lncRNA與miRNA相互作用對(duì)多發(fā)性骨髓瘤腫瘤生物學(xué)行為影響的研究進(jìn)展

蔣芳，王曉桃

(桂林醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西 桂林 541004)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是血液系統(tǒng)第二大常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。MM臨床上主要表現(xiàn)為CRAB癥狀，即血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病[2]，盡管臨床癥狀相似，但復(fù)雜的基因事件使其具有極大的腫瘤異質(zhì)性。目前對(duì)于MM致病的遺傳事件已有了一定的認(rèn)識(shí)，超二倍體和非超二倍體的一些原發(fā)性改變導(dǎo)致MM發(fā)生，繼發(fā)性的基因改變導(dǎo)致疾病的進(jìn)一步進(jìn)展[3]。目前腫瘤的生物學(xué)行為和疾病過(guò)程仍不明確。骨髓微環(huán)境是MM細(xì)胞賴(lài)以生存的環(huán)境，具有多種細(xì)胞成分的骨髓微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的發(fā)展、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸，同時(shí)也影響患者對(duì)藥物的治療反應(yīng)，是引起MM復(fù)發(fā)和進(jìn)展的一大重要因素[4]。近年來(lái)隨著高通量技術(shù)的飛速發(fā)展，關(guān)于長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)和微RNA(microRNA，miRNA)的研究逐漸增多，提高了對(duì)MM基因復(fù)雜性和多態(tài)性的認(rèn)識(shí)。有研究發(fā)現(xiàn)，異質(zhì)性表達(dá)的miRNA和lncRNA在MM的診斷、治療和預(yù)后中發(fā)揮一定的作用[5]。RNA根據(jù)不同作用可分為抑癌基因或致癌基因[6]?，F(xiàn)就lncRNA和miRNA的相互作用對(duì)MM生物學(xué)行為的影響進(jìn)行綜述，以期從全基因組角度分析MM發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制，解釋MM復(fù)雜的生物學(xué)行為。

1 lncRNA與miRNA概述

研究表明，基因組中只有約2%的RNA可以轉(zhuǎn)錄并翻譯成蛋白質(zhì)，其余不能編碼蛋白質(zhì)的RNA被稱(chēng)為非編碼RNA，以往非編碼RNA被作為基因組成中無(wú)作用的“暗物質(zhì)”，近年來(lái)逐漸被認(rèn)為是高功能分子的來(lái)源，與新陳代謝和免疫力、腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎病及其他系統(tǒng)性疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[7]。lncRNA和miRNA是最受關(guān)注的一類(lèi)非編碼RNA，介導(dǎo)不同細(xì)胞之間的生物學(xué)作用及功能。

1.1lncRNA的特點(diǎn) lncRNA是一種長(zhǎng)度>200 nt的非編碼RNA，大約70%的lncRNA在物種間的保守性較差，同時(shí)也具有極高的組織特異性、細(xì)胞特異性和時(shí)空特異性[8]，可見(jiàn)物種之間的特殊性可能是由龐大且功能尚未完全明確的lncRNA所致。盡管近年來(lái)對(duì)lncRNA有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，但由于其豐度相對(duì)較低，且有相對(duì)較長(zhǎng)的序列和復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，其功能和分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)仍不明確[9]。研究發(fā)現(xiàn)，由于lncRNA不能產(chǎn)生蛋白質(zhì)，其功能作用依賴(lài)于鄰近可以作用的分子及靶點(diǎn)，所以其功能與其所在的位置密切相關(guān)[10]。相同細(xì)胞定位的lncRNA功能相似，可推斷其潛在的生物學(xué)作用。位于細(xì)胞質(zhì)的lncRNA可與核糖體結(jié)合，但并不產(chǎn)生翻譯過(guò)程，而是通過(guò)降解、調(diào)控信使RNA(messenger RNA,mRNA)或介導(dǎo)脫帽和腺苷酸尾的脫靶而發(fā)揮作用[11]。人類(lèi)大部分的lncRNA位于細(xì)胞核內(nèi)，可與染色質(zhì)調(diào)節(jié)因子、轉(zhuǎn)錄因子或其他染色質(zhì)結(jié)合，通過(guò)順式或反式的調(diào)節(jié)方式影響轉(zhuǎn)錄激活、轉(zhuǎn)錄抑制和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控過(guò)程，在轉(zhuǎn)錄前水平、轉(zhuǎn)錄水平、轉(zhuǎn)錄后水平影響基因表達(dá)[12]。

