• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    多囊卵巢綜合征的遺傳學研究進展

    2021-12-01 03:12:11李春竹邢川綜述何冰審校
    疑難病雜志 2021年1期
    關鍵詞:卵母細胞雄激素甲基化

    李春竹,邢川綜述 何冰審校

    多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS),也稱Stein-Leventhal綜合征,是最常見的生殖內分泌代謝疾病,全球患病率為5%~15%[1]。 目前PCOS的診斷使用鹿特丹共識標準,需至少滿足以下2項:高雄激素血癥、少經或閉經和多囊卵巢樣改變。PCOS患者常伴發(fā)肥胖、IR、血脂紊亂及促性腺激素分泌異常等[2]。PCOS被認為是一種病因未明的多基因遺傳病[3],近來研究者主要通過候選基因關聯(lián)分析法和全基因組關聯(lián)研究(genome-wide association study,GWAS)來尋找PCOS 關鍵的致病基因,結合基因路徑研究分析基因作用的分子機制。

    1 多囊卵巢綜合征的基因組學

    1.1 候選基因關聯(lián)研究 候選基因關聯(lián)研究是基于已有研究結果假設某段基因序列的變異是影響疾病表型變異的主基因,借助基因擴增等實驗技術,采用病例對照設計方法來比較病例組與對照組候選基因的組間差異,以此來確定候選基因與表型變異是否存在關聯(lián)。借此篩選出的重要基因,包括參與體質量和能量調節(jié)的基因如與脂肪質量和肥胖相關基因FTO和 MC4R基因;參與雄激素生物合成轉運、作用和調節(jié)的AR基因,代謝酶CYP基因如CYP17、CYP11A、CYP19、CYP21基因,SHBG基因,17β羥基脫氫酶HSD17β基因,5-α還原酶基因,FSHR基因,LHCGR基因;胰島素抵抗有關基因:胰島素基因,胰島素受體基因,胰島素受體底物基因,CAPN10基因,PPAR基因;慢性炎性反應相關基因如TNF-α基因和IL基因等[4]。

    1.2 全基因組關聯(lián)研究(GWAS) GWAS被認為是闡明疾病復雜遺傳易感機制的強有力工具,與候選基因關聯(lián)分析策略明顯不同,GWAS 是應用人類全基因組范圍內的單核苷酸基因多態(tài)性SNPs 為標記,在大樣本量的研究對象中篩選與疾病或性狀相關的位點,然后在獨立的人群中進行驗證,最終確定關鍵性的 SNP 位點[5]。截至2018年,中國、韓國、歐洲通過GWAS共確定了如下與PCOS 具有顯著關聯(lián)的易感基因及SNP位點:DENND1A(rs2479106),INSR(rs2059807),YAP1(rs1894116、rs11225154),C9orf3(rs4385527),RAB5B/SUOX(rs705702),HMGA2(rs2272046),TOX3(rs4784165),SUMO1P1/ZNF217(rs6022786),THADA(rs13429458),FSHR(rs2268361、rs2349415),LHCGR/GTF2A1L(rs13405728),GATA4/NEIL2(rs804279),ERBB4(rs1351592),KCNA4/FSHB(rs11031006),RAD50(rs13164856),KRR1(rs1275468),KHDRBS3(rs10505648),PLGRKT(rs10739076), ZBTB16(rs1784692 ),MAPRE1(rs853854)。多個基因已在不同區(qū)域的PCOS患者人群中得到了驗證,這些相關基因與胰島素信號通路、細胞增殖凋亡、組織器官大小、性激素功能、鈣信號通路和細胞內吞等有關,為深入研究 PCOS 的發(fā)病機制奠定了基礎。

    1.3 基因路徑分析法 大多數通過GWAS識別的SNPs缺乏功能相關性,存在與某種疾病顯著相關的SNPs可能由于效應小而不能被識別的缺陷。基于路徑的基因分析法將GWAS結果與生物路徑中的基因相結合,根據所有基因統(tǒng)計學意義的大小對所有基因進行排序,賦予潛在與疾病相關的基因更大效應,能更好地檢測出可能被遺漏的基因。Shim等[6]采用基因路徑分析法發(fā)現PCOS涉及的10種生物路徑中與排卵和胰島素分泌有關的途徑,包括卵母細胞減數分裂途徑,乙酰膽堿和游離脂肪酸調節(jié)胰島素分泌途徑等,這些均是與PCOS相關的重要途徑。此外,INS、GNAQ、STXBP1、PLCB3、PLCB2、SMC3和PLCZ1也是在生物學途徑中觀察到的重要基因。

