功能化介孔二氧化硅在腫瘤診療一體化的應(yīng)用進展

王美琪，呂春艷,2，高雪艷，張文君,2，崔聞宇,2

(1．哈爾濱商業(yè)大學(xué)藥學(xué)院，黑龍江 哈爾濱 150076；2.黑龍江省預(yù)防與治療老年性疾病藥物研究重點實驗室，黑龍江 哈爾濱 150076)

腫瘤是目前世界上嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一，其治療方式主要有手術(shù)治療、放射治療以及化學(xué)治療，但是這些治療方式診斷與治療是分開進行的，治療的滯后性嚴(yán)重影響腫瘤的治愈效果，因此發(fā)展新型的診斷治療模式對攻克腫瘤具有重大意義。納米材料由于其獨特的理化性質(zhì)，為當(dāng)前腫瘤的臨床治療問題提供了新的思路。納米粒子可以作為藥物載體，通過光響應(yīng)、超聲、磁響應(yīng)等物理刺激發(fā)揮治療的作用，在腫瘤治療中具有突出的優(yōu)勢；此外，納米材料也可作為造影劑，通過成像技術(shù)指導(dǎo)進一步的治療，因此納米材料在腫瘤診斷和治療領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用[1-2]。近年來，材料科學(xué)、納米技術(shù)和生物學(xué)的交叉融合，加速了診療一體化(theranostics)平臺的發(fā)展[3-5]。以納米材料作為載體，通過合理設(shè)計，將具有診斷功能和治療功能的材料整合到同一納米材料中，既保持材料原有的功能，又實現(xiàn)了診斷和治療于一體(如圖1所示)[6]，即診療一體化，它的出現(xiàn)為腫瘤的診療帶來一場全新的變革。

MSNs具有比表面積大、載藥量大、孔徑可調(diào)、表面易修飾等特性，且生物相容性良好，其被不同功能團修飾后，可實現(xiàn)不同功能，例如用靶向分子、成像劑、治療劑等功能團修飾后，可以保持各自功能特性的同時，用于多種疾病的診斷與治療。Ma等[7]研制了一種熒光MSNP載體，可以將反義肽核酸(PNA)導(dǎo)入腫瘤細胞，有效抑制Bcl-2蛋白的體外表達，同時實現(xiàn)了熒光成像和基因治療。Sahoo等[8]用MSNs包覆超順磁性MnFe2O4，用葉酸、熒光分子進一步修飾合成M-MSN，將核磁共振成像所需的磁芯、負載藥物分子的多孔外殼、腫瘤細胞的特異性靶向分子以及成像的熒光分子集成在單一系統(tǒng)中，用于腫瘤的診斷與治療。Ellison等[9]用放射性As標(biāo)記硫醇改性的單分散二氧化硅微球，制備出一種新型的納米平臺(As-MSN)，該平臺具有良好的體內(nèi)穩(wěn)定性，將放射性As的診斷、治療作用以及MSNs的腫瘤靶向與藥物遞送功能集于一體?？梢姽δ芑疢SNs逐步發(fā)展為集診斷與治療于一身的診療一體化平臺。本文從有機功能化、無機功能化以及有機無機功能化的MSNs在診療一體化中的應(yīng)用進展進行了綜述，為MSNs在診療一體化中的臨床應(yīng)用提供參考。