1.2miRNA的特點(diǎn) miRNA由miRNA基因轉(zhuǎn)錄、加工形成。根據(jù)mRNA與編碼基因相對(duì)的位置，可以分為基因間miRNA和基因內(nèi)miRNA?；蜷gmiRNA是指miRNA處于注釋基因之間，有獨(dú)立的啟動(dòng)子、終止子等，而基因內(nèi)miRNA則包含在外顯子或內(nèi)含子內(nèi)。大部分的miRNA是基因內(nèi)miRNA，存在與宿主基因共表達(dá)的現(xiàn)象，但并不與宿主基因共享啟動(dòng)子[13]。

通常情況下miRNA的3′非翻譯區(qū)與靶基因種子序列堿基配對(duì)結(jié)合，可以促進(jìn)mRNA降解或抑制蛋白質(zhì)翻譯的作用從而發(fā)揮抑制mRNA轉(zhuǎn)錄的功能，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)。因?yàn)榉N子序列較短，所以一個(gè)miRNA可以靶向數(shù)百個(gè)mRNA產(chǎn)生抑制作用[14]。但有研究指出，miRNA也可增加特殊靶基因的表達(dá)，如上調(diào)miR-24-1在細(xì)胞系內(nèi)的表達(dá)發(fā)現(xiàn)其鄰近基因果糖-1,6-二磷酸酶1的蛋白質(zhì)水平也隨之增加，這種轉(zhuǎn)錄激活的機(jī)制可能與活性增強(qiáng)子有關(guān)[15]。因此，miRNA常被定義為一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在不改變基因組序列的條件下調(diào)控靶基因表達(dá)。

2 lncRNA、miRNA與MM的關(guān)系

MM是一種惡性漿細(xì)胞腫瘤，而lncRNA和miRNA已被證實(shí)與包括MM在內(nèi)的腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，可以調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、代謝、凋亡和器官發(fā)育等病理生理過(guò)程。

2.1lncRNA與MM的關(guān)系 lncRNA的表達(dá)失調(diào)在MM中具有重要的臨床意義，有望成為判斷預(yù)后的潛在標(biāo)志物。有研究顯示，MM患者中l(wèi)ncRNA牛磺酸上調(diào)基因1的表達(dá)顯著高于健康對(duì)照組，且與β2微球蛋白、骨病程度呈正相關(guān)，說(shuō)明lncRNA?；撬嵘险{(diào)基因1可能與MM的進(jìn)展及臨床分期有關(guān)[16]。更深層次的研究證實(shí)，lncRNA對(duì)MM的影響是通過(guò)激活一些經(jīng)典的信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的，如MM中的lncRNA RP11-301G19.1可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B通路，抑制增殖和細(xì)胞周期進(jìn)程并促進(jìn)MM細(xì)胞凋亡[17]。lncRNA在MM中既可以發(fā)揮促癌作用也可以發(fā)揮抑癌作用。lncRNA母系表達(dá)基因3在MM中低表達(dá)，通過(guò)去甲基化等調(diào)節(jié)多種靶基因的表達(dá)，抑制腫瘤的發(fā)展和生長(zhǎng)[18]。另外，lncRNA母系表達(dá)基因3下調(diào)還可以抑制間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨分化，導(dǎo)致骨髓瘤骨病的發(fā)生[19]。上述證據(jù)表明，lncRNA的表達(dá)失調(diào)可通過(guò)多種機(jī)制參與MM的發(fā)生且與MM的生物學(xué)行為有關(guān)。

2.2miRNA與MM的關(guān)系 miRNA對(duì)MM的作用主要通過(guò)骨髓瘤細(xì)胞與骨髓微環(huán)境的相互調(diào)控完成。miRNA可以影響骨髓微環(huán)境中的免疫及代謝狀態(tài)，而微環(huán)境改變也影響骨髓瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)環(huán)境。例如轉(zhuǎn)染miR-144-3p的細(xì)胞可顯著抑制MM細(xì)胞系的生長(zhǎng)、增殖并且誘導(dǎo)細(xì)胞周期改變和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能是通過(guò)靶向抑制肌細(xì)胞增強(qiáng)因子2基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，干擾骨髓微環(huán)境中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)[20]。miRNA的表達(dá)也受骨髓微環(huán)境調(diào)控，Raimondi等[21]證實(shí)，腫瘤細(xì)胞無(wú)限增殖造成骨髓微環(huán)境中相對(duì)的低氧條件可直接降低miR-199a的表達(dá)，給予miR-199a的模擬物可增加基質(zhì)對(duì)于腫瘤細(xì)胞的黏附，減少腫瘤細(xì)胞的遷移。骨髓微環(huán)境中其他miRNA(如miR-21、miR-140-3p、miR-126、miR-16)也被證明可以與微環(huán)境中骨髓基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞等相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散[22]。

