維生素D調節(jié)高血壓的作用機制及改善老年高血壓的研究進展

杜雪嬌，張金萍，宋燕青，李月陽

(吉林大學第一醫(yī)院藥學部，長春 130000)

高血壓是最常見的慢性心血管疾病，以高發(fā)病率、高死亡率、多并發(fā)癥為特征，可引起心肌梗死、冠心病和腦卒中等心腦血管疾病，并可誘發(fā)血管性癡呆[1]。隨著人們生活水平的提高以及飲食和生活習慣的改變，高血壓患病人數(shù)呈上升趨勢[2-3]，且老齡化進程加快，使老年人群高血壓患病率明顯升高[4]。

老年高血壓目前已成為全球性公共衛(wèi)生問題，病因尚不清楚，其致病危險因素主要涉及肥胖、高鹽飲食、精神壓力等，且維生素D缺乏可能是導致心血管疾病的獨立危險因素[5]。流行病學數(shù)據(jù)表明，維生素D缺乏癥與高血壓、左心室肥大和內(nèi)皮功能障礙有關，提示維生素D在心血管疾病中具有保護作用，但大型隨機研究并未證實維生素D與心血管疾病之間存在關聯(lián)[6]；且近年大規(guī)模干預研究(包括維生素D和omega 3試驗和維生素D評估研究)均未證明補充維生素D對心血管結局有益[7-8]。現(xiàn)對維生素D調節(jié)高血壓的機制以及維生素D改善老年高血壓的研究進展予以綜述。

1 維生素D及維生素D受體

維生素D由一組稱為類固醇的脂溶性分子組成，是機體內(nèi)維持鈣磷平衡的重要有機物質，其與類固醇相似，但具有斷裂環(huán)，以多種形式存在。維生素D中最重要的是維生素D2和維生素D3。由于大多數(shù)哺乳動物可自行合成，故維生素D實際上并不屬于必需飲食維生素。10%～20%的維生素D來源于飲食攝取，80%～90%的維生素D在紫外線照射下，通過皮膚7-脫氫膽固醇的光化學裂解而合成。有研究報告，維生素D3和維生素D2具有同等效力，但有證據(jù)表明，維生素D3較維生素D2能更有效地提高人體總血清和游離血清25-羥維生素D[25-hydroxyvitamin D，25-(OH)D]的水平[9-11]。但通過飲食及皮膚獲取的維生素D2和D3本身均無活性，需要通過連續(xù)的羥基化步驟進行活化。首先，維生素D需要通過肝線粒體和微粒體酶的活化生成25-(OH)D或25-(OH)D3，而25-(OH)D3是肝臟中維生素D3的儲存形式，是血液循環(huán)中維生素D3的主要形式。人體皮膚合成的血清25-(OH)D水平維持在一定水平，若血清25-(OH)D水平超過該水平，機體會自發(fā)降解25-(OH)D，使其血清水平維持在穩(wěn)定水平。目前認為，雖然25-(OH)D可以結合并激活維生素D受體(vitamin D receptor，VDR)，但是1,25-(OH)2D3是迄今為止最有效的維生素D類似物，維生素D幾乎所有的生物學作用均由其介導。腎臟1α-羥化酶對1,25-(OH)2D3的生成有明顯的促進作用，且腎外1α-羥化酶也可將25-(OH)D轉化為1,25-(OH)2D3。如血管內(nèi)皮細胞和血管平滑肌細胞也能表達1α-羥化酶，將25-(OH)D轉化為1,25-(OH)2D3。

VDR是一種介導1,25-(OH)2D3生物學效應的細胞內(nèi)激素受體，普遍表達于大多數(shù)細胞的細胞核。VDR除存在于腸、腎、骨和甲狀旁腺等與鈣代謝相關的傳統(tǒng)維生素D靶器官外，還存在于毛囊、癌細胞、脂肪組織、血液淋巴系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)；并存在于主要的心血管細胞類型中，包括心肌細胞，動脈壁細胞[12]和免疫細胞[13]，表明維生素D也參與了與鈣代謝無關的細胞功能。VDR分為核VDR和膜VDR。VDR的介導主要通過核VDR進行，激活的核VDR與維甲酸X受體形成異源二聚體，然后1,25-(OH)2D3-VDR-維甲酸X受體復合物識別并結合DNA上的維生素D反應元件，在轉錄因子的作用下調節(jié)基因表達。因此，維生素D通過控制核VDR的激活影響自身免疫、組織炎癥和細胞活性，包括細胞增殖、分化、凋亡和血管生成。除通過核VDR在靶細胞中產(chǎn)生基因組應答外，1,25-(OH)2D3還可與定位在質膜小窩中的膜VDR相互作用，產(chǎn)生快速的非基因組應答，該過程迅速，僅需幾秒至幾分鐘即可完成。在許多情況下，基因表達的變化并非由VDR直接介導，而是通過許多不同的共同調控元素介導。1,25-(OH)2D3-VDR-維甲酸X受體復合物通常包含一種VDR調節(jié)成分，具有明顯的酶活性[14]。

