休藥期。韓可可等(2016)研究顯示,解益舒口服給藥在豬體內(nèi)平均半衰期為46min,豬只停藥4h 后體內(nèi)檢測(cè)不到代謝產(chǎn)物,考慮豬群在停止食用藥物到屠宰的時(shí)間間隔往往大于12h,故休藥期為0。

    5 卡巴匹林鈣的應(yīng)用優(yōu)勢(shì)

    卡巴匹林鈣為獸用非處方藥,是目前國(guó)內(nèi)唯一批準(zhǔn)用于畜禽口服解熱鎮(zhèn)痛、消炎藥。具有吸收快、起效快、生物利用度高和安全無殘留等特點(diǎn)。在臨床應(yīng)用方面,阿司匹林可能會(huì)引起急性出血或胃黏膜損傷。而相比阿司匹林,卡巴匹林鈣水溶性好,對(duì)胃腸黏膜刺激小。數(shù)據(jù)表明,阿司匹林在治療心血管疾病時(shí),即使劑量低至75mg/d 也容易發(fā)生胃黏膜損傷。卡巴匹林鈣和阿司匹林在治療上等效,但卡巴匹林鈣不會(huì)造成急性胃損傷,這是通過抑制血清水楊酸濃度、血清txb2 值的抑制和黏膜2 的合成來實(shí)現(xiàn)。

    6 在動(dòng)物疾病治療中的應(yīng)用

    作為一種新的解熱鎮(zhèn)痛藥物,卡巴匹林鈣在臨床上廣泛用于各種動(dòng)物(X.WANG,2011),取得較好的治療效果。

    孟芳等(2017)評(píng)估了卡巴匹林鈣對(duì)豬發(fā)熱的臨床治療效果,采用細(xì)菌內(nèi)毒素致豬發(fā)熱模型,研究了卡巴匹林鈣可溶性粉對(duì)豬的解熱效果。結(jié)果表明,按40mg/kg 體重劑量用于豬,解熱作用顯著優(yōu)于發(fā)熱對(duì)照組,與阿司匹林的解熱效果相當(dāng)。

    劉國(guó)華等(1997)卡巴匹林鈣對(duì)實(shí)驗(yàn)性家兔發(fā)熱模型具有良好而穩(wěn)定的退熱作用,其解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用均略優(yōu)于或相當(dāng)于阿司匹林[3]。它能明顯抑制化學(xué)、熱刺激所致的疼痛,降低角叉萊膠所致的大鼠足跖腫脹程度,并抑制棉球內(nèi)芽增生。

    謝湘林等(1999)采用大腸桿菌內(nèi)毒素致熱模型觀察了該藥對(duì)大腸桿菌內(nèi)毒素引起的家兔發(fā)熱的解熱作用。結(jié)果顯示,卡巴匹林鈣對(duì)發(fā)熱和對(duì)物理及化學(xué)方法引起的疼痛均具有明顯的抑制作用,且具有明顯解熱、鎮(zhèn)痛作用,且與荷蘭DSM 公司生產(chǎn)的卡巴匹林鈣在作用上極為相近[4]。

    蘇軍等(2002)研究顯示,口服卡巴匹林鈣對(duì)醋酸致小鼠疼痛和電刺激致大鼠疼痛均有鎮(zhèn)痛作用,鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)度具有劑量依賴關(guān)系。大鼠口服卡巴匹林鈣對(duì)啤酒干酵母致大鼠發(fā)熱具有劑量依賴性解熱作用[5]。

    中國(guó)農(nóng)業(yè)大學(xué)索勛教授(2008)進(jìn)行了卡巴匹林鈣可溶性粉在雞上的解熱試驗(yàn),結(jié)果表明,給雞口服80mg/kg 劑量和160mg/kg 卡巴匹林鈣可溶性粉劑可顯著降低內(nèi)毒素引起的雞只體溫升高,其效果優(yōu)于40mg/kg 阿司匹林組。

    7 總結(jié)

    卡巴匹林鈣是一種具有治療活性的水楊酸鹽,臨床上可用于各種動(dòng)物發(fā)熱和鎮(zhèn)痛治療,其效果等同于阿司匹林,水溶性好,生物利用率高,且副作用比阿司匹林小,具有很好的應(yīng)用前景。

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