支原體性宮頸炎西藥治療的研究進(jìn)展

楊雪慧，楊威，張艷麗

(1.黑龍江省第二醫(yī)院婦科，哈爾濱 150000； 2.黑龍江省疾控中心，哈爾濱 150000)

支原體性宮頸炎是常見的婦科疾病，病因復(fù)雜，性傳播疾病感染史、既往宮頸炎史、性交年齡過早等均可能是誘發(fā)該病的重要因素[1]。支原體性宮頸炎主要由支原體感染引起，多發(fā)于育齡期女性，患者常出現(xiàn)陰道分泌物增多、異常陰道出血、性交疼痛、宮頸充血或?qū)m頸接觸性出血等癥狀，降低患者生活質(zhì)量[2]。因此，對支原體性宮頸炎患者實施安全有效的治療方式至關(guān)重要，也是近年婦科研究的重點。目前臨床治療支原體感染的主要目標(biāo)是積極消除感染、預(yù)防感染進(jìn)一步擴(kuò)散或預(yù)防妊娠時感染胎兒等[3]?？股厮幬锸侵委熤гw感染的重要手段之一，臨床醫(yī)師常根據(jù)患者具體病情選擇經(jīng)驗性抗生素或針對病原體的抗生素治療，取得一定進(jìn)展[4-5]。大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素、普那霉素)及四環(huán)素類藥物(如多西環(huán)素、米諾環(huán)素)等均是治療支原體性宮頸炎的常用西藥，可在一定程度上緩解患者陰道出血、性交痛等癥狀，減輕炎癥反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量[6-7]。但隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥菌株的廣泛流行，早期使用阿奇霉素、克拉霉素等藥物治療宮頸炎的效果顯著下降，隨之不斷出現(xiàn)新型抗生素藥物，如莫西沙星、左氧氟沙星等喹諾酮類藥物，對治療支原體性宮頸炎具有一定效果[8]。盡管目前多種西藥被用于支原體性宮頸炎的治療，但尚有更多的抗生素藥物處于探索階段?，F(xiàn)就支原體性宮頸炎西藥治療的研究進(jìn)展予以綜述。

1 大環(huán)內(nèi)酯類

支原體是一種結(jié)構(gòu)特殊的微小生物，無細(xì)胞壁，可附著在器官表面組織，主要通過性行為傳播，支原體性宮頸炎可對女性造成嚴(yán)重?fù)p傷，常通過抗菌藥物治療，取得理想效果[9]。阿奇霉素、克拉霉素是常見的大環(huán)內(nèi)酯類藥物，可抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，減少生物膜形成，在炎癥中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[10]。除克拉霉素、阿奇霉素外，仍有其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如交沙霉素、羅紅霉素)被用于支原體性宮頸炎的治療，這些藥物均有抗感染作用，主要治療支原體、衣原體等感染，特別是治療衣原體感染效果較好[11]。但近年關(guān)于交沙霉素、羅紅霉素治療支原體性宮頸炎效果的研究較少，具體有效性及安全性仍需要進(jìn)一步研究證實。

1.1阿奇霉素 阿奇霉素常被用于呼吸道、生殖道等細(xì)菌感染的治療，與上一代藥物相比，阿奇霉素在酸性介質(zhì)中更穩(wěn)定，半衰期較長，耐受性及安全性好[12]。阿奇霉素抗菌譜廣，能夠抑制細(xì)菌膠原蛋白合成，達(dá)到抑菌效果，可在一定程度上抑制多種病原體(如革蘭陰性、陽性菌、支原體)的活性。阿奇霉素是指南推薦的治療支原體感染的藥物，臨床應(yīng)用廣泛[13]。涂雪松等[14]研究觀察阿奇霉素治療宮頸炎的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素治療宮頸炎雖有一定療效，但與α干擾素聯(lián)合應(yīng)用價值更高，可有效降低復(fù)發(fā)率。由此可見，阿奇霉素單獨應(yīng)用的效果不及與α干擾素聯(lián)合應(yīng)用，這可能與阿奇霉素耐藥菌株廣泛流行有關(guān)，未來臨床可考慮在阿奇霉素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合α干擾素治療。但上述研究僅觀察了藥物治療12 d的有效率、支原體轉(zhuǎn)陰率等，阿奇霉素的遠(yuǎn)期效果還需要進(jìn)一步證實。