1 基于有機功能化MSNs的診療一體化平臺

常見的用于修飾MSNs的有機基團有熒光染料[10-11]、功能化聚合物[12-13]、脂質(zhì)體[14]等。熒光染料一般穩(wěn)定性較差，將其修飾到MSNs上，可以提高熒光染料的光穩(wěn)定性、水分散性和生物相容性等。Huang等[15]利用陽離子開環(huán)聚合反應(yīng)，在MSNs上引入聚合誘導(dǎo)發(fā)光(AIE)材料(PhE-OH)和聚(2-乙基-2-唑啉)(PEtOx)，制備出一種新型熒光二氧化硅(FSNPs)基平臺(PhE@MSNs-PEtOx)。與傳統(tǒng)方法所得的FSNPs相比，該復(fù)合材料的熒光強度、親水性和生物相容性更優(yōu)。腫瘤細胞的選擇性靶向和藥物分子在腫瘤微環(huán)境中的釋放可以降低傳統(tǒng)化療藥物的不良副作用。功能化聚合物不僅可以更容易地裝配靶向配體，還可以通過多種觸發(fā)條件如特定區(qū)域內(nèi)的pH值、溫度、癌細胞表面過度表達的酶或者超聲波等控制藥物在癌細胞釋放，使治療效率提高及副作用減小。Palanikumar等[16]通過二硫交聯(lián)聚合物對MSNs的孔洞進行非共價封蓋，使其具有更高的載藥量，通過添加含硫的配體分子，聚合物外殼可以很容易地裝飾靶向配體，以便靶向傳遞到特定的癌細胞，MSNs內(nèi)的藥物分子可在細胞內(nèi)釋放，從而導(dǎo)致細胞死亡，進而達到治療的作用。Mu等[17]制備了一種基于聚組氨酸(PLH)和聚乙二醇(PEG)包覆介孔二氧化硅納米顆粒(MSNs)的新型智能pH控制系統(tǒng)(MSNs-PLH-PEG)，實現(xiàn)了在一定pH值時進行釋藥的功能。此外，修飾MSNs的脂質(zhì)體通過增強通透性和保留率(EPR)效應(yīng)，顯示出突出的靶向腫瘤的能力。Sun等[18]為了解決DOX的泄露問題，將含吲哚菁綠(ICG)的熱敏脂質(zhì)體包裹在MSNs表面，通過NIR輻照，ICG產(chǎn)生熱量使脂質(zhì)體破裂，從而釋放DOX治療腫瘤。同時ICG還能發(fā)揮光熱治療作用。Ma等[19]在MSNs孔內(nèi)填充多柔比星(Doxorubicin，Dox)，用酞菁鋅(ZnPc)封裝磷酸鈣(CaP)包裹的MSNs，再用PEG修飾，合成MSNs@CaP@PEGylated脂質(zhì)體，體外實驗表明，CaP中間層可實現(xiàn)pH響應(yīng)的藥物釋放，促進細胞對納米粒子的攝取，通過產(chǎn)生的高滲透壓作用，誘導(dǎo)細胞凋亡；光敏劑ZnPc可實現(xiàn)光動力療法(PDT)，Dox可實現(xiàn)化療，達到協(xié)同治療腫瘤的目的；這種新型MSNs@CaP@PEGylated脂質(zhì)體有望成為一種多功能theranostic納米抗癌平臺。

2 基于無機功能化MSNs的診療一體化平臺

2.1 金屬修飾 將金屬離子、金屬化合物等引入到MSNs結(jié)構(gòu)中，可以賦予MSNs多種功能。目前，摻雜金屬的種類可分為3種：主族金屬，過渡金屬，稀土金屬。用于修飾MSNs的主族金屬，常見的有鋁、鉀、鉍、錫等，但多用于化學(xué)催化[20-21]、吸附與降解[22-24]。金、銀、釓等過渡金屬或稀土元素修飾的MSNs多用于成像與治療。

2.1.1 過渡金屬修飾 在貴金屬材料中，金納米粒子(AuNRs)、銀納米粒子(AgNRs)因其優(yōu)異的表面等離子體共振(SPR)特性和表面增強拉曼散射(SERS)活性而被廣泛研究[25-26]。利用硅烷偶聯(lián)劑的水解作用，在堿性條件下將二氧化硅包覆在AuNRs、AgNRs的表面，或Au、Ag納米材料包裹MSNs，構(gòu)成新型的多功能腫瘤診療一體化平臺，該平臺結(jié)合了MSNs的大比表面積和AuNRs、AgNRs的光熱特性，既保證了高載藥量，又能夠?qū)崿F(xiàn)成像治療[27-28]。Zhang等[29]合成谷胱甘肽(GSH)響應(yīng)性多功能AuNR@MS納米載體，并以原位形成的AgNPs作為封蓋劑，構(gòu)建了多功能AuNR@MS@AgNPs納米平臺，其中MSNs殼具有高載藥能力，AuNR核心作為熱療劑，AuNRs產(chǎn)生的光熱效應(yīng)可使局部溫度迅速升高，增大對腫瘤細胞的毒性，隨著靶向適配體的加入，構(gòu)建的納米平臺可根據(jù)細胞內(nèi)GSH水平釋放藥物，在腫瘤中釋放量最大，在血液中全身釋放最小，解決了傳統(tǒng)AuNR@MS在外源性刺激下過早釋放藥物的弊端。Qin等[30]合成了包含殼內(nèi)小介孔(2.5 nm)和核內(nèi)大介孔(21.7 nm)的PEG化多重金納米粒封裝雙MSNs納米球(PEG化MGNRs@DMSSs)，通過傅里葉變換紅外光譜(FT-IR)、透射電鏡(TEM)、和共焦顯微鏡等對該納米粒子進行表征，結(jié)果表明，PEG化的MGNRs@DMSSs在水溶液中呈單球形分散且膠體穩(wěn)定性良好，相較于單聚乙二醇化金納米棒，PEG化的MGNRs@DMSSs具有更高的溫度增量、更好的光熱效應(yīng)和CT成像性能。Guan等[31]采用溶膠-凝膠法和表面活性劑去除法制備AuNR@mSiO2NPs，同時在MSNs孔中負載DOX，在AuNR@mSiO2NPs表面連接直徑5 nm的AuNPs，得到具有核@殼@殼結(jié)構(gòu)的AuNR@mSiO2@Au NPs平臺，將羅丹明6G(R6G)嵌入到NPs中，用拉曼光譜法測定NPs的SERS活性，結(jié)果表明，即使R6G濃度很低(10-5mol·L-1)時，R6G的拉曼信號強度也明顯增強；當(dāng)使用780 nm激光照射時，AuNR@mSiO2@Au立即將光轉(zhuǎn)化為熱，提高AuNR@mSiO2@Au懸浮液的溫度；HeLa細胞的TEM分析表明，AuNR@mSiO2@Au NPs被HeLa細胞所吸收，并保持其原有的形態(tài)，表明NPs具有較高的靶向性和完整性；細胞存活率測定結(jié)果顯示，激光照射后NPs能產(chǎn)生熱療作用，導(dǎo)致癌細胞死亡。