3 lncRNA與miRNA在MM中的相互作用方式

lncRNA既是miRNA的來(lái)源，也是miRNA的調(diào)節(jié)物質(zhì)。lncRNA H19是發(fā)現(xiàn)最早、研究最深入的miRNA的一種前體物質(zhì)，在其第一個(gè)內(nèi)含子中就嵌入了miR-675，通過(guò)剪切后可以產(chǎn)生成熟的miRNA[23]。而lncRNA與miRNA相互調(diào)節(jié)的機(jī)制是兩者可以共同作用于靶基因mRNA的3′非翻譯區(qū)，與mRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，故lncRNA可間接影響miRNA負(fù)向靶基因的作用[24]。目前研究最深入的作用方式是lncRNA的分子海綿效應(yīng)：lncRNA與miRNA中具有互補(bǔ)效應(yīng)的轉(zhuǎn)錄本可以通過(guò)堿基配對(duì)的方式結(jié)合，用“吸附miRNA”的方式減少細(xì)胞中有效作用于mRNA的miRNA數(shù)量，發(fā)揮相互調(diào)節(jié)的作用。競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA的概念也印證了上述分子海綿效應(yīng)[25-26]。核心內(nèi)容是含有特定RNA反應(yīng)元件的非編碼RNA與miRNA結(jié)合，從而減少對(duì)mRNA產(chǎn)生作用的miRNA有效數(shù)量，即產(chǎn)生對(duì)靶基因的抑制作用[27]，包括環(huán)狀RNA、假基因、lncRNA在內(nèi)的多種非編碼RNA均可與miRNA共享種子序列，參與基因調(diào)控過(guò)程[28]。

miRNA可在MM的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮促進(jìn)或抑制作用，對(duì)于其下游的靶基因也同樣有促進(jìn)或削弱作用，其機(jī)制是與上游的lncRNA相互作用。而lncRNA與miRNA之間實(shí)現(xiàn)堿基配對(duì)所必需的物理接觸是通過(guò)外泌體等微囊泡的載體來(lái)實(shí)現(xiàn)，外泌體是直徑為40～150 nm的小囊泡體，內(nèi)有不同類(lèi)型的RNA，包括mRNA和非編碼RNA。非編碼RNA主要是miRNA和lncRNA[29]。外泌體作為一種細(xì)胞間的通信介質(zhì)發(fā)揮作用，也是細(xì)胞間信號(hào)串?dāng)_的主要參與者[30]。骨髓微環(huán)境背景下，從lncRNA-miRNA-靶基因信號(hào)軸全基因組角度理解MM的惡性生物學(xué)行為的思路，有利于進(jìn)一步了解MM的發(fā)病機(jī)制及發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

互為競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA的功能失衡可在轉(zhuǎn)錄后水平影響基因和蛋白的表達(dá)，它們之間互相組成了龐大的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，既參與細(xì)胞的發(fā)育、增殖、分化和凋亡，也參與腫瘤的發(fā)生、轉(zhuǎn)移和耐藥，共同調(diào)控包括MM在內(nèi)的腫瘤生物學(xué)行為[31]。

4 lncRNA與miRNA相互作用對(duì)MM腫瘤生物學(xué)行為的影響

腫瘤細(xì)胞具有獨(dú)特的惡性生物學(xué)行為，表現(xiàn)為無(wú)限增殖、誘導(dǎo)血管生成、抑制凋亡、主動(dòng)逃避免疫細(xì)胞的攻擊和清除等。在腫瘤細(xì)胞無(wú)限克隆的過(guò)程中產(chǎn)生的異質(zhì)性又使腫瘤細(xì)胞應(yīng)對(duì)微環(huán)境變化的能力有所差異，在相對(duì)缺氧的生長(zhǎng)環(huán)境和治療過(guò)程中不同的腫瘤細(xì)胞群對(duì)藥物的反應(yīng)性也不同。在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，基因的不穩(wěn)定性和可變性賦予了腫瘤細(xì)胞遺傳改變甚至驅(qū)動(dòng)腫瘤進(jìn)展的潛力。

