甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

劉鵬亮，朱婷娜，楊根夢(mèng)，王上，沈?qū)氂瘢木?，于浩，李利華，洪仕君，趙永娜

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)法醫(yī)學(xué)院，昆明 650500； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，昆明 650500)

甲基苯丙胺又稱(chēng)甲基安非他明、去氧麻黃素，屬于苯丙胺類(lèi)中樞興奮劑，因其外觀呈透明結(jié)晶樣，純品像冰糖，俗稱(chēng)“冰毒”，是繼海洛因后最為流行的毒品之一。甲基苯丙胺具有成癮快、復(fù)吸率高、精神依賴(lài)性極強(qiáng)等特點(diǎn)，長(zhǎng)期濫用對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)造成顯著的毒性作用，并對(duì)身體上各器官均有損害，短期大量吸食極易引起猝死。《2019年中國(guó)毒品形勢(shì)報(bào)告》指出，目前我國(guó)甲基苯丙胺濫用人數(shù)占現(xiàn)有吸毒人員的55.2%(118.6萬(wàn)/214.8萬(wàn))[1]。此外，甲基苯丙胺濫用者共用未經(jīng)消毒的注射器和不潔性行為，使人類(lèi)免疫缺陷病毒的感染及傳播風(fēng)險(xiǎn)增加，給家庭和社會(huì)帶來(lái)極大危害，現(xiàn)已成為全國(guó)乃至全世界亟須解決的公共衛(wèi)生問(wèn)題。凋亡是指機(jī)體調(diào)控自主發(fā)生的細(xì)胞程序性死亡的過(guò)程，是機(jī)體生長(zhǎng)發(fā)育過(guò)程中的一種基本生物學(xué)反應(yīng)，在多細(xì)胞生物體內(nèi)去除異常或衰老的細(xì)胞中起必要作用，其參與了生物體的進(jìn)化、內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)以及不同組織器官的發(fā)育。多項(xiàng)研究表明，甲基苯丙胺導(dǎo)致的腦部損傷與一些退行性病變(如阿爾茨海默病、帕金森病)所表現(xiàn)的腦部病理變化極其相似[2-6]，而凋亡參與了甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)毒性的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，但具體作用機(jī)制尚未清楚。現(xiàn)就甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展予以綜述，以期為研究甲基苯丙胺與凋亡相關(guān)機(jī)制以及發(fā)現(xiàn)新的治療藥物的提供依據(jù)。

1 凋亡概述

凋亡的概念由Kerr在1972年根據(jù)其形態(tài)學(xué)特征首次提出[7]。細(xì)胞凋亡早期細(xì)胞質(zhì)凝結(jié)，細(xì)胞器之間更緊密，細(xì)胞質(zhì)密度升高、細(xì)胞體積縮小，細(xì)胞核內(nèi)染色體降解、凝聚，這也是凋亡最主要的特征。隨后細(xì)胞膜的連續(xù)性中斷，細(xì)胞核碎裂，細(xì)胞被分割成為數(shù)個(gè)凋亡小體，被周?chē)耐淌杉?xì)胞吞噬并消化。凋亡在多細(xì)胞生物的組織分化、生長(zhǎng)發(fā)育及機(jī)體穩(wěn)態(tài)的維持中起重要作用。異常的細(xì)胞凋亡使正常的神經(jīng)受到損傷，受損后的神經(jīng)變性導(dǎo)致多種神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生[8]。B細(xì)胞淋巴瘤/白血病-2(B-cell lymphoma/leukemia-2，Bcl-2)基因是調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡基因中的一員，其可以抑制凋亡作用，延長(zhǎng)細(xì)胞生存時(shí)間；而B(niǎo)cl-2相關(guān)X蛋白(Bcl-2 associated X protein，Bax)基因是凋亡正性調(diào)控因子，可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，細(xì)胞中Bcl-2和Bax基因的比例可以對(duì)細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)節(jié)。凋亡主要表現(xiàn)為胱天蛋白酶(caspase)家族的激活，caspase在神經(jīng)細(xì)胞凋亡中起殺傷蛋白的作用[9]；多腺苷二磷酸核糖聚合酶[poly(ADP-ribose) polymerase，PARP]是一種真核細(xì)胞的核內(nèi)酶，其分子量為113 000，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中，PARP被caspase蛋白水解為分子量為89 000和24 000的兩個(gè)片段，這兩個(gè)片段成為細(xì)胞凋亡的發(fā)生標(biāo)志。因此，目前可通過(guò)檢測(cè)Bcl-2、Bax、caspase和PARP等相關(guān)蛋白的變化來(lái)判斷細(xì)胞的凋亡情況。

