成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子在炎癥性疾病中的作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

吳林菱，李嫻靜，馮爽，楊勇

(中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京 211198)

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factors,FGFs)是一類(lèi)具有多種生物學(xué)活性的多肽，在發(fā)現(xiàn)初期由于其具有促成纖維細(xì)胞增殖的作用而被命名[1]。目前已發(fā)現(xiàn)23個(gè)家族成員，成員間具有高度的序列和結(jié)構(gòu)相似性[2]。FGF家族通過(guò)自分泌或旁分泌的方式參與機(jī)體重要的生理病理過(guò)程，如細(xì)胞增殖與分化、胚胎發(fā)育、血管生成、傷口愈合、組織修復(fù)與再生以及內(nèi)分泌調(diào)控等[3-8]。FGFs主要依賴(lài)其與輔因子肝素/硫酸乙酰肝素(heparan sulfate,HS)或Klotho蛋白結(jié)合，進(jìn)而與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptors,FGFRs)形成二聚體發(fā)揮多種生物學(xué)功能[9]。

近年來(lái)，針對(duì)FGFs在炎癥性疾病中的作用逐漸受到關(guān)注，大量科學(xué)研究表明其在胰腺炎、慢性腎臟疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性呼吸系統(tǒng)疾病等炎癥性疾病中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[10-13]。隨著對(duì)FGF家族生物學(xué)功能認(rèn)識(shí)和研究的進(jìn)一步加深，F(xiàn)GFs及其受體成了炎癥性疾病治療的潛在性靶標(biāo)，其相關(guān)藥物為治療炎癥性疾病帶來(lái)了新的思路和希望。本文將FGF家族成員在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性肺病、急性胰腺炎、慢性腎臟疾病中的作用進(jìn)行總結(jié)，為FGFs的臨床應(yīng)用提供指導(dǎo)。

1 FGFs及其受體的分類(lèi)與特征

1.1 FGFs的分類(lèi)與特征 目前在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)的FGF家族成員共有23個(gè)，F(xiàn)GFs含有大約150～300個(gè)氨基酸，其中保守序列約為120個(gè)氨基酸，成員間具有約30%～87%的氨基酸同一性[14-15]?；谛蛄邢嗨菩浴⑦M(jìn)化史以及生化功能特征，F(xiàn)GF家族細(xì)分為7個(gè)亞家族，分別是FGF1亞家族(FGF1和FGF2)、FGF4亞家族(FGF4、FGF5和FGF6)、FGF7亞家族(FGF3、FGF7、FGF10和FGF22)、FGF8亞家族(FGF8、FgF17和FGF18)和FGF9亞家族(FGF9、FGF16和FGF20)；FGF11亞家族(FGF11、FGF12、FGF13、FGF14)；FGF15/19亞家族(FGF15/19、FGF21和FGF23)[16]。

根據(jù)作用機(jī)理的不同，F(xiàn)GF家族又分為旁分泌FGFs、內(nèi)分泌FGFs以及胞分泌FGFs[17]。旁分泌FGFs包括FGF1、FGF4、FGF7、FGF8、FGF9亞家族，大部分旁分泌和內(nèi)分泌FGFs的N末端都有約30個(gè)氨基酸殘基組成的經(jīng)典信號(hào)肽序列，使其可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)—高爾基體復(fù)合體的經(jīng)典途徑分泌到胞外[18]。除了FGF1和FGF2，二者可能來(lái)自受損細(xì)胞或通過(guò)胞吐的途徑釋放[19]。所有旁分泌FGFs都通過(guò)以中高度的親和力結(jié)合肝素/HS輔因子，進(jìn)而結(jié)合并激活FGFRs，以細(xì)胞外蛋白的形式介導(dǎo)生物學(xué)反應(yīng)。內(nèi)分泌FGFs包括FGF15/19亞家族，該亞家族以低親和力的方式與肝素/HS結(jié)合，使FGFs釋放到細(xì)胞外基質(zhì)并起內(nèi)分泌的作用，主要以靶組織中的Klotho蛋白作為共受體，內(nèi)分泌FGFs與Klotho、FGFRs形成三元混合物來(lái)激活FGFRs，介導(dǎo)下游的信號(hào)通路[20]。FGF11亞家族則屬于胞分泌FGFs，其N(xiāo)末端不具有信號(hào)肽，無(wú)法向胞外分泌，且不與FGFRs結(jié)合，無(wú)法激活FGFRs相關(guān)信號(hào)通路[21]。