2.1.2 稀土元素修飾 稀土元素因其獨特的電子結(jié)構(gòu)，具有熒光壽命長、熒光量子產(chǎn)率高、斯托克斯(Stokes)位移大等優(yōu)點，但其自身穩(wěn)定性差、生物相容性低，限制了其在醫(yī)藥方面的應(yīng)用。將稀土元素加載到MSNs納米結(jié)構(gòu)中，可實現(xiàn)成像和治療一體化。

MSNs可以為新一代多功能的納米載體提供結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，對其進行修飾后，可作為一種集診斷和治療于一體的工具，實現(xiàn)腫瘤等疾病的診斷和治療。Chan等[32]首次將兩種基于鑭的成像系統(tǒng)結(jié)合起來，將藥物控釋和靶向示蹤技術(shù)應(yīng)用于一個基于MSNs的納米平臺上，構(gòu)建了一種新型的theranostic藥物傳遞系統(tǒng)；在MSNs中摻雜銪(Eu)和釓(Gd)離子，形成具有熒光和磁性的納米結(jié)構(gòu)(EuGd-MSNs)，再將葉酸(FA)接到EuGd-MSNs表面(EuGd-FA-MSNs)，使其具有靶向功能；此外，通過二硫鍵將喜樹堿(CPT)等抗癌藥物連接到EuGd-FA-MSNs表面(EuGd-SS-CPT-FA-MSNs)，再由細胞內(nèi)高濃度的谷胱甘肽裂解二硫鍵，釋放藥物并治療疾??；體外和體內(nèi)實驗結(jié)果表明，功能化的MSNs可將雙成像、靶向和治療技術(shù)集合到EuGd-SS-CPT-FA-MSNs平臺中。Zhang等[33]將Gd離子引入MSNs中(GM)，作為核磁共振成像的主要載體，用透明質(zhì)酸(HA)分子進行表面修飾，用于淋巴系統(tǒng)靶向傳遞(GMH)，再分別引入Iopamidol和DOX功能分子，構(gòu)成IGMH納米顆粒和DGMH納米顆粒，將診斷和治療相結(jié)合用于淋巴系統(tǒng)疾病的治療；體內(nèi)體外實驗結(jié)果表明，IGMH和DGMH納米顆粒對淋巴系統(tǒng)具有很高的靶向性，并且 IGMH納米顆粒在淋巴系統(tǒng)中有良好的CT和MR成像功能，DGMH納米顆粒在淋巴腫瘤中MR成像和化療效果良好，構(gòu)建了一種新型的多功能theranostics納米平臺。Han等[34]用MSNs包覆上轉(zhuǎn)換納米粒子(UCNP)，用氨基使MSNs的孔道帶正電，通過靜電作用實現(xiàn)帶負電光敏劑(PS)的定量負載，建立一種新型光動力治療納米平臺，靜電驅(qū)動技術(shù)為該平臺提供了優(yōu)異的PS分散性和防泄漏性能；再在MSNs外殼連接親水β環(huán)糊精，既提高其在水中的分散能力，又能通過阻塞毛孔開放進而防止PS泄漏；以負載玫瑰紅(RB)分子為例，體外細胞殺傷實驗表明，RB分子在近紅外808 nm照射下可被激活，有效地產(chǎn)生單線態(tài)氧，殺死癌細胞。