2 甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡

體外研究表明，不同劑量甲基苯丙胺(0、1、2、2.5、3、3.5 mmol/L)處理PC12細(xì)胞和SH-SY5Y細(xì)胞的caspase-11表達(dá)量均升高，且caspase-11表達(dá)量與甲基苯丙胺劑量在16 h內(nèi)呈依賴(lài)性增加[9]。甲基苯丙胺可以誘導(dǎo)PC12細(xì)胞和SH-SY5Y細(xì)胞發(fā)生凋亡和自噬，并使caspase-3、PARP、CCAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白β(CCAAT/enhancer binding protein β，C/EBPβ)的表達(dá)。用1.0 mmol/L甲基苯丙胺處理原代培養(yǎng)的紋狀體神經(jīng)元，觀察到caspase-3、PARP和C/EBPβ的表達(dá)水平顯著增加[10]。Xu等[11]用3.0 mmol/L甲基苯丙胺處理PC12細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)TdT介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記法(TdT mediated-dUTP nick end labeling,TUNEL)染色陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目顯著增加，同時(shí)凋亡標(biāo)志物PARP和caspase-3的表達(dá)水平有所增加。Huang等[12]發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺可通過(guò)C/EBPβ/Tribble同源蛋白3/Parkin/α-syn信號(hào)通路促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞發(fā)生凋亡。另有前期研究發(fā)現(xiàn)，不同劑量甲基苯丙胺(0、0.125、0.25、0.5、1.0、2.0 mmol/L)處理新生SD大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元24 h，隨著甲基苯丙胺濃度的增加，神經(jīng)元突觸逐漸縮短，胞體逐漸出現(xiàn)皺縮、空泡化，甚至死亡，發(fā)現(xiàn)經(jīng)TdT介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記法染色陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量明顯增多[13]。Ma等[14]證實(shí)，大鼠皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡數(shù)量與甲基苯丙胺呈劑量依賴(lài)性，細(xì)胞存活率降低。

體內(nèi)研究表明，甲基苯丙胺可誘導(dǎo)大鼠腦組織caspase-11表達(dá)增加，并明顯上調(diào)凋亡標(biāo)志物caspase-3和PARP的表達(dá)[9]。此外，甲基苯丙胺可增加大鼠紋狀體中caspase-3、PARP和C/EBPβ的表達(dá)水平[10]。Xu等[11]研究表明，capsase-3信號(hào)通路參與了核蛋白1介導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元凋亡。Huang等[12]發(fā)現(xiàn)，C/EBPβ參與甲基苯丙胺誘導(dǎo)多巴胺能神經(jīng)元凋亡，且大鼠紋狀體中caspase-3和PARP的表達(dá)水平增加。由此可見(jiàn)，甲基苯丙胺可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡。

3 甲基苯丙胺誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡的主要信號(hào)傳導(dǎo)通路

細(xì)胞凋亡的發(fā)生和調(diào)控與多條信號(hào)傳導(dǎo)通路有關(guān)，主要有外源性的死亡受體途徑、內(nèi)源性的線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑等。