    2 多囊卵巢綜合征的表觀基因組學

    雖然PCOS的基因組研究確定了許多PCOS的關鍵易感基因,但用來解釋 PCOS 病因和臨床表現的復雜性仍十分困難,大量證據說明環(huán)境因素和遺傳因素對 PCOS 病因的影響,因此表觀遺傳學在 PCOS 發(fā)生發(fā)展中的作用日益受到重視。表觀遺傳(epigenetic)是指基于所研究基因的核苷酸序列沒有改變,其所對應序列的修飾發(fā)生改變所致基因表達水平的變化,主要包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA(non-coding RNA,ncRNA)的改變。

    2.1 多囊卵巢綜合征的DNA甲基化 DNA 甲基化被稱為酶促反應,是在DNA甲基轉移酶(DNA methyltransferase,DNMT) 的作用下胞嘧啶嘧啶環(huán) 5’位置的碳上添加甲基,然后在鳥嘌呤上添加 CpG 二核苷酸的過程。 DNA 甲基化的改變可能促進了涉及炎性反應,激素合成的信號傳導,以及葡萄糖和脂質代謝基因的失調,對疾病的發(fā)病機制造成影響。

    2.1.1 外周血及臍帶血DNA甲基化:PCOS患者全血中存在大量差異甲基化的基因組位點,這些位點及其豐富的功能途徑與不同的臨床特征(催乳素、雌二醇、孕酮和月經周期)顯著相關[7]。Lambertini等[8]通過檢測臍帶血的DNA甲基化水平及表達情況來探討雄激素水平正常的PCOS患者宮內環(huán)境是否會影響人類胎兒表觀遺傳基因。結果發(fā)現調節(jié)激素分泌的雌激素受體α基因,控制線粒體活動的APP和PARK2基因,參與葡萄糖代謝的INS基因均發(fā)生不同程度的甲基化。說明DNA甲基化參加了PCOS糖毒性和全身性炎性反應狀態(tài)的誘導。

    2.1.2 卵巢DNA甲基化:Sagvekar等[9]對PCOS患者卵丘GC進行DNA甲基組譜分析,發(fā)現PCOS中共有6 486個CpG位點存在不同程度的甲基化,涉及3 840個介導炎性反應的相關基因。它們主要與高雄激素血癥、黃體減少和卵母細胞發(fā)育缺陷有關。然而也有學者觀察到卵丘顆粒細胞(CGCs)僅存在單一CpG位點(CpG-4)持續(xù)的低甲基化[10],CpG-4的低甲基化與PCOS的易感性密切相關。Jiang等[11]觀察到GC中YAP1啟動子的低甲基化促進了PCOS易感基因YAP1的表達。Pan等[12]發(fā)現PCOS患者GC中與脂質和類固醇合成相關的幾個基因啟動子呈低甲基化,這可能部分解釋了PCOS高雄激素血癥的機制。

    2.1.3 子宮內膜DNA甲基化:我國研究者對80例PCOS患者按是否合并胰島素抵抗分為IR-PCOS和NIR-PCOS組,每組各40例,比較2組患者子宮內膜組織胰島素受體INSR基因甲基化水平和在DNA甲基化過程中具有重要作用的DNMT表達水平[13]。結果2組均未檢出INSR基因完全甲基化患者,但IR-PCOS組部分甲基化檢出率高于NIR-PCOS組。IR-PCOS組 DNMT3b表達水平顯著高于NIR-PCOS組。DNMT3b主要作用是催化DNA甲基化新生位點,在腫瘤異常甲基化的發(fā)病機制中起到重要作用。這一結果說明PCOS屬于表觀遺傳學疾病,且合并IR的PCOS患者是子宮內膜癌的高發(fā)人群[13]。

