復(fù)發(fā)性口腔潰瘍與免疫相關(guān)因素水平變化的研究進(jìn)展

許鄭林，王蕾，靳泳秀，侯建章

(1.滄州醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校病原生物與免疫學(xué)教研室，河北 滄州 061001； 2.河北醫(yī)科大學(xué)，石家莊 050017；3.滄州市人民醫(yī)院肝膽胰外科，河北 滄州 061001)

復(fù)發(fā)性口腔潰瘍(recurrent oral ulcer，ROU)是口腔黏膜的一種常見(jiàn)病，以口腔黏膜各部位反復(fù)發(fā)作的潰瘍?yōu)樘卣?，可累及口腔所有部位黏膜。在黏膜出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)的圓形或橢圓形的潰瘍，也稱為口瘡。ROU患者口腔潰瘍部位灼熱疼痛，尤其是ROU發(fā)作期間更嚴(yán)重。大部分ROU不經(jīng)治療有時(shí)1～2周也可自愈，但具有常年反復(fù)發(fā)作的傾向。ROU患者全身癥狀不明顯，且無(wú)年齡差別，一般無(wú)特異性的治療方法。ROU有時(shí)因經(jīng)久不愈而表現(xiàn)為頑固性潰瘍甚至癌變的可能，導(dǎo)致預(yù)后不佳[1]。ROU的病因較為復(fù)雜，其發(fā)生發(fā)展與多種因素綜合作用有關(guān)[2-3]。近年來(lái)ROU發(fā)病與機(jī)體免疫因素相關(guān)性的研究報(bào)道較多，機(jī)體免疫因素是ROU發(fā)病的重要因素之一，免疫指標(biāo)水平異常變化在ROU的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位[2]。ROU與細(xì)胞免疫(T淋巴細(xì)胞亞群)、體液免疫[免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)、補(bǔ)體]以及細(xì)胞因子[如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)、γ干擾素、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)]等免疫因素水平異常變化顯著相關(guān)?，F(xiàn)就ROU與免疫相關(guān)因素水平變化的研究進(jìn)展予以綜述。

1 細(xì)胞免疫(T淋巴細(xì)胞亞群)與ROU

T淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體發(fā)揮免疫應(yīng)答時(shí)具有不同的免疫效應(yīng)，它們相互平衡以維持機(jī)體正常免疫狀態(tài)。ROU是一種與免疫活性細(xì)胞特別是T細(xì)胞亞群失衡有關(guān)的疾病，尤其是CD4+T細(xì)胞(輔助性/誘導(dǎo)性T細(xì)胞)和CD8+T細(xì)胞(抑制性/細(xì)胞毒性T細(xì)胞)在ROU發(fā)病中的研究較多。CD4+、CD8+T細(xì)胞是免疫調(diào)節(jié)的重要調(diào)控細(xì)胞，CD4+/CD8+比值是反映細(xì)胞免疫狀態(tài)的重要指標(biāo)。大多數(shù)研究證明，T細(xì)胞在ROU的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，在ROU發(fā)作期，CD3+T、CD4+T細(xì)胞下降，而CD8+T細(xì)胞數(shù)量明顯增多，導(dǎo)致CD4+/CD8+比值下降，T細(xì)胞亞群處于失調(diào)狀態(tài)[4-8]。而潰瘍期CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)異常，易將黏膜上皮細(xì)胞當(dāng)作靶細(xì)胞進(jìn)行殺傷，進(jìn)而引起口腔潰瘍[8-9]。同時(shí)，T淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量和比值變化也可導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌紊亂，影響機(jī)體正常免疫功能，增加對(duì)感染因子的易感性[8-9]。

ROU患者采用增強(qiáng)免疫功能制劑或中西醫(yī)結(jié)合方法等治療后，可以糾正T淋巴細(xì)胞亞群的失衡狀態(tài)，改善細(xì)胞免疫功能，促使炎癥消除、癥狀減輕、潰瘍部位愈合，同時(shí)降低復(fù)發(fā)率[10-12]。因此，在ROU治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群各細(xì)胞的變化及細(xì)胞免疫功能具有重要意義。

