維生素A 在繁殖和發(fā)育中的作用

劉平

（山東省臨朐縣農(nóng)業(yè)農(nóng)村局東城畜牧獸醫(yī)站 262609）

維生素A 是一種能維持繁殖、視覺、生長、維持上皮組織完整性所必需的脂溶性維生素[1]。維生素A 是人體必需的微量營養(yǎng)素，從首次被發(fā)現(xiàn)以來已有近100 年的歷史。1913 年，從蛋黃或黃油中添加一種醚提取物可以恢復老鼠的生長，這些老鼠在幾個月的純酪蛋白、碳水化合物和鹽混合物配給下保持生長。這種必不可少的輔助成分是維生素A。通過控制飲食，誘導老鼠體內(nèi)缺乏維生素A，得出維生素A 在雄性和雌性生殖中的重要性。有一段時間，人們對黃顏色的食物和無色食物（如豬肝或魚肝油的提取物）如何能產(chǎn)生維生素A 活性產(chǎn)生困惑。當給缺乏維生素A (VAD) 的大鼠喂食一定量的類胡蘿卜素，能使其恢復正常生長，這個問題得到了解決，并且發(fā)現(xiàn)從這些動物肝臟中只發(fā)現(xiàn)了無色的維生素A。類胡蘿卜素可以轉(zhuǎn)化為維生素A，這一事實在胡蘿卜素和維生素A 的化學結(jié)構(gòu)上得到了充分認識。1946 年合成了維生素A 酸(維A 酸)，在支持VAD 大鼠生長方面與維生素A 一樣有效，但不能被轉(zhuǎn)化回維生素A。

1 維生素A 與雄性生殖

雄性生殖需要維生素A。在維生素A 缺乏的情況下，附睪、前列腺和精囊的上皮細胞被成層的鱗狀角化上皮細胞所取代，精子生成停止。在大鼠睪丸中，未分化的精原細胞、支持細胞和少量精母細胞仍然存在，而在小鼠中，精子在精原細胞階段停止發(fā)育。在添加維生素A 后可通過同步刺激A 到A1 的精原細胞分化來重新形成精子。維生素A 缺乏導致成年精子形成障礙。成年雄性精原細胞分化(向A1 過渡) 和減數(shù)分裂的開始都需要維生素A 代謝物RA。

2 維生素A 與雌性生殖

對于雌性而言，維生素A 缺乏癥對生殖結(jié)果的影響取決于缺乏癥發(fā)生的時間及嚴重程度。當交配前嚴重缺乏維生素A，在陰道涂片中持續(xù)存在角化細胞，植入前生殖失敗。雌性大鼠繼續(xù)排卵并形成黃體。

當雌性大鼠在交配前獲得有限數(shù)量的類胡蘿卜素原時會產(chǎn)生一種不那么嚴重的母體維生素A 缺乏癥，使受精和植入得以發(fā)生，但妊娠中期通常會導致胚胎死亡。如果提供足夠的量維生素將完全支持生殖和胚胎發(fā)育。

3 維生素A 與生殖細胞的發(fā)展

精子和卵母細胞的產(chǎn)生需要生殖細胞進行減數(shù)分裂，在這個過程中二倍體細胞產(chǎn)生單倍體細胞。在雌性動物中，生殖細胞在胚胎發(fā)生期間進入減數(shù)分裂I，而雄性動物這一過程發(fā)生在出生后。

4 胚胎維生素A 缺乏癥研究

早期關(guān)于胚胎發(fā)育需要維生素A 的證據(jù)來自對食用VAD飼料的母豬所產(chǎn)生的異常報告。母豬在繁育前160d 和繁育后30d 分別飼喂不含維生素A 的飼糧，其繁殖結(jié)果各不相同。在缺乏食物的情況下，一些母豬沒有表現(xiàn)出發(fā)情癥狀，而另一些母豬懷孕了，卻吸收了所有胎兒[2]。從幼崽存活到足月的其余后代顯示出眼睛發(fā)育不足或沒有眼睛。也觀察到腭裂、副耳和腎臟升壓受阻，但頻率較低。VAD 母鼠給予少量胡蘿卜素后，大鼠胚胎出現(xiàn)缺陷癥狀。在以這種方式補充的VAD 雌性大鼠中大約有70%懷孕，但大多數(shù)在妊娠中期并沒有繼續(xù)。眼部缺陷在少數(shù)懷孕到足月的后代中最為常見。