    2.1.4 骨骼肌組織DNA甲基化:Nilsson等[14]對17例PCOS女性和14例對照組女性的骨骼肌組織進行DNA分析,結果顯示對骨骼肌功能和代謝中有影響的基因(如 MAP2K6 和COL1A1)表達差異最大且與 DNA 甲基化有關。雄激素可下調 COL1A1 和MAP2K6 的表達水平,其中COL1A1的表達與脂肪細胞大小、C肽水平和HOMA-IR指數呈負相關。

    2.1.5 脂肪組織DNA甲基化:Kokosar等[15]發(fā)現PCOS女性皮下脂肪組織中的全基因組 mRNA 表達發(fā)生了改變,并且?guī)讉€基因與IR、脂肪細胞大小和高雄激素血癥相關。研究還發(fā)現 mRNA 表達的下降與 DNA 甲基化的增加平行,表明 DNA 甲基化會降低轉錄活性。Jones等[16]觀察到PCOS脂肪組織LHCGR基因位點的甲基化減少,INSR基因位點的甲基化增加,說明DNA甲基化對代謝有影響。而低頻電刺激針灸可改變 PCOS 婦女脂肪組織的表觀遺傳和轉錄水平,可促進PCOS婦女代謝功能障礙的恢復[17]。

    2.1.6 下丘腦DNA甲基化:有研究發(fā)現PCOS大鼠的DNA甲基化水平和DNMTs表達均增加,低頻電針刺激可降低PCOS大鼠DNA甲基化水平和DNMT3b的表達[18]。提示下丘腦DNA甲基化可能與PCOS的發(fā)生發(fā)展有關,電針對PCOS大鼠下丘腦DNA甲基化有影響。

    2.2 多囊卵巢綜合征的組蛋白修飾 組蛋白修飾與DNA甲基化存在內在聯(lián)系。涉及PCOS的組蛋白修飾多為組蛋白甲基化和乙酰化。Guo等[19]發(fā)現PCOS綿羊(產前經睪酮處理)的卵泡膜中組蛋白H3 Lys4位點(H3K4)二甲基化增加,GC中H3K9三甲基化增加,Eini等[20]在用脫氫睪酮處理的PCOS小鼠卵母細胞中H3K9的甲基化和二甲基化顯著減少,這與H4K12乙?;脑黾佑嘘P,最終可能影響PCOS卵母細胞的成熟。雖然國內外報道的研究結果有限,但可以證明組蛋白修飾參與PCOS的卵巢功能障礙。

    2.3 多囊卵巢綜合征非編碼RNA(ncRNA)變化

    2.3.1 長鏈非編碼RNA(lncRNA):lncRNA是一類長度超過200個核苷酸的不編碼蛋白質的RNA。有臨床研究證據表明,lncRNA參與了PCOS的發(fā)生發(fā)展。在PCOS中高表達的lncRNA有l(wèi)ncRNA H19、BANCR、CTBP1-AS、lncRNA CD36-005、lncRNA甾體激素受體RNA激活物,低表達的有生長特異抑制物5、端粒RNA等。

    2.3.2 微小RNA(microRNA,miRNA):miRNA是內源產生的短鏈ncRNA,由21~25個核苷酸組成,廣泛存在于不同的組織環(huán)境中。miRNA 的異常表達與多種疾病有關,包括糖尿病、子宮內膜異位癥和癌癥等。在生物醫(yī)學和生物技術應用中,miRNA 可能被用作一類新的生物標志物或治療靶標。近期報道PCOS女性的卵巢、血清中均能檢測到miRNA的異常表達,主要包括miR-324-3p、miR-204、miR-92a、miR-92b、miR-145、miR-182、miR-601、miR-93、miR-21、miR-320、miR-23a、miR-320、miR-130b-3p等,miRNA的異常表達對PCOS 的發(fā)生和發(fā)展至關重要。