1.2 FGFRs的分類(lèi)與特征 FGFRs屬于酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases,RTKs)的家族成員，是一種跨膜糖蛋白，通過(guò)肝素/HS或Klotho蛋白依賴(lài)性途徑介導(dǎo)FGFs信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[22]。目前鑒定出的FGFRs有4種：FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4。FGFRs由大約800個(gè)氨基酸構(gòu)成，具有共同的結(jié)構(gòu)特征，即由胞外配體結(jié)合域、跨膜結(jié)構(gòu)域及保守的胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域組成。其中胞外配體結(jié)合域包含3個(gè)免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(D1～D3結(jié)構(gòu)域)，在D1和D2之間包含一段谷氨酸、天冬氨酸、絲氨酸富集酸盒(acid box,AB)。D1與受體抑制相關(guān)，而不參與配體的特異性結(jié)合[23]。硫酸肝素結(jié)合位點(diǎn)(heparna binding site,HBS)則位于D2結(jié)構(gòu)域。D3結(jié)構(gòu)域是配體結(jié)合特異性的重要決定因素，4種Fgfr基因表達(dá)產(chǎn)生具有不同配體結(jié)合特異性的7個(gè)主要FGFR蛋白(FGFR1b、1c、2b、2c、3b、3c和4)[24]。

在FGFR與相應(yīng)配體結(jié)合后，其構(gòu)型發(fā)生改變，形成二聚體，胞內(nèi)酪氨酸激酶以自互磷酸化(auto-trans-phosphorylation)的方式激活[25]?；罨睦野彼峒っ笟埢鳛榕c信號(hào)傳導(dǎo)接頭蛋白，繼續(xù)磷酸化下游蛋白，從而激活多條信號(hào)通路，產(chǎn)生生化效應(yīng)。目前研究表明FGFRs主要的下游信號(hào)通路包括大鼠肉瘤(rat sarcoma,RAS)-RAF-MAPK，磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol 3 kinase,PI3K)--蛋白激酶B(protein kinase B,PKB即 AKT)，信號(hào)傳導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)和磷脂酶Cγ(phospholipase Cγ,PLCγ)途徑[26-27]。

2 FGFs家族與炎癥性疾病

2.1 FGFs與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 FGF2，也稱(chēng)為堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic fibroblast growth factor,bFGF)和FGF-β，正常生理狀態(tài)下，F(xiàn)GF2以膜結(jié)合形式存在于基底膜和血管內(nèi)皮細(xì)胞外基質(zhì)中[2]。在傷口愈合和腫瘤發(fā)展過(guò)程中，HS降解酶激活FGF2，促進(jìn)血管生成[28]；在與FGFR1結(jié)合并激活PI3K后，F(xiàn)GF2還可以促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖[29]。

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種自身免疫性關(guān)節(jié)疾病，主要特征是滑膜炎癥、關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨逐漸消失，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)功能喪失[30]。因?yàn)槌衫w維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞(fibroblast-like synoviocytes,FLS)的血管生成和細(xì)胞增殖在RA的發(fā)病機(jī)理中起到關(guān)鍵作用，所以RA患者滑膜和滑液中血管生成因子和生長(zhǎng)因子活性及表達(dá)的改變已成為RA的重要治療途徑[31-32]。

早前的臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF2在RA患者以及RA動(dòng)物模型關(guān)節(jié)滑液中的水平顯著升高，提示FGF2可能在RA進(jìn)展中發(fā)揮重要作用[31]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)，在佐劑性關(guān)節(jié)炎(adjuvant-induced arthritis,AIA)動(dòng)物模型中，與對(duì)照組相比，接受 FGF2基因轉(zhuǎn)移的大鼠，其關(guān)節(jié)的腫脹程度、關(guān)節(jié)破壞程度以及滑膜的炎癥反應(yīng)均更為嚴(yán)重[33]。此外，該研究還發(fā)現(xiàn)FGF2過(guò)表達(dá)大鼠關(guān)節(jié)處的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)水平也相應(yīng)上調(diào)。在給予AIA大鼠FGF2抗體治療后，其關(guān)節(jié)炎癥狀、骨關(guān)節(jié)破壞以及微血管形成數(shù)量，都得到了抑制[33]。而給予VEGF抗體后，F(xiàn)GF2介導(dǎo)的促血管生成作用被顯著抑制[34]。以上研究說(shuō)明，F(xiàn)GF2能夠加重RA的癥狀，加速疾病進(jìn)展，并與VEGF協(xié)同促進(jìn)RA中的血管生成過(guò)程。