2.2 化合物修飾 常見的用于修飾MSNs的化合物有氧化物、硫化物等。氧化鐵納米粒子由于具有磁性，可用于靶向遞送藥物、核磁共振成像和磁熱療等，是常見的用于修飾MSNs的氧化物之一。氧化鐵具有電性和磁性，易發(fā)生聚集，通過MSNs與其結(jié)合成核殼型、空心型和搖鈴型復(fù)合材料，可有效解決這一問題，并且可以實現(xiàn)高載藥量。Wang等[35]采用模板蝕刻法構(gòu)建了均勻的搖鈴型Fe3O4@SiO2空心微球，與傳統(tǒng)的物理模板相比，省去了中間殼的插入和去除，且芯尺寸和殼厚可控；Fe3O4@SiO2空心微球作為藥物載體，顯示出高效的DOX負載，加載后的DOX釋放率與殼體厚度呈驚人的依賴關(guān)系，且具有pH響應(yīng)性藥物釋放特征；此外，MTT分析表明，即使維持250 μg·mL-1的濃度長達48 h，搖鈴型Fe3O4@SiO2空心微球仍表現(xiàn)為無毒。Wang等[]將超順磁性氧化鐵、金納米棒(GNRs)引入葉酸(FA)功能化MSNs殼中，合成雜化納米復(fù)合材料(Fe3O4@SiO2@GNRs@mSiO2-FA)；經(jīng)實驗表明，該雜化納米復(fù)合材料細胞毒性不明顯，在人鼻咽癌細胞(KB)中具有很高的細胞攝取效率；暗場成像技術(shù)和磁共振成像技術(shù)分析表明，F(xiàn)e3O4@SiO2@GNRs@mSiO2-FA納米顆粒誘導(dǎo)的熱療能夠提高對KB細胞的毒性。

MoS2納米點可作為光聲(PA)/X射線計算機斷層掃描(CT)對比劑和高溫劑。Liu等[37]采用MoS2納米點作為PA/CT對比劑和超熱劑，在MSNs腔內(nèi)裝載NIR吸收光敏劑酞菁鋁(AlPc)，再在MSNs表面引入殼聚糖(CS)，作為腫瘤微環(huán)境敏感劑，以控制負載藥物對腫瘤局部酸性環(huán)境的釋放，開發(fā)了一種新型CS控制和負載MoS2的ALPC納米平臺(AlPc-MoS2@SiO2-CS )，用于NIRF、PA和CT多模態(tài)成像引導(dǎo)的光熱與光動力聯(lián)合治療腫瘤；體內(nèi)多模式成像發(fā)現(xiàn)，AlPc-MoS2@SiO2-CS納米復(fù)合物在靜脈注射后能增強對腫瘤的吸收和診斷能力；體外和體內(nèi)實驗表明，該納米復(fù)合物可通過加速腫瘤內(nèi)的血流量，進而增加腫瘤中的氧供應(yīng)，顯著提高光動力治療效率。

2.3 量子點修飾 量子點(QDs)，又名“人造原子”，具有亮度高、Stokes位移大、生物相容性好、光穩(wěn)定性強、熒光壽命長等特點[38]。將QDs整合到MSNs上作為靶向探針，可實現(xiàn)細胞追蹤、多模態(tài)成像等。