1.2克拉霉素 克拉霉素屬于紅霉素衍生物，兩者具有相同的抗菌譜，對革蘭陽性菌作用略優(yōu)，且對紅霉素耐藥菌株具有一定抗菌活性，在體內(nèi)具有較強(qiáng)的抗菌作用[15]?？死顾剡m用于敏感細(xì)菌導(dǎo)致的呼吸道、皮膚、軟組織感染等，也常被用于支原體導(dǎo)致的生殖泌尿系感染的治療[16]。克拉霉素血藥濃度較高，口服吸收后效果較好，半衰期較長且抗菌活性高，但隨著藥物在臨床的廣泛應(yīng)用，耐藥菌株出現(xiàn)，在一定程度上增加了耐藥強(qiáng)度[17]。丁亞等[18]為觀察克拉霉素單獨及與藥物聯(lián)合應(yīng)用治療宮頸炎的效果，將130例宮頸炎患者隨機(jī)分為對照組和觀察組，各65例。對照組單用克拉霉素治療，觀察組聯(lián)合中成藥治療，結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率高于對照組(95.38%比83.08%)，且觀察組創(chuàng)面愈合時間短于對照組，6個月復(fù)發(fā)率低于對照組均(P<0.05)。根據(jù)上述研究結(jié)果可知，克拉霉素對支原體具有一定的抑制作用，但效果不及與中成藥聯(lián)合應(yīng)用，未來可考慮在克拉霉素治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥治療以進(jìn)一步提高治療效果。但上述研究存在一定的局限性，僅隨訪6個月后觀察宮頸炎復(fù)發(fā)情況，對宮頸炎遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)的影響還需延長隨訪時間進(jìn)一步觀察。

2 四環(huán)素類

近年來因支原體感染引起的宮頸炎引起人們的高度重視，其不僅可導(dǎo)致不孕不育，也可能引起流產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫等不良妊娠結(jié)局[19]。以往臨床多采用大環(huán)內(nèi)酯類藥物(如阿奇霉素抗菌)治療，雖然具有一定效果，但在抗菌藥物廣泛應(yīng)用的環(huán)境下，耐藥性問題不斷加重，支原體性宮頸炎患者停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險較高[20]。

2.1多西環(huán)素 多西環(huán)素是一種強(qiáng)效的廣譜抗菌藥，屬于土霉素脫氧產(chǎn)物，高濃度時具有顯著的殺菌作用，抗菌原理主要是與核糖體30S亞基特異性結(jié)合后阻斷病原體蛋白質(zhì)合成，在一定程度上抑制細(xì)菌繼續(xù)復(fù)制，具有較好的抗菌作用[21]。此外，多西環(huán)素有利于提高細(xì)胞膜通透性(如病原體寄生的細(xì)胞膜)，減少病原體DNA復(fù)制。與常規(guī)藥物相比，多西環(huán)素的抗菌作用更強(qiáng)，是常規(guī)四環(huán)素藥物的 2～10倍，且具有半衰期長、不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，口服藥物后，約90%的藥量可被胃腸道有效吸收，進(jìn)食后用藥對藥物的吸收影響較小[22]。張金風(fēng)[23]研究發(fā)現(xiàn)，與單用加替沙星注射液相比，聯(lián)合多西環(huán)素治療宮頸炎的有效率更高，且患者癥狀控制時間短于單獨用藥組。由此可見，多西環(huán)素聯(lián)合加替沙星治療宮頸炎的效果顯著，可減輕患者臨床癥狀，改善生存質(zhì)量。采用單一抗生素治療宮頸炎效果不理想的原因可能為抗菌藥物大量使用出現(xiàn)耐藥菌株降低治療效果；宮頸炎患者就診時醫(yī)師多采用經(jīng)驗用藥，未根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇合理藥物；此外，支原體對抗生素敏感性降低、耐藥性增加，這也在一定程度上加大了宮頸炎的治療難度[24]。對此建議，未來臨床可考慮將多西環(huán)素與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，以提高支原體性宮頸炎患者的治療效果。但上述研究并未觀察聯(lián)合用藥治療宮頸炎患者的安全性，具體結(jié)論還需進(jìn)一步證實。