3.1死亡受體途徑的調(diào)控作用 死亡受體是腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor，TNFR)超家族的成員，與相關(guān)配體結(jié)合后，其內(nèi)部死亡結(jié)構(gòu)域暴露并聚集，并與caspase-8前體結(jié)合并活化caspase-8蛋白，從而引發(fā)細(xì)胞凋亡。死亡受體有Fas、TNFR1、TNFR2、DR3、DR4、DR5、DcR1和DcR2等，目前Fas/Fas配體和TNFR介導(dǎo)的凋亡研究最多。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α和Fas配體在神經(jīng)系統(tǒng)中用過(guò)炎癥反應(yīng)誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡[15]。既往研究發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺可致大鼠神經(jīng)元損傷，并增加大鼠額葉皮質(zhì)炎癥因子TNF-α和白細(xì)胞介素-6的表達(dá)[16]。研究表明，甲基苯丙胺可促進(jìn)Fas相關(guān)死亡域蛋白向磷酸化Fas相關(guān)死亡域蛋白的轉(zhuǎn)化，且甲基苯丙胺的需求量增加，其在海馬區(qū)的表達(dá)明顯高于紋狀體[17]。Park等[18]用1.0 mmol/L甲基苯丙胺處理SH-SY5Y細(xì)胞12 h發(fā)現(xiàn)，TNFR、caspase-3、PARP、Bax蛋白表達(dá)水平顯著升高。此外，Liou等[19]研究證明，甲基苯丙胺會(huì)促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡，同時(shí)Fas、Fas配體、TNFR、TNF-α、caspase-8、caspase-9和caspase-3蛋白表達(dá)水平有所增加，而B(niǎo)cl-2表達(dá)水平降低?？梢?jiàn)，甲基苯丙胺可通過(guò)死亡受體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

3.2線粒體途徑的調(diào)控作用 甲基苯丙胺可通過(guò)經(jīng)典線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。線粒體途徑是大多數(shù)脊椎動(dòng)物發(fā)生細(xì)胞凋亡的主要形式[20]。Bax蛋白與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔結(jié)合使其持續(xù)開(kāi)放，導(dǎo)致細(xì)胞膜電位消失，促進(jìn)細(xì)胞色素C(cytochrome C，CytC)的釋放并與凋亡蛋白酶活化因子1和caspase-9結(jié)合，繼而活化下游caspase-3蛋白引發(fā)凋亡，而B(niǎo)cl-2和Bcl-xL通過(guò)與Bax競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔抑制凋亡發(fā)生。研究顯示，甲基苯丙胺處理C6細(xì)胞的CytC、caspase-9、caspase-3、Bax表達(dá)水平升高，而B(niǎo)cl-xL的表達(dá)水平降低，表明甲基苯丙胺可通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[21]。Chen等[22]研究證明，甲基苯丙胺在體內(nèi)、體外均可以通過(guò)上調(diào)來(lái)自星形膠質(zhì)細(xì)胞的Lipocalin-2表達(dá)增加CytC、caspase-3、PARP、Bax蛋白的表達(dá)，從而參與線粒體相關(guān)的神經(jīng)元凋亡。甲基苯丙胺處理PC12細(xì)胞和SH-SY5Y細(xì)胞用的線粒體膜電位降低，且線粒體內(nèi)CytC表達(dá)明顯增加[10]。此外，Huang等[12]研究表明，C/EBPβ可通過(guò)Tribble同源蛋白3/Parkin/α-syn信號(hào)軸介導(dǎo)甲基苯丙胺誘導(dǎo)的線粒體凋亡。Sharikova等[23]發(fā)現(xiàn)，甲基苯丙胺處理HUTU小膠質(zhì)細(xì)胞的CytC、髓細(xì)胞白血病因子1、凋亡蛋白酶活化因子1、Bax和caspase-3表達(dá)水平增加，證實(shí)甲基苯丙胺可通過(guò)線粒體途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生凋亡。除CytC介導(dǎo)細(xì)胞凋亡外，凋亡誘導(dǎo)因子介導(dǎo)的非caspase依賴(lài)的凋亡通路受Bax和Bcl-2調(diào)控。有研究證明，甲基苯丙胺也可通過(guò)促進(jìn)凋亡誘導(dǎo)因子表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[24]。