開發(fā)具有實時監(jiān)測能力的刺激響應(yīng)藥物遞送系統(tǒng)是研究藥物釋放的巨大挑戰(zhàn)。Zheng等[39]通過ATP適配體將石墨烯量子點(GQDs，受體)封裝在熒光MSNs納米顆粒(FMSNs，供體)中，制備了一種熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)的智能藥物納米載體，用于實時監(jiān)測ATP引發(fā)的藥物釋放；在細胞外條件下，F(xiàn)MSN的熒光在低ATP水平下保持“關(guān)閉”狀態(tài)，限制藥物的釋放，通過AS1411適體特異性識別并內(nèi)化到靶腫瘤細胞中，ATP適體的構(gòu)象轉(zhuǎn)換可使GQD從納米載體上脫落，引起負載藥物的釋放，從而產(chǎn)生嚴(yán)重的腫瘤細胞毒性，同時，F(xiàn)MSN的熒光隨著GQD的解離而“開啟”，進而實時監(jiān)測藥物的釋放，這種藥物遞送系統(tǒng)具有AS1411和ATP適體的雙靶識別的高特異性以及基于FRET的監(jiān)測的高靈敏性。Liu等[40]將碳量子點(CQD)加載到MSNs上，制備了具有pH響應(yīng)的兩性離子表面，酶響應(yīng)藥物釋放和藍色熒光的MSNs納米載體，在血液系統(tǒng)中可長時間循環(huán)，同時在腫瘤組織中實現(xiàn)了有效的細胞吸收和細胞內(nèi)藥物釋放。Mathew等[41]在MSNs中心腔內(nèi)集成金量子點，合成一種“量子搖鈴”結(jié)構(gòu)的納米材料，該材料在水溶液中穩(wěn)定，不會引起細胞毒性，保留了金量子點近紅外光學(xué)性和順磁性，同時顯著提高了MSNs殼的載藥性能；此外，在體內(nèi)，量子振動在光熱治療過程中，減少了腫瘤的負擔(dān)，同時耦合了三種互補的成像模式：近紅外熒光、光聲和磁共振成像，可用于多模成像指導(dǎo)下的治療。Chen等[42]將帶正電荷的聚電解質(zhì)(PAH)和帶負電荷的熒光量子點(QDs)組裝到橢球體Fe3O4@SiO2@mSiO2復(fù)合介孔結(jié)構(gòu)表面，在所得到的介孔橢球體上均勻地涂覆四層多環(huán)芳烴/量子點，再涂覆一層多環(huán)芳烴使橢球表面帶正電荷，合成一種新型納米顆粒，作為生物雙峰成像探針和磁靶向抗癌藥物遞送系統(tǒng)；通過細胞毒性實驗、對人紅細胞的溶血能力和暴露于納米顆粒后新鮮人血漿的凝血評價表明，該納米顆粒具有很高的生物相容性；共聚焦顯微鏡和生物透射電鏡觀察表明，該納米顆粒主要積聚在細胞質(zhì)中，且細胞對其的吸收是劑量依賴性的，該納米載體具有較高的r2值[143 mmol·(L·s)-1]，表明其作為MRI造影劑的優(yōu)異性能。