2 體液免疫

Ig及補(bǔ)體均參與體液免疫效應(yīng)。抗原抗體反應(yīng)形成免疫復(fù)合物引起免疫應(yīng)答，也可以導(dǎo)致超敏反應(yīng)；補(bǔ)體被激活后可以產(chǎn)生多種生物學(xué)活性物質(zhì)，既能增強(qiáng)機(jī)體的防御能力，也能引起機(jī)體的炎癥損傷。

2.1Ig與ROU Ig是由漿細(xì)胞產(chǎn)生的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的免疫分子，多項(xiàng)研究探討了Ig與ROU發(fā)病的關(guān)系，但各報(bào)道的結(jié)論不同。有研究發(fā)現(xiàn)，ROU患者IgA、IgM、IgG水平與正常人群相比無(wú)明顯變化，且治療前后無(wú)明顯差異，認(rèn)為ROU與Ig無(wú)相關(guān)性[13-16]。

另有研究發(fā)現(xiàn)，ROU患者IgG、IgM、IgA水平均升高，治療后均有明顯下降，認(rèn)為ROU患者在患病期間Ig水平升高，說(shuō)明由Ig形成的體液免疫功能增強(qiáng)，導(dǎo)致機(jī)體阻止毒素、病原體等侵襲機(jī)體細(xì)胞的能力增強(qiáng)[17]，但這種情況是否有利于患者病情的恢復(fù)好轉(zhuǎn)以及與病程的關(guān)系等還有待進(jìn)一步研究。有研究發(fā)現(xiàn)，ROU患者IgG、IgM、IgA水平下降，且ROU的病程越長(zhǎng)、短期內(nèi)復(fù)發(fā)次數(shù)越多，IgA、IgG等下降越明顯[18]。IgG、IgM和IgA水平下降表明病原體入侵機(jī)體的機(jī)會(huì)增加，體液免疫對(duì)于局部黏膜的保護(hù)作用降低，毒素、病原體等對(duì)局部黏膜的損傷增加，不利于病情恢復(fù)。

綜上所述，研究ROU患者Ig水平變化與病情轉(zhuǎn)歸、病程的關(guān)系以及闡明Ig是否具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用具有重要意義，能否通過(guò)改善ROU患者體液免疫狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體抗感染因子的功能有待進(jìn)一步研究。

2.2補(bǔ)體與ROU 補(bǔ)體不僅參與非特異性免疫反應(yīng)，也參與特異性免疫反應(yīng)，通過(guò)免疫作用以及炎癥反應(yīng)等增強(qiáng)機(jī)體的防御能力。多項(xiàng)研究探討了ROU與補(bǔ)體的相關(guān)性，但不同研究的結(jié)果和觀點(diǎn)不同。有研究發(fā)現(xiàn)ROU患者補(bǔ)體水平正常，補(bǔ)體與ROU的發(fā)病無(wú)相關(guān)性，并認(rèn)為T(mén)淋巴細(xì)胞亞群的變化是ROU發(fā)病的重要因素[14]；有研究顯示，ROU患者血清C3或C4水平明顯高于健康成人，補(bǔ)體具有炎癥介質(zhì)作用，通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，損害自身黏膜組織成分，進(jìn)而引起局部潰瘍[17]。但另有研究發(fā)現(xiàn)，ROU患者C3、C4水平明顯降低，而治療后血清C3、C4均升高，認(rèn)為補(bǔ)體參與介導(dǎo)ROU的炎癥反應(yīng)，使C3、C4被消耗而造成下降[4，6，13，16]。