3.3內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑的調(diào)控作用 甲基苯丙胺可以通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可激活未折疊蛋白反應(yīng)來(lái)進(jìn)行細(xì)胞修復(fù)，而持續(xù)性?xún)?nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。未折疊蛋白反應(yīng)主要與蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like endoplasmic reticulum kinase，PERK)、激活轉(zhuǎn)錄因子6、肌醇需求酶-1有關(guān)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通過(guò)激活C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)轉(zhuǎn)錄、激活c-Jun氨基端激酶信號(hào)通路、活化caspase-12三條途徑引發(fā)凋亡。研究表明，甲基苯丙胺可促進(jìn)SH-SY5Y細(xì)胞發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[10]。此外，甲基苯丙胺可通過(guò)上調(diào)大鼠前額葉皮質(zhì)和紋狀體中核蛋白1和CHOP的表達(dá)而激活體內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激[11]。星形膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的Lipocalin-2也可通過(guò)PERK介導(dǎo)的信號(hào)通路促進(jìn)神經(jīng)元凋亡。Shah和Kumar[25]用甲基苯丙胺處理SVGA細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)PERK、轉(zhuǎn)錄因子6和肌醇需求酶-1被激活，且激活水平具有一定的時(shí)間和劑量依賴(lài)性，同時(shí)CHOP、caspase-9和caspase-12表達(dá)水平增加。甲基苯丙胺處理后，C6細(xì)胞的PERK、轉(zhuǎn)錄因子6和肌醇需求酶-1被激活，CHOP和caspase-12的表達(dá)水平增加[26]。Jayanthi等[24]證明，甲基苯丙胺可通過(guò)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，甲基苯丙胺處理后，葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78/免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白、CHOP和caspase-12的表達(dá)水平明顯升高，且注射甲基苯丙胺后，大鼠的caspase-12因子立即被激活。除神經(jīng)系統(tǒng)外，甲基苯丙胺還可通過(guò)激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而造成肺組織損傷[27-28]。

4 不同藥物在甲基苯丙胺誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中的調(diào)節(jié)作用

4.1天麻素對(duì)甲基苯丙胺誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)作用 天麻素是天麻的主要生物活性成分，具有抗氧化、抗炎、抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化、調(diào)節(jié)線粒體級(jí)聯(lián)、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、上調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)等作用，其對(duì)許多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有廣泛益處。天麻素對(duì)甲基苯丙胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡具有保護(hù)作用。天麻素可以對(duì)神經(jīng)損傷起到很好的保護(hù)作用，并通過(guò)上調(diào)Bcl-2表達(dá)、下調(diào)Bax和caspase-3表達(dá)，進(jìn)而抑制神經(jīng)元的凋亡[29-30]。天麻素可通過(guò)拮抗上調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的信號(hào)抑制細(xì)胞凋亡發(fā)生，可能與其抗氧化、抗炎的作用有關(guān)[31-33]。既往研究表明，給予天麻素干預(yù)并經(jīng)甲基苯丙胺處理的皮質(zhì)神經(jīng)元經(jīng)TdT介導(dǎo)的dUTP缺口末端標(biāo)記法染色顯示陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量顯著減少，且caspase-3表達(dá)水平明顯降低[13]。此外，天麻素可通過(guò)調(diào)節(jié)環(huán)腺苷酸、蛋白激酶A、cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的表達(dá)改善由甲基苯丙胺誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡引起的神經(jīng)毒性作用[14]。Liu等[33]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可以減少線粒體膜電位的損失并抑制CytC、Bax和凋亡誘導(dǎo)因子的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞凋亡。自噬和凋亡是兩種不同的程序性死亡方式，有研究表明，抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的自噬可以減輕甲基苯丙胺誘導(dǎo)的凋亡[10]。Yang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，天麻素可以通過(guò)蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的SH-SY5Y細(xì)胞自噬。