2.2米諾環(huán)素 支原體感染致病機(jī)制較為復(fù)雜，當(dāng)前主要認(rèn)為支原體通過吸取寄生膜上脂質(zhì)，損傷細(xì)胞膜導(dǎo)致細(xì)胞損傷。支原體性宮頸炎后可引起黏膜損傷，導(dǎo)致輸卵管炎癥、子宮內(nèi)膜炎等并發(fā)癥發(fā)生，采取積極有效的治療措施至關(guān)重要[25]?？股厥侵委煂m頸炎的主要方式之一，但因近年抗生素不規(guī)則使用，致病菌對相關(guān)抗生素逐漸產(chǎn)生耐藥性，如紅霉素、阿奇霉素等，在一定程度上降低了抗菌藥物的治療效果[26]。研究指出，近年病原菌對米諾環(huán)素的耐藥性有所下降，有利于提高藥物治療效果[27]?？梢?，米諾環(huán)素可能成為治療宮頸炎的主要藥物。米諾環(huán)素可殺滅多種革蘭陽性菌及陰性菌，在體內(nèi)代謝較多，尿液中藥物濃度低[28]?？诜字Z環(huán)素藥物后2～3 h可達(dá)到血藥濃度高峰，且大多經(jīng)胃腸道吸收，主要經(jīng)尿液及糞便排泄，因該藥具有高親脂性，在尿液排泄的同時，生殖泌尿道藥物濃度較高。王玉芳[29]評估米諾環(huán)素對宮頸炎患者的療效及安全性發(fā)現(xiàn)，與交沙霉素相比，米諾環(huán)素治療宮頸炎的有效率、病原體轉(zhuǎn)陰率更高，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，表明米諾環(huán)素治療宮頸炎的療效更為確切，病原體清除率高，且不會增加不良反應(yīng)。交沙霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類藥物，具有抗菌作用，用藥后通過影響核糖體蛋白質(zhì)合成發(fā)揮抗菌作用，且該藥口服吸收較快，體內(nèi)分布較廣[30]。但王玉芳[29]研究結(jié)果中不良反應(yīng)發(fā)生率無差異的原因可能與患者個體差異有關(guān)，建議臨床在選擇抗生素時應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗，以選擇最佳抗菌藥物。

3 喹諾酮類

目前，臨床對于支原體性宮頸炎患者的治療主要以抗感染為主，還可聯(lián)合中藥及物理治療作為輔助措施。左氧氟沙星、莫西沙星、司帕沙星均屬于喹諾酮類藥物，具有較好的抗菌活性，抗菌作用較強(qiáng)，主要通過抑制細(xì)菌DNA解旋酶活性，阻止DNA合成及復(fù)制，使得細(xì)菌無法分裂，停止繁衍，達(dá)到抗菌目的[31]。

3.1左氧氟沙星 據(jù)報道，左氧氟沙星對多數(shù)革蘭陽性菌及陰性菌具有一定殺滅效果，可迅速殺滅病原菌，在一定程度上減輕宮頸炎患者炎癥反應(yīng)，促進(jìn)患者恢復(fù)[32]。左氧氟沙星口服吸收性好，半衰期長，作用持久，主要從尿液中排出，不會在人體內(nèi)大量蓄積，且對腎臟影響較小，安全性高[33]。王正玲[34]選取118例宮頸炎患者分為對照組(左氧氟沙星)和研究組(左氧氟沙星聯(lián)合阿奇霉素)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對照組比，研究組療效更高，且治療后相關(guān)炎癥因子水平低于對照組。表明左氧氟沙星治療宮頸炎的效果較好，與其他抗菌藥物(如阿奇霉素)聯(lián)用效果更佳，更利于減輕患者炎癥反應(yīng)。未來臨床可考慮將左氧氟沙星與其他抗菌藥物聯(lián)合用于宮頸炎的治療，但上述研究也有局限，未觀察藥物治療宮頸炎后的復(fù)發(fā)情況，遠(yuǎn)期效果還需延長隨訪時間進(jìn)一步證實。