    2.3.3 lncRNA-miRNA-基因網絡:PWRN2是一種ncRNA,與PCOS患者卵母細胞核成熟有關。最近研究發(fā)現,PWRN2與miR-92b-3p 和TMEM120B基因存在關聯(lián)。TMEM120B 是一種脂肪特異性核被膜跨膜蛋白,可能在脂肪生成中起重要作用。在 PCOS 中,上調的 TMEM120B 將促進脂肪細胞分化/代謝并誘導肥胖。研究表明,嚴重肥胖與受精卵母細胞中紡錘體異常有關[21]。TMEM120B基因被證明是miR-92b-3p的靶基因。PWRN2 可以通過競爭性地結合miR-92b-3p,減少 miR-92b-3p 與 TMEM120B 基因結合靶點的可用性以調節(jié)基因TMEM120B表達,最終引起 PCOS卵母細胞發(fā)育的代謝異常。

    3 多囊卵巢綜合征的微生物組學

    腸道微生物區(qū)系通過影響生理、新陳代謝、營養(yǎng)和免疫功能在人體中發(fā)揮重要作用。PCOS婦女腸道微生物群落的總體細菌物種豐富度(α多樣性)顯著降低,細菌類群的豐度也發(fā)生了變化[22]。合并IR的PCOS患者腸道微生物失調更明顯。Zeng等[23]采用16S rRNA基因測序比較NIR-PCOS和IR-PCOS患者腸道微生物組成,發(fā)現IR-PCOS中類桿菌科最多,普氏桿菌科顯著減少。胰島素抵抗、性激素和炎性反應等臨床參數水平的升高與類桿菌科的豐度呈正相關,而與普氏桿菌科的豐度呈負相關,由此提示腸道菌群失調的差異應在PCOS患者的臨床治療和未來的藥物開發(fā)中加以考慮。PCOS腸道菌群的改變與雄激素過多有關[22]。PCOS母體內雄激素過多會影響子代的腸道微生物群,雄激素過多與腸道微生物組多樣性之間存在顯著相關性 ,而性激素的改變也可能通過調節(jié)腸道屏障的完整性而間接改變免疫反應。腸屏障完整性的降低與革蘭陰性細菌滲透進入循環(huán)及脂多糖(LPS)激活外周炎性反應有關。與健康女性相比,患有 PCOS 的女性血清中腸屏障功能障礙的標志物zonulin和 LPS 結合蛋白的水平均有增加。然而腸道微生物群與PCOS相互作用的機制仍不清楚??紤]到性激素對PCOS腸道菌群的影響,未來應研究雄激素正常的PCOS患者腸道微生物組的組成和功能變化,開展基因組學和代謝組學研究,以確認性激素與腸道微生物組的關系,明確是否可以通過操縱腸道微生物組來治療 PCOS,并確定潛在候選藥物。

    4 總結與展望

    PCOS是目前嚴重困擾全世界女性的生殖內分泌代謝疾病,為了更好地解釋PCOS的發(fā)病機制,篩選出與疾病相關的重要基因,然而不能完全解釋這些基因的功能,且基因篩選方法仍有無法避免的局限性,從基因組層面上探求疾病病因困難重重。表觀遺傳學研究發(fā)現了PCOS不同細胞組織存在DNA甲基化、組蛋白修飾特征及大量非編碼RNA數量上的改變,并與PCOS高雄激素血癥及胰島素抵抗密切相關,有助于進一步理解PCOS的發(fā)病機理。PCOS的微生物組學是一個嶄新的領域,它是人類基因組計劃的延伸,微生物菌群攜帶的龐大的基因構成人體內第二個基因組,它與人類遺傳而來的基因組相互協(xié)調,保證人類健康。因此調節(jié)PCOS患者的微生物菌群對于疾病的治療也相當重要。