4.2褪黑素對(duì)甲基苯丙胺誘導(dǎo)凋亡的調(diào)節(jié)作用 褪黑素是哺乳動(dòng)物和人類(lèi)松果體產(chǎn)生的一種胺類(lèi)激素，具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤等作用。研究表明，褪黑素對(duì)甲基苯丙胺介導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡有保護(hù)作用[13]。同時(shí)，褪黑素還可以劑量依賴(lài)方式增加Bcl-xl/Bax比值，降低CytC、caspase-9和caspase-3的表達(dá)水平，改善甲基苯丙胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[21]。此外，褪黑素可通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并提高神經(jīng)細(xì)胞活性和降低CHOP、caspase-12的表達(dá)水平[26,35]。攻擊性是甲基苯丙胺使用或戒斷后的癥狀之一，而褪黑素具有逆轉(zhuǎn)甲基苯丙胺誘導(dǎo)的攻擊性行為的能力[36]。此外，褪黑素還可通過(guò)對(duì)谷氨酸受體、突觸和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的保護(hù)和恢復(fù)作用，改善甲基苯丙胺造成的神經(jīng)損傷和學(xué)習(xí)、記憶以及認(rèn)知功能障礙[37]。蛋白激酶Cδ是新型蛋白激酶C家族成員，主要通過(guò)特定基因位點(diǎn)的磷酸化和caspase-3的剪切而被激活，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Shin等[38]研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素可通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白激酶Cδ基因抑制細(xì)胞凋亡，從而降低甲基苯丙胺引起的神經(jīng)毒性作用。

4.3其他藥物對(duì)甲基苯丙胺誘導(dǎo)凋亡的調(diào)節(jié)作用 積雪草酸[18]、人參皂苷Re[38]和木犀草素[39]等藥物均能抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。積雪草酸來(lái)自中草藥積雪草，具有抗氧化、抗凋亡及抗炎等特性。積雪草酸抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的TNFR表達(dá)具有劑量依賴(lài)性，其還可通過(guò)增加Bcl-2/Bax比例抑制細(xì)胞凋亡，使caspase-3及PARP的表達(dá)降低[18]。人參皂苷Re是人參的主要活性成分之一，Shin等[38]研究證實(shí)，人參皂苷Re可以通過(guò)蛋白激酶Cδ途徑抑制線粒體損傷、酶抗氧化系統(tǒng)損傷和小膠質(zhì)細(xì)胞的激活與凋亡來(lái)保護(hù)多巴胺能神經(jīng)免受甲基苯丙胺誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用。木犀草素是一種黃酮類(lèi)化合物，普遍存在于水果、蔬菜及草本植物中，在中醫(yī)藥領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。木犀草素可通過(guò)降低p53、caspase-3、Bax表達(dá)抑制甲基苯丙胺對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮的毒性作用；并可抑制神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生自噬，降低Beclin1和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3Ⅱ的表達(dá)，這可能是木犀草素保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用機(jī)制之一[39]。

綜上所述，甲基苯丙胺可誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡，而天麻素、褪黑素、積雪草酸、人參皂苷Re和木犀草素等主要通過(guò)較強(qiáng)的抗氧化性抑制甲基苯丙胺誘導(dǎo)的凋亡和神經(jīng)毒性，證實(shí)甲基苯丙胺可通過(guò)激活氧化應(yīng)激誘導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，為尋找甲基苯丙胺戒斷干預(yù)治療藥物和作用靶點(diǎn)提供了依據(jù)。

5 小 結(jié)

細(xì)胞凋亡是多細(xì)胞生物體內(nèi)的正常生理反應(yīng)，正常的凋亡可以清除體內(nèi)的異常細(xì)胞，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，異常的凋亡在導(dǎo)致機(jī)體損傷中發(fā)揮重要作用。甲基苯丙胺通過(guò)促進(jìn)死亡受體途徑、線粒體途徑和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激途徑相關(guān)因子的表達(dá)誘發(fā)異常的神經(jīng)細(xì)胞凋亡，從而誘導(dǎo)神經(jīng)毒性作用，其具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚。因此，探究甲基苯丙胺毒性作用與凋亡之間的機(jī)制、信號(hào)傳導(dǎo)通路和關(guān)鍵作用蛋白，可為甲基苯丙胺依賴(lài)者的靶向治療提供新思路和新方法，并將成為該領(lǐng)域的研究方向和最終目標(biāo)。