3.2莫西沙星、司帕沙星 莫西沙星也屬于喹諾酮類藥物，是一種較為新型的合成抗菌有藥物，具有抗菌作用強(qiáng)、抗菌譜廣等優(yōu)點，莫西沙星對常見耐藥菌有效，不易產(chǎn)生耐藥性，半衰期較長，不良反應(yīng)少，近年被廣泛用于肺炎、軟組織感染、呼吸道感染等疾病的治療[35]。莫西沙星口服后生物利用度較高，0.5～4 h達(dá)到峰值，且不受進(jìn)食影響，應(yīng)用價值高。除莫西沙星外，司帕沙星也是常見的喹諾酮類藥物，對支原體、衣原體等均具有較強(qiáng)的抗菌活性，具有廣譜、強(qiáng)效及長效等優(yōu)勢，機(jī)體內(nèi)分布范圍較廣，大部分從糞便排泄，常用于呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及軟組織等感染的治療[36]。Li等[37]對莫西沙星治療宮頸炎的情況進(jìn)行Meta分析發(fā)現(xiàn)，莫西沙星治療宮頸炎的生物清除率達(dá)96%，但該藥物從2010年開始總療效從100%降至89%?？梢?，近年莫西沙星治療宮頸炎的耐藥性增高，應(yīng)引起臨床足夠重視，未來可考慮治療前對宮頸炎患者進(jìn)行藥敏試驗，根據(jù)藥敏結(jié)果選擇恰當(dāng)藥物治療。但目前對于莫西沙星、司帕沙星治療支原體性宮頸炎的研究較少，尚無大樣本研究加以證實，具體結(jié)論還需進(jìn)一步證實。

4 其他藥物

普那霉素是一種鏈陽性菌素，屬于氨基糖苷類抗生素，其作用機(jī)制主要是通過阻止細(xì)菌核糖體，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，常用于革蘭陽性菌感染的治療[38]。普那霉素對大多革蘭陽性菌及生殖支原體有廣譜抗菌活性。Read等[39]研究報道，114例經(jīng)多西環(huán)素、阿奇霉素等治療無效的支原體感染患者，接受普那霉素治療后，約75%的患者有效。推測普那霉素用于宮頸炎的治療效果確切，耐受性良好，對于大環(huán)內(nèi)酯類、喹諾酮類等藥物均耐受者，普那霉素可能是治療的有效選擇。但該藥用于宮頸炎的安全性尚未證實，相關(guān)研究較少，具體結(jié)論還需深入研究。大觀霉素屬于氨基環(huán)醇類抗生素，通過與30S核糖體結(jié)合，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成，常與林可霉素聯(lián)用，適用于對四環(huán)素、青霉素等耐藥的患者[40]。Falk和Jensen[41]發(fā)現(xiàn)，1例對阿奇霉素耐藥的宮頸炎患者經(jīng)大觀霉素肌內(nèi)注射后治療有效，推測大觀霉素可能是支原體性宮頸炎患者潛在的治療方案。但目前關(guān)于大觀霉素的臨床應(yīng)用較少，尚不推薦單獨用物，可能會出現(xiàn)耐藥情況，與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用可能是理想的選擇方案。

5 小 結(jié)

抗菌藥物一直是臨床治療支原體性宮頸炎的重要手段，可達(dá)到消除感染、緩解患者異常陰道出血、性交痛、宮頸充血或?qū)m頸接觸性出血等癥狀、提高患者生活質(zhì)量等目的。目前，用于治療支原體性宮頸炎的西藥主要包括大環(huán)內(nèi)酯類藥物、四環(huán)素類藥物及喹諾酮類藥物，各類藥物治療支原體性宮頸炎各有優(yōu)劣。但隨著各類藥物耐藥菌株的廣泛流行，多重耐藥菌株已在各地區(qū)及國家出現(xiàn)，藥物單獨應(yīng)用療效顯著下降。隨著抗菌藥物的深入研究，相信不同類型抗菌藥物治療支原體性宮頸炎將會有全新突破。建議今后臨床可在治療前對支原體性宮頸炎患者進(jìn)行藥敏試驗，根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇合理抗菌藥物治療或選擇聯(lián)合用藥以提高治療效果。