作為自身免疫性疾病，T細(xì)胞尤其是輔助性T細(xì)胞17(T helper cell 17,Th17)在RA的發(fā)病機(jī)制中也發(fā)揮重要作用，已有研究證明，Th17的細(xì)胞因子白介素-17(interleukin-17,IL-17)與FGF2協(xié)同介導(dǎo)RA發(fā)病過(guò)程中的自身免疫炎癥[35-36]。該研究指出，在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(collagen-induced arthritis,CIA)動(dòng)物模型中，F(xiàn)GF2和IL-17協(xié)同促進(jìn)了CIA大鼠的關(guān)節(jié)組織損傷，并上調(diào)了炎癥因子和趨化因子的表達(dá)。由于滑膜內(nèi)膜駐留的FLS是RA中炎癥因子和趨化因子的主要來(lái)源，且在軟骨組織破壞過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[37]，因此在CIA原代FLS中進(jìn)行進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)FGF2與IL-17通過(guò)協(xié)同作用于關(guān)鍵接頭蛋白Act1，激活ERK1/2通路，誘導(dǎo)了炎癥因子和趨化因子的高表達(dá)，促進(jìn)了RA的自身免疫反應(yīng)過(guò)程[36]。

由于RA的病理學(xué)特征包括滑膜增生、血管生成，因此從臨床治療角度分析，VEGF抑制劑能夠阻礙血管生成和積液產(chǎn)生。但目前的研究結(jié)果表明，F(xiàn)GF2或許是更好的分子靶標(biāo)，通過(guò)調(diào)節(jié)FGF2既能夠間接控制VEGF的表達(dá)水平，又能直接抑制FGF2對(duì)于RA進(jìn)展中的炎癥反應(yīng)以及骨破壞作用。因此，開(kāi)發(fā)FGF2的拮抗劑將成為抑制RA進(jìn)展的潛在治療方法。

2.2 FGFs與炎癥性肺病 FGF10是經(jīng)典的旁分泌信號(hào)分子，又稱(chēng)角質(zhì)形成細(xì)胞生長(zhǎng)因子-2(keratinocyte growth factor-2,KGF-2)，主要由間充質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，參與誘導(dǎo)肢體以及多個(gè)器官，如肺、皮膚、耳朵的形成與發(fā)育[38-39]。

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD) 是一種不完全可逆、氣流受限的慢性炎癥性疾病，包括肺氣腫和慢性支氣管炎。其氣流受限多呈進(jìn)展性，與肺組織對(duì)有毒顆?；驓怏w的異常炎癥反應(yīng)有關(guān)[40]。氣道上皮結(jié)構(gòu)損傷和免疫功能異常是COPD中關(guān)鍵的病理性特征，F(xiàn)GF10通過(guò)間充質(zhì)-上皮相互作用介導(dǎo)基質(zhì)和上皮細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)，并通過(guò)調(diào)節(jié)間充質(zhì)干細(xì)胞，維持上皮結(jié)構(gòu)的完整，促進(jìn)上皮損傷修復(fù)[41-42]。

在顆粒物(particulate matter,PM)誘導(dǎo)的氣道炎癥小鼠模型中，經(jīng)過(guò)FGF10預(yù)處理的小鼠，其肺部損傷、肺泡的滲漏程度明顯得到緩解，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)程度、支氣管肺泡灌洗液中炎癥因子的分泌水平，包括IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和前列腺素(prostaglandin E2,PGE2)均顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF10能夠下調(diào)人正常肺上皮細(xì)胞BEAS-2B中的促凋亡蛋白caspase-3(裂解形式)和Bax，上調(diào)抑凋亡蛋白Bcl-2，抑制暴露于PM的BEAS-2B的凋亡進(jìn)程。同時(shí)，F(xiàn)GF10恢復(fù)了暴露于PM后BEAS-2B的遷移能力[43]。上述研究表明，F(xiàn)GF10可減輕與PM暴露相關(guān)的COPD組織病理學(xué)變化、炎癥和細(xì)胞凋亡。