由于免疫復(fù)合物形成后，補(bǔ)體協(xié)助抗體清除病原體的同時(shí)也產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導(dǎo)致組織損傷，探討ROU補(bǔ)體水平變化及與病程的關(guān)系，有利于制訂ROU不同階段的治療方案，也可為研究ROU的病因提供依據(jù)。

3 細(xì)胞因子與ROU

細(xì)胞因子是一類由免疫細(xì)胞等合成、分泌且具有免疫調(diào)節(jié)功能的可溶性小分子糖蛋白，通過(guò)介導(dǎo)免疫應(yīng)答抗感染、抗腫瘤等維持機(jī)體的生理平衡，也可通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)參與疾病的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞因子在調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞、介導(dǎo)T和B細(xì)胞活化、增殖與分化以及炎癥反應(yīng)中起重要作用。

3.1IL-2與ROU IL-2為調(diào)控免疫應(yīng)答的重要因子，主要由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生，并可誘導(dǎo)活化T、B細(xì)胞增殖分化和產(chǎn)生細(xì)胞因子，具有多種生物活性。但不同研究ROU患者IL-2水平變化的結(jié)論不同。

有研究檢測(cè)發(fā)現(xiàn)ROU患者IL-2水平升高，認(rèn)為IL-2作為致炎細(xì)胞因子分泌增加可加重炎癥反應(yīng)，從而加重潰瘍[5，7，11]。如降低血清IL-2的表達(dá)水平，可以減輕機(jī)體細(xì)胞炎癥水平，有利于控制炎癥反應(yīng)，促進(jìn)潰瘍愈合[19-20]。

另有研究顯示ROU患者IL-2水平下降，但不同研究的觀點(diǎn)不同：有研究認(rèn)為IL-2下降導(dǎo)致T細(xì)胞、B細(xì)胞增殖、分化和活化的功能降低，因此IL-2水平下降不利于機(jī)體免疫功能調(diào)控及組織修復(fù)，不利于潰瘍愈合，而導(dǎo)致ROU發(fā)生及病情加重[18，21-22]；有研究認(rèn)為IL-2水平降低可影響B(tài)淋巴細(xì)胞的增殖、分化及巨噬細(xì)胞抗原呈遞和抗感染能力，不利于殺菌和創(chuàng)面愈合，而導(dǎo)致ROU發(fā)生[21，23]；由于IL-2生物學(xué)效應(yīng)廣泛，IL-2活性降低可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能某些或某個(gè)環(huán)節(jié)異常而導(dǎo)致ROU發(fā)生[16，22]。IL-2水平表達(dá)下降的ROU患者應(yīng)用藥物或補(bǔ)充外源性IL-2治療后，口腔潰瘍愈合加快，IL-2水平升高[1，10，22-23]。

總之，ROU患者IL-2水平紊亂失衡導(dǎo)致機(jī)體免疫功能異常，影響口腔黏膜的自我保護(hù)和抗感染能力。因此，調(diào)節(jié)機(jī)體IL-2水平，恢復(fù)正常免疫功能，有利于促進(jìn)黏膜潰瘍面修復(fù)。

3.2γ干擾素、IL-4與ROU γ干擾素和IL-4與CD4+T細(xì)胞的亞群分布有關(guān)。γ干擾素是由輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)1分泌的促炎因子，主要由活化的T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞產(chǎn)生，具有較強(qiáng)的免疫調(diào)節(jié)作用。IL-4是Th2細(xì)胞主要分泌的抑炎因子，引起抗炎癥反應(yīng)。當(dāng)機(jī)體Th1/Th2細(xì)胞平衡被打破時(shí)可引起免疫功能紊亂，導(dǎo)致γ干擾素、IL-4以及γ干擾素和IL-4比值變化[24]。