2 維生素D作用于高血壓的相關機制

隨著年齡的增長以及皮膚色素沉著或防曬霜使用量的增加，以及受到季節(jié)變化以及環(huán)境污染的影響，皮膚將7-脫氫膽固醇轉化為維生素D的能力下降。研究指出，25%～57%的成年人存在維生素D缺乏，尤其是老年人群，其維生素D缺乏率達70%～90%[15]。大量臨床研究和流行病學調研發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與血管病變緊密相關[16-18]。目前認為，維生素D可能通過影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-anglotensin-aldosterone system，RAAS)、調節(jié)內(nèi)皮與血管壁的功能、減少血管炎癥反應及影響胰島素敏感性等機制，參與高血壓的發(fā)生發(fā)展。

2.1抑制RAAS活性 RAAS在高血壓發(fā)病過程中具有重要作用，主要作用是調節(jié)血壓以及體液和電解質的動態(tài)平衡。維生素D可能在RAAS中起作用，與膳食中的維生素D相比，更高劑量的維生素D補充劑可降低RAAS的活性。維生素D通過抑制腎素基因表達發(fā)揮調節(jié)功能，并減少腎素、血管緊張素Ⅱ、醛固酮的合成，從而抑制RAAS活性，降低血壓[19]。此外，維生素D還通過激活VDR降低血管緊張素Ⅱ的合成[20]。體內(nèi)研究表明，VDR敲除會導致腎素及血管緊張素Ⅱ表達升高及高血壓。當機體維生素D缺乏時，血清Ca2+濃度降低，導致甲狀旁腺激素分泌增加，致使Ca2+內(nèi)流增加，平滑肌細胞的興奮收縮偶聯(lián)啟動，使血管收縮異常，直接影響血壓[21]。

2.2調節(jié)內(nèi)皮與血管壁的功能 血管內(nèi)皮是心血管健康的標志，而內(nèi)皮功能障礙會導致血管痙攣性收縮，從而使血壓升高。既往研究表明，1,25-(OH)2D3可通過直接作用于廣泛分布于血管壁中的VDR而抵抗動脈收縮[22]。但另有研究顯示，維生素D的干預可促進血管平滑肌細胞的松弛[23]，而補充維生素D可保護血管組織免受缺氧誘導的血管周圍脂肪組織功能障礙，并保護血管肌肉細胞免受血管收縮的影響。對852名受試者的橫斷面研究表明，老年女性維生素D表達水平與非內(nèi)皮依賴性血管舒張呈正相關[24]。研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏組乙酰膽堿表達水平低于非維生素D缺乏組，表明低維生素D水平降低了微血管內(nèi)皮依賴性血管舒張[25]。

2.3改善胰島素敏感性 胰島素有助于調節(jié)血管功能和血管舒縮平衡。胰島素抵抗是原發(fā)性高血壓的獨立危險因素，也是組織細胞對胰島素敏感性和(或)反應性降低的病理生理反應，且胰島素抵抗和胰島素敏感性與高血壓密切相關。有研究發(fā)現(xiàn)，因胰島素抵抗引起的急性高胰島素血癥可顯著延緩高血壓患者的腎鈉排泄，同時胰島素抵抗還能夠破壞葡萄糖和脂質代謝，引起內(nèi)皮功能障礙并激活RAAS，導致動脈粥樣硬化，并最終導致高血壓[26]。維生素D缺乏還與胰島素抵抗有關，能夠降低冠狀動脈壁對胰島素的敏感性。有研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血清25-(OH)D水平低于健康人群，而血清25-(OH)D水平升高能夠提高胰島素的敏感性[27]。實驗研究顯示，與野生型小鼠相比，VDR基因敲除小鼠的胰島素水平及胞內(nèi)胰島素信使RNA表達均降低[28]。有學者提出，維生素D缺乏會加重胰島素抵抗，增加代謝障礙風險[29]，這可能是維生素D參與高血壓并加重神經(jīng)功能損傷的另一原因。