另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF10可以與肺駐留間充質(zhì)干細(xì)胞(lung-resident mesenchymal stem cells,LR-MSC)表面的FGF10受體結(jié)合，促進(jìn)LR-MSC的增殖和動(dòng)員，實(shí)現(xiàn)對(duì)急性肺損傷的修復(fù)和炎癥緩解[39,44]。

目前，已有大量針對(duì)PM引起的肺損傷的研究，但尚未發(fā)現(xiàn)有效的治療方法，這一問(wèn)題亟待解決。FGF10對(duì)于各種應(yīng)激因素引起的肺損傷，包括博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化、高原肺水腫，脂多糖誘導(dǎo)的肺損傷，機(jī)械通氣引起的肺損傷以及缺血再灌注肺損傷，效果均十分明顯，為炎癥性肺疾病的治療提供了新的策略[45-48]。已有研究者在探索通過(guò)霧化吸入的方式實(shí)現(xiàn)局部給藥，以降低全身性副作用的風(fēng)險(xiǎn)[43]。

2.3 FGFs與急性胰腺炎 FGF21是肝臟響應(yīng)各種新陳代謝壓力，包括饑餓、酒精刺激及糖分消耗，而分泌的激素，作用于肝臟細(xì)胞表面的FGFR1c/β-klotho受體復(fù)合物，感應(yīng)營(yíng)養(yǎng)狀況，從而發(fā)揮調(diào)控作用，維持代謝穩(wěn)態(tài)[49]。另外，F(xiàn)GF21也在外分泌胰腺中高表達(dá)，以旁分泌/自分泌的方式直接作用于腺泡細(xì)胞，維持腺泡細(xì)胞內(nèi)的蛋白穩(wěn)態(tài)[50]。

急性胰腺炎(acute pancrilitis,AP)是一種周?chē)M織以及胰腺被胰腺自身分泌的消化酶消化的化學(xué)性炎癥[51]。AP病理性特征最早出現(xiàn)于腺泡細(xì)胞中，包括消化酶過(guò)度活化，酶原顆粒異常表達(dá)，以及與自噬相關(guān)的溶酶體、線(xiàn)粒體功能障礙[52]。若腺泡細(xì)胞損傷引起的胰腺纖維化和一系列局部炎癥反應(yīng)，無(wú)法得到有效控制，將引發(fā)全身性炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，嚴(yán)重的SIRS最終將導(dǎo)致死亡[53]。

在臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面均發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與 AP存在相關(guān)性，AP患者的血清FGF21濃度和胰腺FGF21水平顯著高于健康人群，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[4]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)中，給予FGF21治療可明顯緩解胰腺損傷，降低炎癥因子水平[54]。深入研究發(fā)現(xiàn)，在蛙皮素誘導(dǎo)的AP(cerulein-induced acute pancreatitis,CIP)小鼠模型中，自噬過(guò)程被激活，腺泡細(xì)胞中的自噬體數(shù)量增加，但同時(shí)AP也引起腺泡細(xì)胞的細(xì)胞器功能障礙，溶酶體結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致自噬過(guò)程效率低下[55-56]。FGF21通過(guò)激活NAD-依賴(lài)性去乙?；窼irtuin-1(NAD-dependent deacetylase sirtuin-1,Sirt 1)自噬通路，通過(guò)促進(jìn)Ⅰ型微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(microtubule- associated protein1 light chain 3-Ⅰ,LC-Ⅰ)向LC3-Ⅱ轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)了自噬體的形成[57]；上調(diào)溶酶體相關(guān)膜蛋白1(lysosome-associated membrane protein type 1,LAMP- 1)、LAMP-2的表達(dá)水平，緩解了AP引起的溶酶體損傷，提高了自噬效率[58]；降低自噬調(diào)控多功能蛋白p62/SQSTM1，表明整體的自噬能力得到了恢復(fù)[59]。相反，當(dāng)使用載有Sirt 1-RNAi的慢病毒侵染小鼠胰腺組織，抑制Sirt 1表達(dá)后，F(xiàn)GF21對(duì)AP的緩解效果明顯減弱，且其與自噬相關(guān)的調(diào)節(jié)作用均被抵消。以上研究表明，F(xiàn)GF21通過(guò)激活Sirt 1介導(dǎo)的自噬通路，使腺泡細(xì)胞的自噬進(jìn)程恢復(fù)正常，從而緩解了AP癥狀。