    猜你喜歡
    卵母細胞雄激素甲基化
    富血小板血漿盒聯(lián)合頭皮微針引入生發(fā)液治療雄激素性脫發(fā)
    高瞻治療前列腺癌雄激素剝奪治療后代謝并發(fā)癥的臨床經驗
    牛卵母細胞的體外成熟培養(yǎng)研究
    凋亡抑制劑Z-VAD-FMK在豬卵母細胞冷凍保存中的應用
    雄激素源性禿發(fā)家系調查
    兩個雄激素不敏感綜合征家系中AR基因突變檢測
    鼻咽癌組織中SYK基因啟動子區(qū)的甲基化分析
    胃癌DNA甲基化研究進展
    基因組DNA甲基化及組蛋白甲基化
    遺傳(2014年3期)2014-02-28 20:58:49
    全甲基化沒食子兒茶素沒食子酸酯的制備
    蜜桃亚洲精品一区二区三区| 欧美激情国产日韩精品一区| 特级一级黄色大片| 中国美白少妇内射xxxbb| 美女黄网站色视频| 日韩视频在线欧美| 日韩高清综合在线| 亚洲精品亚洲一区二区| 校园春色视频在线观看| 国内精品宾馆在线| 深爱激情五月婷婷| 久久99蜜桃精品久久| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 少妇熟女aⅴ在线视频| 国产午夜精品一二区理论片| 一级毛片电影观看 | 伊人久久精品亚洲午夜| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产黄片视频在线免费观看| 99热精品在线国产| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 久久久久久伊人网av| 99在线视频只有这里精品首页| a级一级毛片免费在线观看| 欧美又色又爽又黄视频| 黄色视频,在线免费观看| 久久人妻av系列| 午夜福利高清视频| 精品欧美国产一区二区三| 变态另类丝袜制服| 天堂网av新在线| 有码 亚洲区| 在线播放无遮挡| 欧美激情在线99| 日本成人三级电影网站| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 啦啦啦啦在线视频资源| 久久这里只有精品中国| 看十八女毛片水多多多| 在线免费十八禁| 2022亚洲国产成人精品| 别揉我奶头 嗯啊视频| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产av麻豆久久久久久久| 嫩草影院新地址| 亚洲天堂国产精品一区在线| 亚洲欧美日韩高清专用| 村上凉子中文字幕在线| 精品国内亚洲2022精品成人| 韩国av在线不卡| 一区二区三区免费毛片| 超碰av人人做人人爽久久| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲在久久综合| 国产日本99.免费观看| 97超视频在线观看视频| 精品一区二区三区视频在线| 亚洲一区高清亚洲精品| 边亲边吃奶的免费视频| 美女高潮的动态| 少妇人妻一区二区三区视频| 免费在线观看成人毛片| 搞女人的毛片| 亚洲精品国产av成人精品| 免费无遮挡裸体视频| 午夜视频国产福利| 成人一区二区视频在线观看| 欧美丝袜亚洲另类| 国产精品三级大全| 久久精品国产自在天天线| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲电影在线观看av| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 麻豆av噜噜一区二区三区| 91狼人影院| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 看片在线看免费视频| 国产一区二区三区av在线 | 18+在线观看网站| 亚洲乱码一区二区免费版| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产精品伦人一区二区| 国产黄色小视频在线观看| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产毛片a区久久久久| 一个人观看的视频www高清免费观看| 久久久久久大精品| 日韩精品有码人妻一区| 中文亚洲av片在线观看爽| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 毛片女人毛片| 青春草亚洲视频在线观看| 日韩欧美精品v在线| 美女脱内裤让男人舔精品视频 | 在线a可以看的网站| 国产成人精品一,二区 | a级毛片免费高清观看在线播放| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕 | 午夜激情福利司机影院| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲国产精品成人久久小说 | 看片在线看免费视频| 亚洲第一电影网av| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 交换朋友夫妻互换小说| 国产成人一区二区在线| 热re99久久精品国产66热6| 777米奇影视久久| 免费观看在线日韩| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 日韩人妻高清精品专区| 男女边摸边吃奶| 黄色一级大片看看| 久久狼人影院| 99热全是精品| 91在线精品国自产拍蜜月| 日本爱情动作片www.