2.4減少血管炎癥反應 高血壓為一種慢性低度的炎癥狀態(tài)，主要表現(xiàn)為炎癥因子對血管內(nèi)皮的影響。維生素D能夠抑制高血壓的炎癥反應，其主要表現(xiàn)為抑制炎癥因子白細胞介素-2、白細胞介素-6、白細胞介素-8、白細胞介素-1β和核因子κB等的釋放，加強對血管內(nèi)皮細胞的保護作用。此外，維生素D可以調節(jié)樹突狀細胞的分化以及淋巴細胞的增殖，或通過影響巨噬細胞的成熟及其向脈管系統(tǒng)的浸潤，進而調節(jié)促炎細胞因子和黏附分子的表達，而炎癥因子和核因子κB均是高血壓患者動脈粥樣硬化進展的關鍵炎癥因子。綜上，1,25-(OH)2D3能夠降低炎癥反應、抑制血管鈣化，進而改善血管內(nèi)皮功能。

3 維生素D對老年心血管疾病的影響

3.1補充維生素D對老年高血壓患者血壓的影響 補充維生素D對高血壓患者尤其是伴有維生素D缺乏癥的老年高血壓患者的血壓水平有積極的治療效果。Morvaridzadeh等[30]對8項隨機對照試驗的分析結果顯示，鈣和維生素D的聯(lián)合使用對舒張壓有明顯的降低作用，而這種干預對收縮壓沒有明顯影響。Wu和Sun[31]的研究顯示，聯(lián)合使用鈣和維生素D對收縮壓或舒張壓均無影響。上述研究結果不一致的原因可能是不同薈萃分析納入的研究項目不同所致；根據(jù)年齡分類進行亞組分析的結果顯示，補充鈣和維生素D后，年輕組舒張壓明顯低于老年組，可見年輕人對鈣和維生素D治療較老年人更敏感，可能與老年人年齡大、病理狀況多、血壓調節(jié)能力不足有關。

超重肥胖、脂代謝紊亂老年患者往往缺乏維生素D。對維生素D 缺乏和不足老年高血壓患者的研究顯示，與維生素D充足的老年高血壓患者相比，維生素D缺乏或不足患者更易發(fā)生超重或肥胖，血壓、低密度脂蛋白膽固醇水平較高，而補充維生素D后，維生素D缺乏或不足患者低密度脂蛋白膽固醇水平下降[32]。其原因可能是肥胖患者較多的脂肪組織，抑制了維生素D合成所需的25-羥化酶的表達，進而影響維生素D的合成，對于維生素D缺乏的老年高血壓患者，降壓治療的同時補充維生素D有助于降低血壓、調節(jié)血脂代謝[33]。與袁玲霞[34]的研究結果一致，當機體缺乏25-(OH)D時，血壓波動較明顯，因此調節(jié)老年患者血壓的過程中需注意補充維生素D。由此可見血清25-(OH)D水平與血壓變化存在相關性，可能與維生素D影響血管內(nèi)皮功能有關，當體內(nèi)維生素D不足時，血管內(nèi)皮功能及血管彈性減退，進而導致血壓變化[35]。25-(OH)D調控血管內(nèi)皮功能可通過抑制巨噬細胞吞噬乙?；c氧化的低密度脂蛋白，進而減少泡沫細胞產(chǎn)生，抑制內(nèi)質網(wǎng)下調清道夫受體A1表達，降低細胞內(nèi)的類膽固醇的沉積，達到抗血管粥樣硬化的目的。25-(OH)D通過與血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的VDR相結合，在轉錄過程中調節(jié)VDR表達，修復其信號系統(tǒng)生物學效應，進而達到抗血管粥樣硬化的目的[36]。