5 早期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育

維生素A 對神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育是必需的，包括模式形成和神經(jīng)分化。RA 研究得最好的功能之一是在發(fā)育中的后腦，它有助于神經(jīng)板的前后模式。當誘導時，神經(jīng)板最初是前或前腦樣的。脊椎動物后腦的模式涉及分割，這是一種策略，用于指導對后腦功能至關(guān)重要的不同范圍的神經(jīng)和顱面結(jié)構(gòu)。后腦部分稱為菱形腦(R)，是一種短暫的結(jié)構(gòu)，表達一組獨特的細胞和分子特性，包括Hox 基因表達的有序模式。利用VAD 鵪鶉模型，首次觀察到后腦后區(qū)在VAD 胚胎中不發(fā)育。然后，通過各種方法在各種生物體中消耗維生素A 的影響進行了非常詳細的研究。RALDH2 的功能突變?nèi)笔Ф紩е潞竽X前移。VAD 大鼠胚胎在妊娠初期通過嚴格限制RA 飼喂給缺陷母體的數(shù)量而產(chǎn)生，導致后菱形線體切割缺失，后腦顯著縮短。此外，異位的似耳小泡出現(xiàn)在正位小泡后方。

6 眼睛的發(fā)育

維生素A 對眼睛發(fā)育的重要性首先來自試驗中缺乏維生素A 的母親生下的小豬是瞎的。詳細研究了缺乏維生素A 對大鼠胚胎的形態(tài)學影響。他們注意到前眼段、視網(wǎng)膜和視盤的畸形形成，盡管這些缺陷的外顯率非常不穩(wěn)定。使用支持VAD 大鼠胚胎正常發(fā)育至胚胎10.5d (12～15 體細胞期) 的模型，RA 和隨后的缺陷被誘導，導致胚胎中產(chǎn)生眼睛缺陷；角膜瘤沒有前房，虹膜發(fā)育不全或缺失，晶狀體和角膜融合，眼瞼組織增厚，結(jié)膜囊縮小，視網(wǎng)膜折疊，玻璃體缺失，存在纖維性后膜。在E10.5 中添加維生素完全挽救了所有缺陷，表明所有缺陷都是由于在此之后維生素缺乏所致。在E10.5 后加入高水平的RA 顯著改善了眼睛的發(fā)育，支持維生素A 酸是活躍的部分[3]。

7 心臟的發(fā)育

心臟和主動脈弓缺陷作為早期維生素A 缺乏綜合征的一部分在大鼠胚胎和RAR 復合缺失突變小鼠胚胎中被觀察到。當嚴重缺陷作用于鵪鶉時，心臟形態(tài)起始被破壞。在鵪鶉胚胎中沒有血管網(wǎng)絡(luò)，心臟呈球狀且未分隔，且隨機定位，在后部沒有流入通道。在RALDH2 小鼠突變體中也觀察到心管無法進行循環(huán)。竇房(靜脈) 瓣是位于靜脈竇和右心房之間的口側(cè)的一種結(jié)構(gòu)，在被剝奪RA 一天的大鼠胚胎中沒有正常形成(E9.5-10.5)，導致靜脈血通道不正常和前主靜脈擴張。如果在E10.5后的大鼠胚胎中加入RA 缺陷，當心臟原基完成循環(huán)并建立原始血管系統(tǒng)時，未觀察到早期心臟和主動脈弓缺陷。維生素A在哺乳動物心臟發(fā)育中的作用包括心管形成和成圈、心室和流出道分隔、心室小梁形成、心肌細胞分化和冠狀血管發(fā)育。

8 小結(jié)

維生素A 代謝物RA 對雄性、雌性的生殖及發(fā)育中胚胎的許多活動都是必不可少的。營養(yǎng)和遺傳方法正在被用來識別依賴于RA 信號支持這些過程的細胞類型和通路。旁分泌信號在RA 中起重要作用。RA 合成及其分解代謝的調(diào)控對決定何時何地激活RA 信號至關(guān)重要。還需要進一步研究來更詳細地了解RA 及其受體作用的具體細胞類型。闡明支持維生素A 在干細胞或生殖細胞分裂和分化、模式和組織器官發(fā)育中的功能和途徑仍然是未來工作的主要任務(wù)。