有研究報(bào)道，ROU患者γ干擾素水平升高，且潰瘍程度與γ干擾素水平密切相關(guān)。潰瘍面積越大、數(shù)量越多，γ干擾素水平越高，治療后γ干擾素水平下降，故認(rèn)為γ干擾素是形成口腔潰瘍的重要炎癥因子[22，24-25]。但另有研究報(bào)道，ROU患者的γ干擾素分泌下降，藥物治療后，γ干擾素水平升高[5，8，12]。因此，在ROU治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)γ干擾素水平，可以指導(dǎo)治療方案的調(diào)整，以恢復(fù)免疫平衡狀態(tài)，促進(jìn)潰瘍愈合。還有研究顯示，ROU患者IL-4的分泌增加，血清IL-4水平升高，同時(shí)γ干擾素以及γ干擾素和IL-4比值也增高，而治療后外周血γ干擾素、IL-4、γ干擾素和IL-4比值顯著降低，也進(jìn)一步證實(shí)了Th1/Th2細(xì)胞失衡在ROU發(fā)病中的作用[23-24]。另有研究報(bào)道，ROU患者IL-4水平明顯下降，藥物干預(yù)治療后，IL-4表達(dá)水平升高[26]。

因此，ROU的發(fā)病機(jī)制與γ干擾素、IL-4等免疫功能異常相關(guān)，在ROU的治療中，糾正γ干擾素、IL-4紊亂也是重要治療原則之一。

3.3IL-10、IL-12與ROU IL-10和IL-12也是免疫調(diào)節(jié)的重要因子。IL-10可促進(jìn)B細(xì)胞增殖，抑制Th1細(xì)胞及其因子的產(chǎn)生，導(dǎo)致細(xì)胞免疫受到抑制；IL-12能促進(jìn)T淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的分化增殖，是介導(dǎo)細(xì)胞免疫的關(guān)鍵因素，因此IL-12水平降低可抑制細(xì)胞免疫。通過(guò)研究ROU患者外周血IL-10及IL-12水平的變化，發(fā)現(xiàn)IL-10水平升高而IL-12水平降低，證實(shí)了ROU患者存在細(xì)胞免疫功能低下或處于抑制狀態(tài)[27]。多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，ROU患者外周血中IL-10水平顯著增高，表明IL-10在ROU發(fā)病中有重要作用[20，28]。經(jīng)臨床藥物治療后，ROU患者血清IL-10水平顯著下降，炎癥反應(yīng)減輕，潰瘍愈合加快[20，27]，因此調(diào)節(jié)IL-10、IL-12水平，有利于減輕炎癥反應(yīng)，減少ROU復(fù)發(fā)。

但有研究發(fā)現(xiàn)急性期ROU患者IL-10水平降低可能與其刺激上皮細(xì)胞增殖有關(guān)，表明IL-10水平降低可導(dǎo)致潰瘍愈合過(guò)程延長(zhǎng)不愈[19，29]。因此，IL-10、IL-12水平變化是導(dǎo)致ROU患者免疫功能紊亂或抑制以及潰瘍不易愈合的重要原因，與ROU的致病機(jī)制有關(guān)。

3.4IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23與ROU ROU患者IL-1、IL-6、IL-8、IL-17、IL-23表達(dá)水平均可出現(xiàn)異常，說(shuō)明其在ROU的病情進(jìn)展過(guò)程中發(fā)揮炎癥反應(yīng)等作用，參與ROU的發(fā)生。

IL-1為致炎細(xì)胞因子之一，能刺激IL-2、IL-6、IL-8等其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生并相互影響。此外，IL-1對(duì)中性粒細(xì)胞等具有趨化作用，可引起中性粒細(xì)胞等聚集導(dǎo)致炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)ROU患者IL-1水平升高，治療后IL-1水平降低，表明IL-1在ROU致病機(jī)制中具有重要作用[15，30]。因此，ROU在治療時(shí)，可通過(guò)抑制IL-1的合成、分泌，以有效地抑制口腔黏膜局部的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)ROU愈合。