在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 久久久久久久精品精品| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 亚洲伊人久久精品综合| 亚洲熟女精品中文字幕| 日本与韩国留学比较| 亚洲天堂av无毛| 国产 一区精品| 最黄视频免费看| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 久久久午夜欧美精品| 18在线观看网站| 少妇丰满av| 亚洲美女视频黄频| 日韩伦理黄色片| 亚洲熟女精品中文字幕| 大香蕉久久成人网| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 午夜福利网站1000一区二区三区| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| videosex国产| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 国产精品一二三区在线看| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美日韩av久久| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产 精品1| 丝袜脚勾引网站| 一级黄片播放器| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产69精品久久久久777片| 欧美丝袜亚洲另类| 欧美丝袜亚洲另类| 韩国av在线不卡| 三级国产精品片| 日韩亚洲欧美综合| 免费观看性生交大片5| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久免费观看电影| 波野结衣二区三区在线| 欧美三级亚洲精品| 精品人妻偷拍中文字幕| 人体艺术视频欧美日本| 人妻 亚洲 视频| 熟女人妻精品中文字幕| av国产精品久久久久影院| 日韩精品有码人妻一区| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| h视频一区二区三区| 一级黄片播放器| 久久韩国三级中文字幕| 中国三级夫妇交换| 久久久亚洲精品成人影院| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 人妻少妇偷人精品九色| 人妻系列 视频| 国产精品久久久久久精品古装| 久久久久久久国产电影| 高清毛片免费看| 免费黄频网站在线观看国产| 日韩欧美一区视频在线观看| 欧美日本中文国产一区发布| 黄色配什么色好看| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 五月开心婷婷网| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 边亲边吃奶的免费视频| 欧美日韩精品成人综合77777| 桃花免费在线播放| 夫妻午夜视频| 性色avwww在线观看| 午夜91福利影院| 久久青草综合色| 免费观看无遮挡的男女| av电影中文网址| 国产日韩欧美视频二区| 91精品国产九色| 九色成人免费人妻av| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 精品熟女少妇av免费看| 国产黄色免费在线视频| 中文欧美无线码| 精品久久久久久久久亚洲| 日韩精品有码人妻一区| 伦理电影免费视频| 美女内射精品一级片tv| 最近2019中文字幕mv第一页| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 国产高清三级在线| 亚洲av成人精品一区久久| 精品少妇黑人巨大在线播放| 久久久久久久久久久久大奶| 色婷婷av一区二区三区视频| 夫妻午夜视频| 久久精品久久精品一区二区三区| 嫩草影院入口| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 妹子高潮喷水视频| 全区人妻精品视频| 最近中文字幕2019免费版| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 国产一区亚洲一区在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 插阴视频在线观看视频| 99热全是精品| 99久久精品一区二区三区| 国产成人精品在线电影| 日韩一本色道免费dvd| 欧美精品国产亚洲| 日本av手机在线免费观看| 亚洲四区av| 中文字幕免费在线视频6| 日韩一区二区视频免费看| 国产成人精品无人区| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲综合色网址| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 高清欧美精品videossex| 曰老女人黄片| 成年av动漫网址| 另类亚洲欧美激情| 黑丝袜美女国产一区| 母亲3免费完整高清在线观看 | 色婷婷av一区二区三区视频| 伦理电影免费视频| 国产成人a∨麻豆精品| 久久久久精品性色| 欧美3d第一页| 亚洲三级黄色毛片| 熟女电影av网| 成人国产麻豆网| 最近最新中文字幕免费大全7| 久久 成人 亚洲| 一本一本综合久久| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 亚洲,欧美,日韩| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲综合色网址| 成人无遮挡网站| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 九草在线视频观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版| 亚洲综合色惰| 丰满少妇做爰视频| 久久精品国产亚洲网站| 日本91视频免费播放| 久久精品国产亚洲av涩爱| 国产极品天堂在线| 男女国产视频网站| 久久精品夜色国产| 免费看不卡的av| 精品人妻偷拍中文字幕| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 男男h啪啪无遮挡| 如何舔出高潮| 日韩成人伦理影院| 制服丝袜香蕉在线| 国产成人精品婷婷| 一级二级三级毛片免费看| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲国产成人一精品久久久| videos熟女内射| 性高湖久久久久久久久免费观看| 亚洲一区二区三区欧美精品| 国产极品粉嫩免费观看在线 | 亚洲欧美日韩卡通动漫| 五月天丁香电影| av线在线观看网站| videosex国产| 亚洲熟女精品中文字幕| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 