3.2補充維生素D對老年高血壓患者心血管危險分層及血壓變異性的影響 維生素D不僅與血壓調控相關，還影響心血管危險分層及血壓變異性。邵偉華等[37]研究顯示，不同心血管危險分層組老年高血壓患者的血清25-(OH)2D3水平存在差異，維生素D水平越低，心血管危險分層越高。維生素D水平與老年原發(fā)性高血壓患者的血壓變異性呈負相關，維生素D水平越低，血壓變異性越大。因此，可將維生素D水平作為判斷老年高血壓病情的預測因子。此外，流行病學研究發(fā)現(xiàn)，老年高血壓患者的血壓長期處于不穩(wěn)定狀態(tài)時，腦組織的血流灌注長期處于失衡狀態(tài)，當記憶功能區(qū)域長期處于缺血狀態(tài)時，老年患者的記憶力和注意力更易受到損傷，影響大腦的認知功能，患者出現(xiàn)不同程度的認知功能障礙，甚至誘發(fā)腦萎縮、腦卒中等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，嚴重影響患者的生活質量[38-40]。既往研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)維生素D3水平是影響老年高血壓合并認知障礙的獨立危險因素，其作用機制為神經(jīng)膠質細胞與神經(jīng)元細胞中廣泛分布VDR，當維生素D與VDR結合后能夠減少胞內(nèi)Ca2+水平，抑制一氧化氮合酶的活性，改善血管內(nèi)皮功能，進而保護神經(jīng)細胞，影響大腦的認知功能[41]。閆小菊等[42]研究發(fā)現(xiàn)，老年高血壓伴認知功能障礙患者體內(nèi)1,25-(OH)2D3水平低于老年高血壓不伴認知功能障礙患者，適當補充維生素D3有助于改善高血壓合并認知障礙患者的預后。因此，老年高血壓患者補充維生素D顯得尤為重要，但是維生素D的給藥時機及給藥劑量對藥物作用的影響也至關重要。通常認為，老年高血壓患者體內(nèi)1,25(OH)2D3水平低于50 nmol/L再行補充較合適，而有研究認為，體內(nèi)1,25-(OH)2D3低于66.32 nmol/L時，即可補充維生素D3[43]。老年患者的具體給藥方案應依據(jù)患者的生理情況而定。

4 維生素D臨床應用劑量的選擇

目前，維持正常血壓的25-(OH)D水平的最低及最高給藥閾值尚無統(tǒng)一定論，臨床上存在較多爭議。在硝苯地平基礎上補充2 000 IU/d的維生素D可明顯降低患者血壓，而4 000 IU/d的給藥劑量優(yōu)于2 000 IU/d和1 000 IU/d的給藥量，短期服用4 000 IU/d維生素D3和鈣劑能夠降低老年患者的血壓。但并不代表維生素D給藥劑量越高，效果就越好，由于維生素D為脂溶性藥物，在體內(nèi)代謝緩慢，更易在體內(nèi)蓄積甚至引發(fā)中毒，故長時間服用或注射大量維生素D的患者會出現(xiàn)廣泛的血管鈣化、高血壓、高鈣血癥、高磷酸鹽血癥、腎結石或腎衰竭。目前，內(nèi)分泌學會臨床實踐指南和醫(yī)學研究所建議，70歲以上老人每日補充800 IU維生素D，對于維生素D缺乏者，每天需給予1 500～2 000 IU維生素D維持治療，以使血清25-(OH)D水平高于30 ng/mL[44]。因每個人對維生素D的敏感性不同，故維生素D的最佳給藥劑量應采用個體化方案，以達到最佳血漿25-(OH)D水平。

5 小 結

維生素D缺乏癥在老年患者中普遍存在，通常認為維生素D對改善高血壓和老年患者的維生素D缺乏有積極作用，對于高血壓合并認知功能障礙的老年患者，補充維生素D也具有一定的臨床治療意義。但也有研究對維生素D對高血壓的積極作用持不同觀點，認為補充維生素D并不能影響對高血壓患者的血壓水平[45]，且25-(OH)D水平的遺傳降低并不會增加心血管疾病的風險[46]。導致上述研究結果不一致的原因可能與試驗設計、研究人員的選擇、初始血壓狀態(tài)、維生素D劑量、治療周期、季節(jié)或其他因素有關?？赏ㄟ^優(yōu)化試驗設計方案、延長隨訪時間、綜合考慮新陳代謝對生物學效應的影響、標準化維生素D生化指標的測量，以匯集更優(yōu)的研究數(shù)據(jù)。此外，老年高血壓患者往往伴有多種慢性疾病，在補充維生素D時應選擇合適的劑量，以尋找最佳治療方案。