3 基于有機無機功能化MSNs的診療一體化平臺

將有機和無機功能團巧妙地組合在一起，將有助于開發(fā)多功能納米醫(yī)學(xué)平臺，同時用于診斷和治療。

金屬表面能夠增強熒光效應(yīng)，因此金屬與熒光染料可以修飾MSNs用于診療一體化。金屬表面增強熒光效應(yīng)是多種因素綜合作用的結(jié)果，程鑄洪博士將增強機制理論模型歸納為3種[43]：①熒光分子與金屬表面之間的能量轉(zhuǎn)移；②金屬表面分子附近局域場的增強；③熒光分子輻射衰減速率的增加。Lee等[44]在MSNs中摻雜染料，并在其表面固定多個磁鐵礦納米晶體，作為能夠同時進行磁共振(MR)、熒光成像和藥物遞送的載體；體內(nèi)實驗表明，這些多功能復(fù)合納米粒子通過被動靶向的方式傳遞到腫瘤部位，作為多模態(tài)成像探針，向腫瘤部位提供抗癌藥物。MRI與NIRFI相結(jié)合的雙模態(tài)成像，可以將高分辨率解剖成像與高靈敏度體內(nèi)熒光成像相結(jié)合，有望在生物醫(yī)學(xué)研究中發(fā)揮重要作用。Zhu等[45]在MSNs納米顆粒(MSNs-NH2)上偶聯(lián)近紅外熒光七甲基嘧啶染料(IR-808)和MR造影劑(Gd-DTPA)，制備了一種雙模成像探針(NIR/MR MSNs)。NIR/MR MSNs不僅具有近紅外熒光成像特性，而且MR的T1為14.54 mmol·(L·s)-1，是Gd-DTPA的3倍；體外實驗表明納米探針具有較高的吸收和滯留能力，細胞活力實驗表明雙模成像探針具有良好的細胞相容性；在腫瘤內(nèi)注射NIR/MR MSNs后，MR成像顯示腫瘤解剖邊界區(qū)清晰度增強，近紅外熒光顯示出較高的腫瘤敏感檢測能力。Shi等[46]在MSNs孔內(nèi)引入超細氧化鐵納米顆粒，再將聚多巴胺涂覆在MSNs表面，合成了聚多巴胺包覆的磁性MSNs納米顆粒，實驗表明，該納米顆粒的膠體穩(wěn)定性、r1相對強度和近紅外吸收均增強，可用于多模態(tài)指導(dǎo)下的熱療。Jin等[47]在MSNs中摻雜順磁Gd，再用脂質(zhì)雙分子層包覆，合成了新型納米復(fù)合材料GdMSNs-LP，具有更好的膠體穩(wěn)定性、生物相容性和更有效的細胞吸收能力，經(jīng)MR成像證實，GdMSNs可作為一種潛在的T1造影劑。將一種促凋亡肽KLA包裹在GdMSNs-LP中，KLA可成功進入細胞內(nèi)誘導(dǎo)線粒體腫脹和凋亡，同時在細胞外無毒。Prasad等[48]利用谷胱甘肽裂解二硫鍵設(shè)計的高效綠色熒光碳量子點(CQDs)生物反應(yīng)器，用其封裝負載抗癌藥物阿霉素的MSNs納米顆粒MSNPs，在模擬的腫瘤細胞內(nèi)環(huán)境中能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的控釋；熒光圖像表明，用葉酸配體對該納米顆粒進行修飾，可靶向HeLa細胞；通過XRD、TEM、BET分析、載藥試驗、藥物釋放動力學(xué)、MTT檢測和熒光細胞成像等手段對該設(shè)計進行了表征，證明了該系統(tǒng)具有無創(chuàng)靶向給藥和生物成像功能。Li等[49]將酶激活細胞穿透肽(CPP)與包覆量子點的MSNs納米顆粒相結(jié)合，合成一種新型的納米載體(CPP-QDs@mSiO2)，實現(xiàn)可控核靶向抗腫瘤藥物遞送和細胞內(nèi)藥物分子轉(zhuǎn)運的實時成像，在裝載抗腫瘤藥物DOX后，將其暴露于腫瘤細胞環(huán)境中的蛋白酶，肽序列的酶切激活了QDs@mSiO2表面上的TAT陽離子殘基，直接將DOX遞送至細胞核；細胞成像和細胞毒性研究證實，酶響應(yīng)的CPP-QDs@mSiO2納米顆?？梢赃x擇性地在組織蛋白酶B酶高表達的腫瘤細胞中釋放DOX，并能促進DOX在靶核中的積累，從而增強這些細胞的抗腫瘤活性，與此相反，在沒有酶表達的細胞中觀察到有限的核靶向藥物的積累和較低的細胞毒性。

4 結(jié)論

MSNs的優(yōu)良性質(zhì)使其在腫瘤診療一體化中具有獨特的優(yōu)勢，并取得了許多重要成果，如上述引入的功能化MSNs克服了限制抗腫瘤藥物治療效果的幾個障礙：增加腫瘤組織中的積累、促進腫瘤細胞的內(nèi)化、提高細胞內(nèi)藥物釋放不足等問題。然而，在未來的臨床應(yīng)用中仍存在一些需要克服的難題。首先，目前功能化的MSNs的制備方法比較復(fù)雜，在臨床應(yīng)用中可能不會很好地展現(xiàn)所有功能，因此探索開發(fā)更簡單的制備過程及控制方案是研究者們應(yīng)該關(guān)注的重要方面之一。其次，目前基于功能化MSNs的研究多集中在體外和模型動物的基礎(chǔ)上，并且多數(shù)是短期研究，對于復(fù)雜的人體環(huán)境，長期慢性毒性的系統(tǒng)性評價較少。第三，隨著功能化MSNs的使用增多，其體內(nèi)毒性尚未完全確定，尤其是與MSNs分離后的功能化物質(zhì)在細胞內(nèi)的分布和轉(zhuǎn)移，仍是臨床應(yīng)用關(guān)注的問題。所以，在臨床應(yīng)用前，需要對功能化的MSNs進行深入的體內(nèi)研究，如它們的治療效率、毒性、分布、生物相容性和代謝等的系統(tǒng)研究，以提高其安全性。隨著科技的進步和研究的深入，相信能夠獲得更加安全、有效的MSNs，擴展其應(yīng)用領(lǐng)域。