成人国产av品久久久| 精品熟女少妇av免费看| 国产男女超爽视频在线观看| 五月开心婷婷网| 91久久精品电影网| 国产一区二区在线观看av| 亚洲综合色网址| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 99视频精品全部免费 在线| 黄色配什么色好看| 亚洲av日韩在线播放| 日本与韩国留学比较| 一区在线观看完整版| 亚洲欧洲国产日韩| 亚洲av.av天堂| 亚洲欧洲日产国产| xxxhd国产人妻xxx| 人妻人人澡人人爽人人| 一本一本综合久久| 亚洲av综合色区一区| 久久久欧美国产精品| 免费观看在线日韩| 国产av码专区亚洲av| 寂寞人妻少妇视频99o| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲av.av天堂| 天堂8中文在线网| 亚洲av免费高清在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 新久久久久国产一级毛片| 亚洲丝袜综合中文字幕| 欧美+日韩+精品| 国产av码专区亚洲av| 久久99蜜桃精品久久| 我的女老师完整版在线观看| av天堂久久9| 毛片一级片免费看久久久久| 一本一本综合久久| 午夜精品国产一区二区电影| 久久久久久久亚洲中文字幕| 91成人精品电影| 人妻制服诱惑在线中文字幕| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 亚洲成人av在线免费| 日韩一本色道免费dvd| 欧美日韩在线观看h| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 精品国产国语对白av| 久久韩国三级中文字幕| 亚洲国产色片| tube8黄色片| 色94色欧美一区二区| 黄片无遮挡物在线观看| 桃花免费在线播放| av卡一久久| 99热全是精品| av黄色大香蕉| 久久精品国产亚洲av涩爱| 永久网站在线| 中文天堂在线官网| 亚州av有码| 美女福利国产在线| 国产精品一二三区在线看| 精品人妻在线不人妻| 两个人免费观看高清视频| 久久狼人影院| 日韩电影二区| 精品酒店卫生间| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲精品视频女| av在线观看视频网站免费| 日韩中字成人| 美女主播在线视频| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 男男h啪啪无遮挡| 亚洲精品成人av观看孕妇| 日本欧美视频一区| 大香蕉久久成人网| 十分钟在线观看高清视频www| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产精品一区www在线观看| 97超碰精品成人国产| 波野结衣二区三区在线| 97超视频在线观看视频| 精品人妻熟女av久视频| 欧美+日韩+精品| 国产一区二区在线观看av| 午夜福利影视在线免费观看| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 18禁观看日本| 亚洲经典国产精华液单| 七月丁香在线播放| 成年人午夜在线观看视频| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 国产高清不卡午夜福利| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 免费观看的影片在线观看| 午夜视频国产福利| 日本色播在线视频| 免费观看无遮挡的男女| 一个人免费看片子| 欧美精品一区二区大全| 免费av中文字幕在线| 日本黄色片子视频| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 国产成人免费观看mmmm| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产熟女欧美一区二区| 9色porny在线观看| 高清毛片免费看| 久久免费观看电影| 日韩成人av中文字幕在线观看| 精品亚洲成国产av| 欧美xxⅹ黑人| 欧美性感艳星| 精品亚洲成a人片在线观看| 亚洲国产精品一区二区三区在线| 9色porny在线观看| 国产深夜福利视频在线观看| 久久久久久久久久久久大奶| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| kizo精华| 国产精品一国产av| 91久久精品国产一区二区成人| 中文字幕制服av| 99精国产麻豆久久婷婷| 欧美国产精品一级二级三级| 纯流量卡能插随身wifi吗| 边亲边吃奶的免费视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 男女免费视频国产| 一级二级三级毛片免费看| 涩涩av久久男人的天堂| 久久热精品热| 久久 成人 亚洲| 美女中出高潮动态图| 五月伊人婷婷丁香| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 尾随美女入室| 日本色播在线视频| 国产精品久久久久成人av| 91精品一卡2卡3卡4卡| 少妇人妻 视频| 老司机亚洲免费影院| av有码第一页| 国产男人的电影天堂91| 妹子高潮喷水视频| 国产有黄有色有爽视频| 有码 亚洲区| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 日本免费在线观看一区| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 性高湖久久久久久久久免费观看| 大码成人一级视频| 少妇熟女欧美另类| 欧美最新免费一区二区三区| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 成人二区视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 国产综合精华液| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产成人精品无人区| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美97在线视频| 一个人看视频在线观看www免费| www.