4.1促進(jìn)MM細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲 MM細(xì)胞與所有的腫瘤細(xì)胞一樣具有無(wú)限增殖且向遠(yuǎn)處侵襲和轉(zhuǎn)移的能力，是腫瘤擴(kuò)散和進(jìn)展的最基本的生物學(xué)行為[32]。腫瘤細(xì)胞與微環(huán)境中的基質(zhì)細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)及其產(chǎn)生的各種黏附分子通過(guò)受體-配體的形式相互作用，通過(guò)旁分泌或自分泌的形式釋放白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子，可以激活GTPase RhoA、Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子等通路，促進(jìn)骨髓微環(huán)境的重塑和腫瘤瘤細(xì)胞的定向遷移，影響淋巴歸巢，促進(jìn)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖、侵襲[33]。

lncRNA與miRNA在意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥、無(wú)癥狀或冒煙型骨髓瘤和MM的不同階段均有差異性表達(dá)[34]，被認(rèn)為是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要因素。Shen等[35]報(bào)道，在MM患者及MM細(xì)胞系高表達(dá)的lncRNA前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物1可海綿樣吸附miR-129降低前列腺癌相關(guān)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物1的表達(dá)，抑制其對(duì)核因子κB通路的激活，抵消miR-129對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制作用，促進(jìn)MM細(xì)胞增殖和周期進(jìn)程；其次還可以通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬來(lái)介導(dǎo)細(xì)胞生物學(xué)行為。在MM中，自噬可以通過(guò)降解過(guò)量和錯(cuò)誤折疊蛋白的積累來(lái)維持能量，減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，確保細(xì)胞存活，被認(rèn)為是一種保護(hù)機(jī)制[36]。自噬相關(guān)基因14是自噬過(guò)程中的一個(gè)蛋白編碼基因，在骨髓瘤細(xì)胞系LP-1及KMS11中，Linc00515和自噬相關(guān)基因14的表達(dá)明顯升高，Linc00515通過(guò)直接抑制miR-140-5p來(lái)增強(qiáng)耐美法侖的骨髓瘤細(xì)胞的自噬，自噬可抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和增殖[37]。另外一部分受lncRNA與miRNA共同調(diào)節(jié)的是骨髓微環(huán)境中的生化代謝過(guò)程。Liu等[38]研究證明，lncRNA肺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄本1對(duì)miR-1271-5p的海綿樣作用可降低抑癌基因miR-1271-5p、性別決定區(qū)Y框蛋白1的表達(dá)，促進(jìn)糖酵解的發(fā)生，使腫瘤細(xì)胞在缺氧微環(huán)境中獲得更多的能量，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存、增殖。腫瘤細(xì)胞的活力表現(xiàn)在增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等骨髓瘤發(fā)展過(guò)程的不同階段，lncRNA與miRNA是細(xì)胞病理及發(fā)生機(jī)制中的重要因素，但具體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及通路的調(diào)控機(jī)制尚不十分明確，仍有待進(jìn)一步研究。

4.2誘導(dǎo)MM耐藥 耐藥性可導(dǎo)致多種疾病治療失敗。骨髓微環(huán)境是腫瘤細(xì)胞的“庇護(hù)所”，無(wú)論免疫逃逸引起的原發(fā)性耐藥還是藥物治療后腫瘤細(xì)胞被動(dòng)獲得性耐藥的產(chǎn)生都可在骨髓微環(huán)境中產(chǎn)生。蛋白酶體抑制劑和免疫調(diào)節(jié)劑在MM治療中占有重要地位，可顯著延長(zhǎng)MM患者的生存期，但耐藥性仍不可避免。

lncRNA與miRNA不僅在MM的生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮重要作用，對(duì)MM耐藥也有重要影響。Fu等[39]發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)難治性MM患者中l(wèi)ncRNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本的表達(dá)水平明顯高于新診斷的MM，硼替佐米可以通過(guò)激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子1上調(diào)心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本在MM中的表達(dá)，若沉默lncRNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本可抑制MM細(xì)胞的生長(zhǎng)，并通過(guò)負(fù)調(diào)控miR-29b使MM細(xì)胞對(duì)硼替佐米增敏，lncRNA心肌梗死相關(guān)轉(zhuǎn)錄本過(guò)表達(dá)可增加MM細(xì)胞對(duì)硼替佐米的抗藥性。lncRNA與miRNA另一種影響耐藥的機(jī)制則是抑制瘤細(xì)胞凋亡。髓細(xì)胞白血病因子1是一種重要的凋亡抑制劑，可通過(guò)泛素化蛋白酶體降解，其本身的異常表達(dá)是多種化療藥物耐藥的原因[40]。lncRNA H19在MM細(xì)胞中作為miR-29b-3p的海綿樣物質(zhì)，可以調(diào)控下游靶基因髓細(xì)胞白血病因子1的翻譯，從而抑制細(xì)胞凋亡產(chǎn)生耐藥[41]。深入研究MM耐藥的分子學(xué)機(jī)制，有望克服MM耐藥的局面，提高患者對(duì)藥物的反應(yīng)程度，延長(zhǎng)患者的生存期。