另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，同樣是CIP小鼠模型中，F(xiàn)GF21能夠抑制腺泡細(xì)胞中羧肽酶A(carboxypeptidase A,CPA)的過(guò)度活化，CPA是腺泡細(xì)胞中主要的消化酶，其過(guò)度活化是胰腺炎早期的病理特征之一，且與胰腺炎的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[60-61]。另一方面，F(xiàn)GF21通過(guò)下調(diào)促炎基因早期反應(yīng)基因-1(early growth response factor 1,EGR-1)的表達(dá)，抑制了促炎因子血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor,PDGF)的表達(dá)。PDGF可誘導(dǎo)胰腺星狀細(xì)胞(pancreatic stellate cell,PSC)的活化，從而促進(jìn)胰腺組織纖維化[11]。因此，F(xiàn)GF21亦能通過(guò)降低消化酶的過(guò)度活化，阻礙胰腺組織的纖維化，從而緩解胰腺損傷。

多項(xiàng)研究表明，F(xiàn)GF21在多種胰腺炎模型中，包括急性和慢性胰腺炎，都表現(xiàn)出確切且顯著的治療效果，有研究指出，胰腺炎是一種FGF21缺乏癥，通過(guò)替代療法可以預(yù)防、緩解甚至逆轉(zhuǎn)胰腺炎[62]。鑒于已有FGF21類(lèi)似物和模擬物針對(duì)與代謝性疾病相關(guān)的適應(yīng)癥開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，將來(lái)或可將FGF21藥物用于胰腺炎的治療。

2.4 FGFs與慢性腎臟疾病 FGF23是一種由骨細(xì)胞產(chǎn)生的激素，可調(diào)節(jié)體內(nèi)磷酸鹽和維生素D的穩(wěn)態(tài)，已知的靶器官包括腎臟、肝臟、甲狀旁腺[63]。

慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)是指腎臟清除血液中代謝廢物的能力逐漸下降的衰弱性疾病，隨著腎功能衰竭和代謝廢物的堆積，最終發(fā)展至末期腎臟疾病(end stage renal disease,ESRD)，需要進(jìn)行透析或腎臟移植[64]。如今，持續(xù)性的微炎癥被認(rèn)為是CKD的病理性特征之一，且臨床研究證明，CKD患者的炎癥標(biāo)志物與CKD期間多種心血管并發(fā)癥的發(fā)病率及最終死亡率，都存在密切關(guān)聯(lián)[65]。其中，CKD患者的外周血FGF23水平升高是患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加的重要因素[66-67]。

正常生理狀態(tài)下，骨細(xì)胞根據(jù)攝入的磷酸鹽量調(diào)節(jié)FGF23的分泌，即，磷酸鹽攝入量高，則骨骼上調(diào)FGF23的產(chǎn)生，F(xiàn)GF23通過(guò)結(jié)合腎臟細(xì)胞表面的FGFR/α-Klotho的受體復(fù)合物，增加腎臟磷酸鹽的排泄量；降低血清中1,25-雙羥維生素D的含量，來(lái)降低腸道磷酸鹽的吸收效率；同時(shí)，F(xiàn)GF23結(jié)合甲狀旁腺中的FGFR1c/α-Klotho，激活EGR-1，減少了甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)的合成和分泌[68-69]。若磷酸鹽攝入量低，則相反。在CKD的早期階段，腎臟功能損傷，腎臟細(xì)胞表面α-Klotho的表達(dá)下降，導(dǎo)致FGF23功能抵抗，為維持血磷濃度，F(xiàn)GF23水平代償性升高，1,25-雙羥維生素D水平降低，PTH濃度降低，最終引起礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)紊亂以及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[70-71]。