IL-6也是促進(jìn)B、T細(xì)胞活化，參與免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵成分。研究發(fā)現(xiàn)，ROU患者血清IL-6水平明顯升高，可引起機(jī)體多種炎癥反應(yīng)，加重炎癥損傷，進(jìn)一步加重口腔潰瘍[7]。而通過(guò)藥物調(diào)節(jié)患者的免疫功能，糾正免疫功能紊亂，降低血清IL-6水平后，可以達(dá)到促進(jìn)口腔潰瘍愈合的目的，說(shuō)明降低ROU患者IL-6水平可能是有效治療ROU的機(jī)制之一[9，11，15，20]。因此，ROU的發(fā)生與IL-6水平變化相關(guān)。

IL-8是由單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞等細(xì)胞產(chǎn)生的一種炎癥因子。有研究通過(guò)藥物抑制ROU炎癥因子，可降低血清IL-8水平，對(duì)ROU有較好的治療作用[31]。IL-8可加重口腔黏膜炎癥損傷，參與潰瘍發(fā)生過(guò)程，但具體作用機(jī)制仍不明確，有待進(jìn)一步探討。

IL-17也是重要的炎癥介質(zhì)，具有較強(qiáng)的促炎作用；IL-23是誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)作用強(qiáng)烈的細(xì)胞因子之一。有研究發(fā)現(xiàn)ROU患者IL-17、IL-23水平顯著增高，且與病情嚴(yán)重程度以及ROU反復(fù)發(fā)作呈正相關(guān)[32-33],治療后IL-17水平下降[22，34]。因此，IL-17、IL-23在ROU致病機(jī)制中也有重要作用。

3.5TNF-α與ROU TNF-α主要是由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的具有廣泛生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)多種細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子及炎癥介質(zhì)，具有抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗感染及促炎癥反應(yīng)。多項(xiàng)研究證明ROU患者TNF-α水平明顯升高，說(shuō)明TNF-α參與ROU的發(fā)病過(guò)程，并表現(xiàn)出明顯的促炎作用[5，7-8，12，18-19]。TNF-α能夠促進(jìn)機(jī)體分泌IL-2、IL-6、IL-10等炎癥因子，破壞細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)平衡，且TNF-α水平與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)，即病情越重，TNF-α水平越高[19]。當(dāng)通過(guò)藥物治療ROU并取得較好的療效時(shí)，TNF-α水平顯著降低[1，8-10，12，20]。因此，通過(guò)測(cè)定ROU患者治療前后TNF-α水平，有利于判斷預(yù)后。故進(jìn)一步探討TNF-α與ROU患者免疫功能狀態(tài)的關(guān)系以及治療前后TNF-α水平變化的原因，有利于明確ROU的發(fā)病機(jī)制。

4 小 結(jié)

目前，ROU的發(fā)病機(jī)制仍不明確。以上研究顯示，ROU患者免疫相關(guān)因素水平發(fā)生異常，說(shuō)明ROU與患者免疫相關(guān)因素水平密切相關(guān)。T淋巴細(xì)胞亞群、Ig、補(bǔ)體以及各種細(xì)胞因子之間并非獨(dú)立存在，它們相互促進(jìn)、相互制約而處于平衡狀態(tài)。在ROU患者發(fā)病過(guò)程中，這些免疫因素的表達(dá)水平失衡，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，引起炎癥、潰瘍等組織損傷。同時(shí)，這些免疫相關(guān)因素相互之間的級(jí)聯(lián)反應(yīng)可進(jìn)一步加重ROU炎癥、潰瘍等組織損傷[7]。因此，測(cè)定免疫相關(guān)因素的水平變化，分析免疫功能狀態(tài)，可為進(jìn)一步研究ROU的病因以及免疫因素在ROU發(fā)病機(jī)制中的作用提供依據(jù)。ROU的發(fā)生除免疫因素外，其他一些因素也可誘發(fā)ROU[35-36]，這些因素是否影響免疫相關(guān)因素水平而導(dǎo)致ROU的發(fā)生發(fā)展，有待于進(jìn)一步研究。