4.3促進(jìn)MM免疫逃逸 免疫是機(jī)體的一種保護(hù)機(jī)制，包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等在內(nèi)的免疫細(xì)胞可以識(shí)別出腫瘤細(xì)胞所攜帶的表面抗原并進(jìn)行攻擊，但并不是所有過(guò)程均順利。腫瘤細(xì)胞均存在不同程度的免疫逃逸，涉及腫瘤細(xì)胞本身及其賴(lài)以生存的腫瘤微環(huán)境，免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子以及免疫檢查點(diǎn)分子等均輔助腫瘤細(xì)胞逃避人體正常免疫細(xì)胞的攻擊[42]。

MM患者存在不同程度的免疫逃逸，細(xì)胞是免疫過(guò)程中最基礎(chǔ)的成分，有效抗原呈遞的功能喪失、效應(yīng)細(xì)胞功能障礙、免疫抑制性細(xì)胞的過(guò)表達(dá)和功能異常構(gòu)成免疫逃逸的基礎(chǔ)[43]。微環(huán)境中浸潤(rùn)在腫瘤細(xì)胞周?chē)木奘杉?xì)胞被稱(chēng)為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，根據(jù)不同的分子表型分為M1和M2型，它們具有極強(qiáng)的可塑性，會(huì)受到微環(huán)境中不同的刺激而發(fā)生改變，不同的表型發(fā)揮不同的免疫功能。M1型巨噬細(xì)胞具有明顯促炎和抗腫瘤活性，而M2型巨噬細(xì)胞是參與腫瘤免疫逃逸、促進(jìn)腫瘤發(fā)展的重要機(jī)制[44]。lncRNA與miRNA可改變腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型的功能并逐漸受到重視。Gao等[45]發(fā)現(xiàn)在MM中，lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄本1和B7-H3的表達(dá)增加，而miR-214的表達(dá)減少。lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄本1的沉默實(shí)驗(yàn)使得細(xì)胞中miR-214表達(dá)增加，B7-H3表達(dá)降低，而miR-214的抑制劑可以部分逆轉(zhuǎn)這種結(jié)果，提示lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄本1可作為miR-214的分子海綿，靶向作用于B7-H3；共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明lncRNA核富集轉(zhuǎn)錄本1可促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化及骨髓微環(huán)境中促瘤生長(zhǎng)的M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)。

目前關(guān)于競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA促進(jìn)免疫逃逸的研究較少，但仍提示lncRNA與miRNA相互作用具有促進(jìn)MM進(jìn)展的潛力。隨著免疫學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，在基因水平上逆轉(zhuǎn)微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，可能為MM患者的治療提供新策略。

5 小 結(jié)

lncRNA與miRNA通過(guò)加強(qiáng)骨髓微環(huán)境與瘤細(xì)胞的作用廣泛參與MM生物學(xué)行為的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)MM的發(fā)生、進(jìn)展、耐藥和免疫逃逸。目前一些MM并發(fā)癥(如溶骨性病變)與競(jìng)爭(zhēng)性?xún)?nèi)源RNA的相關(guān)性仍待進(jìn)一步研究，部分研究尚處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。MM是具有異質(zhì)性的疾病，在單克隆免疫球蛋白血癥和無(wú)癥狀或冒煙型骨髓瘤中也有RNA的差異性表達(dá)，新診斷的MM和復(fù)發(fā)難治性MM的最佳藥物干預(yù)時(shí)機(jī)、不同分型的亞組對(duì)藥物是否具有相同的反應(yīng)甚至在治療過(guò)程中是否會(huì)引起其他的克隆進(jìn)化等仍不明確。但lncRNA與miRNA因精準(zhǔn)的作用靶點(diǎn)可能是一種極具潛力的生物標(biāo)志物，有助于MM患者的早期診斷、危險(xiǎn)分層和靶向治療，可作為傳統(tǒng)治療方案的補(bǔ)充，有利于制訂更加精確和個(gè)體化的治療策略，具有廣闊的應(yīng)用前景。