色视频.com| 国产黄色视频一区二区在线观看| 久久精品人人爽人人爽视色| av一本久久久久| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 免费观看av网站的网址| 丰满迷人的少妇在线观看| 老女人水多毛片| 国产国语露脸激情在线看| 99久国产av精品国产电影| 两个人免费观看高清视频| 曰老女人黄片| 大香蕉97超碰在线| a级片在线免费高清观看视频| av免费观看日本| av不卡在线播放| 国产色婷婷99| 成人手机av| 国产 精品1| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 久久精品久久精品一区二区三区| 秋霞伦理黄片| 女人精品久久久久毛片| 欧美丝袜亚洲另类| 人妻夜夜爽99麻豆av| 一二三四中文在线观看免费高清| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 人妻 亚洲 视频| 美女国产视频在线观看| 欧美日韩av久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 视频中文字幕在线观看| 久久这里有精品视频免费| 中国三级夫妇交换| 三上悠亚av全集在线观看| 亚洲精品亚洲一区二区| 最近手机中文字幕大全| 国产高清不卡午夜福利| 卡戴珊不雅视频在线播放| 亚洲欧美成人精品一区二区| 精品久久久久久久久av| 精品亚洲成a人片在线观看| 99热国产这里只有精品6| 男人爽女人下面视频在线观看| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 欧美少妇被猛烈插入视频| 久久精品国产a三级三级三级| 国产精品国产三级专区第一集| 午夜福利视频精品| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲国产欧美在线一区| 亚洲精品国产av蜜桃| 国产精品偷伦视频观看了| 国产老妇伦熟女老妇高清| 夫妻性生交免费视频一级片| 久久综合国产亚洲精品| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国国产精品蜜臀av免费| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 视频区图区小说| 亚洲成人一二三区av| 一级,二级,三级黄色视频| 老司机亚洲免费影院| 精品熟女少妇av免费看| 能在线免费看毛片的网站| .国产精品久久| 99九九线精品视频在线观看视频| 考比视频在线观看| 欧美少妇被猛烈插入视频| 日韩一区二区视频免费看| 亚洲国产欧美在线一区| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 精品一区二区免费观看| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| av免费观看日本| 婷婷成人精品国产| 少妇丰满av| 亚洲人成网站在线播| 制服诱惑二区| 韩国高清视频一区二区三区| 男的添女的下面高潮视频| 人妻人人澡人人爽人人| 久久av网站| 男女边吃奶边做爰视频| 国产色爽女视频免费观看| 又大又黄又爽视频免费| 青春草国产在线视频| 22中文网久久字幕| 欧美精品亚洲一区二区| 22中文网久久字幕| 午夜av观看不卡| 欧美日韩亚洲高清精品| 午夜av观看不卡| 飞空精品影院首页| 3wmmmm亚洲av在线观看| 韩国高清视频一区二区三区| 一区二区三区精品91| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 日本与韩国留学比较| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲美女视频黄频| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 欧美精品国产亚洲| a级片在线免费高清观看视频| 久久综合国产亚洲精品| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 久久久精品94久久精品| 精品视频人人做人人爽| √禁漫天堂资源中文www| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 视频中文字幕在线观看| 亚洲在久久综合| 人人澡人人妻人| 性高湖久久久久久久久免费观看| 丰满少妇做爰视频| 国产成人精品久久久久久| 国产精品久久久久成人av| 亚洲欧美精品自产自拍| av女优亚洲男人天堂| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 3wmmmm亚洲av在线观看| 免费少妇av软件| 国国产精品蜜臀av免费| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 黄色怎么调成土黄色| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 99久久综合免费| 永久网站在线| 下体分泌物呈黄色| 日韩人妻高清精品专区| 热99国产精品久久久久久7| 天堂中文最新版在线下载| 国产成人aa在线观看| 日本与韩国留学比较| 午夜精品国产一区二区电影| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 日本91视频免费播放| 一级片'在线观看视频| 国产精品国产av在线观看| 成人影院久久| 久久亚洲国产成人精品v| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | 亚洲av二区三区四区| 精品国产国语对白av| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 熟女人妻精品中文字幕| 黄片无遮挡物在线观看| 高清毛片免费看| 亚洲欧美成人综合另类久久久|