另一研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF23能夠結(jié)合并激活肝細(xì)胞表面高表達(dá)的FGFR4，引起PLCγ的募集和磷酸化，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高[72]；此外，也上調(diào)了鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶調(diào)節(jié)因子1(regulators of calcineurin,RCAN 1)的表達(dá)，二者共同作用，促進(jìn)了T細(xì)胞核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor of actived T cells，NFAT)的核轉(zhuǎn)位[73]，激活了下游炎癥因子的表達(dá)，從而使小鼠肝臟和血清中的C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和IL-6水平升高[74]。相反，接受高磷酸鹽飲食后的FGFR基因敲除小鼠，其肝臟和血清CRP顯著低于野生型小鼠[74]。另外，在腎切除造成的慢性腎衰竭模型大鼠中，分別給予大鼠FGFR阻斷劑，以及鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT通路抑制劑環(huán)孢菌素A，結(jié)果表明，與PBS對(duì)照組相比，大鼠肝臟及外周CRP水平均降低[74]。而FGF23對(duì)于IL-6、IL-2等炎癥因子的調(diào)節(jié)可能還涉及更復(fù)雜的正反饋回路，即，炎癥因子可直接刺激骨細(xì)胞增加FGF23的表達(dá)，F(xiàn)GF23反過(guò)來(lái)又促進(jìn)了炎癥因子的產(chǎn)生，這也能解釋在CKD晚期患者體內(nèi)觀察到的FGF23升高達(dá)100～1 000倍的癥狀[75-76]。以上研究充分說(shuō)明，在沒(méi)有經(jīng)典共受體α-klotho的情況下，F(xiàn)GF23通過(guò)直接靶向肝細(xì)胞的FGFR4，激活PLCγ/鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶/NFAT通路，促進(jìn)CKD的炎癥反應(yīng)。

布羅索尤單抗是首個(gè)針對(duì)FGF23的全人源化IgG1單克隆抗體，用于治療X連鎖低磷血癥(X-linked hypophosphatemia,XLH)，目前已獲得NMPA審批上市。布羅索尤單抗通過(guò)靶向結(jié)合并抑制FGF23的活性，抑制其下游信號(hào)通路，提高血清磷水平，最終維持體內(nèi)礦物質(zhì)穩(wěn)態(tài)，減少骨骼疾病。此前對(duì)XLH的治療多采用長(zhǎng)期補(bǔ)充磷酸鹽和1,25-雙羥維生素D，易對(duì)腎臟、甲狀腺產(chǎn)生副作用，進(jìn)一步加重骨病[77]。如今，已證明FGF23對(duì)肝臟有直接的促炎作用，揭示了CKD微炎癥的新機(jī)制，提供了臨床干預(yù)的潛在新靶標(biāo)，總之，F(xiàn)GF23抗體不僅能從調(diào)節(jié)腎臟功能方面有效治療XLH，F(xiàn)GF23/FGFR4軸也有望成為腎病臨床治療中的新靶標(biāo)。

3 展望/結(jié)語(yǔ)

近年來(lái)，F(xiàn)GF家族成員在胰腺炎、慢性腎臟疾病、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性肺疾病等炎癥性疾病中具有潛在治療效果而廣受關(guān)注，尤其是FGF家族展現(xiàn)出了抗炎的顯著作用，提示了該家族在針對(duì)炎癥方面的新作用。目前對(duì)該家族的研究和臨床應(yīng)用多集中于代謝性疾病，多個(gè)FGF家族成員、改構(gòu)體及類(lèi)似物已相繼進(jìn)入臨床試驗(yàn)或已上市。而FGF家族成員在炎癥方面的作用尚未深入研究，其抗炎機(jī)制尚未闡明，且治療的安全性和有效性仍需進(jìn)一步確認(rèn)。因此對(duì)于FGF家族的生物學(xué)作用和藥理學(xué)機(jī)制，還需要更廣泛和深入的研究，以探索FGF家族在抗炎方面的深層次機(jī)制，為今后FGF家族相關(guān)藥物針對(duì)炎癥性疾病的臨床應(yīng)用和開(kāi)發(fā)提供理論指導(dǎo)。